cnbh, angers le 27 septembre 2011
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1
Dr Christine POIRIER ndash Pneumologue au CHIC de Creacuteteil Dr Sabine TROMBERT ndash Biologiste Bacteacuteriologiste ndash Laboratoire Cerba
CNBH Angers le 27 septembre 2011
Prolonger votre offre de soins jour apregraves jour
Donneacutees eacutepideacutemiologiques
2
Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000
bull Guyane 239100000
Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53
bull C+ 816
Neacutes en France 43100000
Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000
3
Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32
bull Si neacutes en France 08
Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger
(+11)
bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)
4
0
2
4
6
8
10
12
5
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Donneacutees eacutepideacutemiologiques
2
Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000
bull Guyane 239100000
Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53
bull C+ 816
Neacutes en France 43100000
Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000
3
Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32
bull Si neacutes en France 08
Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger
(+11)
bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)
4
0
2
4
6
8
10
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5
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
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Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Taux de deacuteclaration 82100000 bull IDF 158100000
bull Guyane 239100000
Localisation pulmonaire 73 bull EM+ 53
bull C+ 816
Neacutes en France 43100000
Neacutes agrave lrsquoeacutetranger 35100000 bull Neacutes en Afrique subsaharienne 1085100000
3
Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32
bull Si neacutes en France 08
Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger
(+11)
bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)
4
0
2
4
6
8
10
12
5
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Multireacutesistance 21 bull Si neacutes agrave lrsquoeacutetranger 32
bull Si neacutes en France 08
Tendance depuis 2000 bull augmentation des cas chez les sujets neacutes agrave lrsquoeacutetranger
(+11)
bull diminution des cas chez les sujets neacutes en France (-33)
4
0
2
4
6
8
10
12
5
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
0
2
4
6
8
10
12
5
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
bull Renseignements pour 60 des TB deacuteclareacutees en 2008
bull Perdus de vue 9 Moins de 20 ans 13 Plus de 60 ans 5
bull Achegravevement du traitement73 69 pour les tuberculose pulmonaire
EM+
6
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Diagnostic biologique de la tuberculose maladie
7
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Positive dans 78 des cas de tuberculose
(BEH ndeg22 7 juin 2011)
Qualiteacute du preacutelegravevement
Nombre de preacutelegravevements Spot Spot Morning gt Spot Morning Spot 2 1ers eacutechantillons identifient 95 agrave 98 des EM+ sur 3 eacutechantillons
Si anatomopathologie penser agrave la mise en culture
Choix des milieux de culture et dureacutee drsquoincubation
8
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Lrsquoexamen microscopique eacutevaluer le degreacute de contagiositeacute
Auramine x 250 gt 30 champs (LED)
Ziehl x 1000 gt 100 champs
Non speacutecifique BAAR
Peu sensible seuil de deacutetection 104 BAARml
9
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Lrsquoexamen microscopique
M+
10
Nombre de BAAR Rendu
lt 1 100 champs neacutegatif
1 agrave 9 100 champs + examen suspect agrave confirmer
10 agrave 99 100 champs ++
1 agrave 9 champ +++
10 agrave 99 champ ++++
gt 100 champ +++++
Expression des reacutesultats de lexamen microscopique selon le nombre de bacilles observeacutes par champ microscopique au grossissement 1000 Propositions de lOMS
M- 17 des cas de tuberculose secondaire sont lieacutes agrave un cas index M- Behr MA Warren SA Salamon H Hopewell PC Ponce de Leon A Daley CL et al Transmission of
Mycobacterium tuberculosis from patients smear negative for acid-fast bacilli Lancet 1999 353 444-9
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Lrsquoexamen microscopique Reacutesultats attendus
Tuberculose pulmonaire M+
bull Adultes + enfants 53
bull Enfants lt 20
11
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu liquide
12
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- (jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
83 160
Preacutelegravevements
extra-pulmonaires
93 153
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M+ (jours)
Deacutelai de culture des
preacutelegravevements M- ( jours)
Preacutelegravevements
pulmonaires
176 252
S Trombert-Paolantoni P Figarella V Clairet Path Biol 2006
JJ Lee J Suo C-B Lin et al Int J Tuberc Lung Dis 2003
Deacutelai de culture des mycobacteacuteries du complexe tuberculosis en milieu solide
53 M+ 36 M-
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
13
Preacutelegravevement
Culot de centrifugation
Milieu Examen direct Auramine
Milieu liquide MGIT 6 semaines
Milieu solide Coletsos 12 semaines
Si + Ziehl Nelsen
Identification moleacuteculaire (PCR + hybridation inverse)
Antibiogramme milieu liquide
Deacutecontamination fluidification
de redeacutecontamination
Deacutelai de culture
de tuberculose pulmonaire M+
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
14
Reacuteactif (Fournisseur)
Accuprobetrade (Gen Probe)
Inno LipA trade Mycobacterium (Innogenetic)
Genotype trade Mycobacterium CM AS (Hain Lifescience Biocentric)
Genotype trade MTBC (Hain Lifescience Biocentric)
Deacutetection Hybridation ARNADN
Hybridation ADNADN
Hybridation ADN ADN
Hybridation ADNADN
Gegravene cible ARN 16S Seacutequence intergeacutenique 16S-23S
Gegravene 23S
Gegravenes 23S RD1 gyrB
Amplification - + + +
Preacutelegravevement Souche Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Identification M complexe tuberculosis MAC M avium M intracellulare M kansasii Mgordonae
16 espegraveces 31 espegraveces Diffeacuterenciation au sein du complexe tuberculosis
Identification moleacuteculaire
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Identification moleacuteculaire les facteurs limitants
Quantiteacute drsquoADN
Preacutesence de 2 espegraveces distinctes de mycobacteacuteries
Espegraveces identifieacutees choix du fournisseur
=gt Absence des espegraveces M terrae et M flavescens
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
15
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Identification par immunochromatographie Anticorps monoclonal anti- MPT 64 exoproteine
speacutecifique du complexe tuberculosis excepteacute M bovis BCG
Capilia TB (Tauns Laboratory)
SD Bioline TB ag MPT 64 (Standard diagnostics)
BD MGIT TBc Identification Test (Beckton Dickinson)
16
Nb souches complexe tuberculosisNTM
Test Sensibiliteacute
Speacutecificiteacute
Martin et al 2011
6626 BD 985 100
Gaillard et al 2011
31831 BiolineBD 997 991 100
Said et al 2011
112113 BD 100 924
Fabre et al 2011
9910 Bioline 99 100
Kumar et al 2011
5410 Bioline 100 100
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Identification par immunochromatographie Les facteurs limitants
Faible inoculum (lt 105 UFCmL)
Certaines souches de M bovis BCG non identifieacutees
Mutations du gegravene mpt64
Lecture et interpreacutetation non automatiseacutees
Pas drsquoidentification drsquoespegravece au sein du complexe
17
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Lrsquoavenir la spectromeacutetrie de masse
18
MALDI-TOF est un spectromegravetre de masse couplant une source dionisation laser assisteacutee par une matrice (MALDI Matrix-Assisted Laser DesorptionIonisation) et un analyseur agrave temps de vol (TOF time-of-flight mass spectrometry)
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Antibiogramme en milieu solide meacutethode des proportions
=gtTechnique de reacutefeacuterence 3 agrave 6 semaines
Antibiogramme en milieu liquide 10 jours Concordance avec technique de reacutefeacuterence gt 99 INH RMP 97 eacutethambutol 96 streptomycine
19
Giampaglia CM et al Int J Tuberc Lung Dis 2007
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Facteurs de risque de reacutesistance bull Anteacuteceacutedent de traitement reacutecent (lt 10 ans)
bull Malade neacute agrave lrsquoeacutetranger
bull VIH+
20
Center for Disease Control and Prevention 2008 wwwncdcgovtravelyellowbook2010chapter-5tuberculosisaspx
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Reacuteactif (fournisseur)
Inno LipA trade Rif TB (Innogenetics)
MTBDRplustrade (Hain Lifescience Biocentric)
MTBDRsltrade (Hain Lifescience Biocentric)
Gegravenes cibles Gegravene rpoB + complexe tuberculosis
Gegravenes rpoB katG inhA + complexe tuberculosis
Gegravenes gyrA rrs embB + complexe tuberculosis
Reacutesistances deacutetecteacutees
Rifampicine Rifampicine et isoniazide ( haut niveau bas niveau)
Ethambutol aminosides fluoroquinolones
Preacutelegravevement Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
Souche et preacutelegravevement M+
21
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Performances du test MTBDR plus (Hain Lifescience)
22
Origine RMP R ()
INH R ()
INH bas niveau ()
INH haut niveau ()
Pai et al 2008
meacutetaanalyse 981 843 NA NA
Lacoma et al 2008
65 prlvts 62 souches
983 79 63 86
Brossier et al
113 souches 100 86 69 94
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Limites du test
Quantiteacute insuffisante ADN cible
Mutations agrave lrsquoexteacuterieur de la zone amplifieacutee
Autres meacutecanismes de reacutesistance
Nombre de colonies non muteacutees gtgt nombre de colonies muteacutees
23
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
24
Conclusions
The MTBRIF test provided sensitive detection of tuberculosis and rifampin resistance directly from untreated sputum in less than 2 hours with minimal hands-on time
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
25
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Meacutetaanalyses Types de preacutelegravevements
Nombre drsquoeacutetudes
Sensibiliteacute () Speacutecificiteacute ()
Pai M et al 2008 respiratoires 125 85 (36-100) 97 (54-100)
Piersimoni C et Scarparo C 2003
respiratoires 33 M+ 90-100 M- 50-100
91-100
26
AMTD Gen-Probe (ARNr) Amplicor MTB Roche (ARNr16S) Cobas Amplicor Roche (ARNr16S) LCx Abbott (proteacuteine 38kDA) BD-ProbeTec BD (IS6110 et ARNr16S)
Une PCR neacutegative nrsquoexclut pas un diagnostic de tuberculose
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Sensibiliteacute = 72 Speacutecificiteacute = 96
Malade Non malade
Preacutevalence = 5 5 95
PCR + 36 (5 X 072) 38 (95 x 004)
PCR - 14 (5 X 028) 912 ( 95 x 096)
27
Performances de la PCR sur un preacutelegravevement M-
VPP =
vrais positifs 36 vrais positifs + faux positifs 36 + 38
= = 49
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
28
Pretest probabilities
Patients AMPLICOR + Culture + Final diagnosis of PTB
High 20 (45) 9 (45) 12 (60) 19 (95)
Intermediate 87 (20) 3 (34) 3 (34) 3 (34)
Low 334 (76) 4 (1) 3 (09) 3 (09)
Total 441 16 (36) 18 (4) 25 (57)
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
29
AMPLICOR assay Final diagnosis of PTB
High Inter mediate
Low Whole group
+ + 9 1 1 11
- + 10 2 2 14
+ - 0 2 3 5
- - 1 82 328 411
AMPLICOR sensibility 47 33 33 44
AMPLICOR specificity 100 96 99 99
Positive predictive value 100 33 25 69
Negative predictive value 9 98 99 97
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
30
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
31
Infection LATENTE IDR+ etou IGRA +
-8 semaines apregraves le contact
-pas de symptocircme -RP normale -notificationlt 15ans -pas contagieuse
MALADIE (pulmo)
-le plus souvent dans les 2 ans apregraves le contact -Symptocircmes
-RP anormale
-bacterio EM+-C+-
-notification
-contagieuse
Infection tuberculeuse
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
325 Cas Index acircge moyen 415 11
Toux 89 depuis 26 02 mois
Caverne 41
EM + 59
2009 Sujets Contacts acircge moyen 285 03
BCG 98
6 contactsindex (1-122)
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
32
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Population globale ITL 26 TM 1 bull 15 Tuberculose Maladie
bull 410 Infection Tuberculeuse Latente
Background des ITL anciennes 9 bull Calculeacute agrave partir des SC ayant des ATCD drsquoIDR
bull 39 lt15 ans 92 15-30 ans 218 gt30 ans
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group
Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
33
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
bull Age
bull Caverne
bull EMgt100 BAARchamp
bull Contact nocturne sous le mecircme toit
bull Lien de parenteacute de 1er degreacute
bull Tabagisme du sujet contact
bull Couverture sociale AMECMU
bull Pays de naissance incidence gt25100000
Evaluation of a model for efficient screening of tuberculosis contact subjects Aissa K Madhi F Ronsin N Delarocque F Lecuyer A Decludt B Remus N Abel L Poirier C Delacourt C CG94 Study Group Am J Respir Crit Care Med 2008 May 1177(9)1041-7
34
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
35
CIBLER LES SUJETS CONTACTS A DEPISTER 7 facteurs indispensables agrave recueillir chez tout sujet exposeacute agrave un
cas index preacutesentant une tuberculose pulmonaire
Aucun facteur preacutesent
Probabiliteacute infection 33
Deacutepistage inutile
Faux neacutegatifs (IDRgt15 sans facteur) = 8
Taux drsquoinfections anciennes calculeacute chez patients avec IDR anteacuterieure =
96
Deacutepistages eacuteviteacutes = 26
Au moins 1 facteur preacutesent
Si 7 facteurs Probabiliteacute infection
92
Deacutepistage poursuivi
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
36
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Diffeacuterencie infection reacutecente ancienne
Preacutedictif de lrsquoeacutevolution vers la maladie laquo intention to test is intention to treat raquo
Reproductible
Reacutealisation facile
Adapteacute au suivi du traitement
CoucirctEfficaciteacute
37
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
38
complexe
tuberculosis BCG
Tuberculine Antigegravenes
speacutecifiques du
complexe
tuberculosis
Mycobacteacuteries
environnementales
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
39
Rendu du reacutesultat
Index seuil Interpreacutetation neacutegatif positif zone grise indeacutetermineacute Reacutesultat indeacutetermineacute
bull Problegraveme technique Deacutelai gt 16 heures entre le preacutelegravevement et lrsquoincubation agrave 37 C Tempeacuterature drsquoincubation insuffisante Agitation insuffisante des tubes Lavage insuffisant de la plaque EIA
bull Problegraveme lieacute au patient Immunodeacutepression viro ou chimioinduite malnutrition
enfants lt5 ans Infection intercurrente CRP
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
40
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R Goletti D Ferrara G Bothamley G Cirillo D Kampmann B Lange C Losi M Markova R Migliori GB Nienhaus A Ruhwald M Wagner D Zellweger JP Huitric E Sandgren A Manissero D Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive neacutegative de la progression vers maladie
VPN
QFT-G-IT
998
VPN
T-spot TB
98
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
41
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis Diel R et al Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Valeur preacutedictive positive de progression vers la maladie
VPP
10
VPP
146
VPP
83
VPP
TSpotTB 33
QFT 28
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Interferon-γ release assays for the diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection a systematic review and meta-analysis
Diel R et al
Eur Respir J 2011 Jan37(1)88-99
Speacutecificiteacute IGRA 994 gt IDR 887
VPN drsquoeacutevolution vers tuberculose maladie dans les 2 ans
QFT 998
T-SpotTB 978
Taux de progression vers tuberculose maladie des IGRA positifs dans les 2 ans 8-15
42
Faible risque de progresser vers la maladie pour une population adulte non immunodeacuteprimeacutee dans un pays de faible incidence de la tuberculose
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
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Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
15 eacutetudes 26680 participants dureacutee moyenne de suivi 4 ans
IGRA ou TST + vs -RR de progression vers la maladie=2-3
La survenue drsquoune tuberculose maladie est un eacutevegravenement rare chez les individus IGRA etou TST +
Les tests actuels deacutetectant la LTBI ne permettent pas de preacutedire de faccedilon fiable lrsquoeacutevolution vers la maladie
Lrsquoutilisation des IGRA dans une population vaccineacutee par le BCG permet de reacuteduire le nombre de personnes agrave traiter
43
Predictive value of interferon-γ release assays for incident active tuberculosis a systematic review and meta-analysis Rangaka MX Wilkinson KA Glynn JR Ling D Menzies D Mwansa-Kambafwile J Fielding K Wilkinson RJ Pai M Lancet Infect Dis 2011 Aug 14
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Within-subject variability of interferon-g assay results for tuberculosis and boosting effect of tuberculin skin testing a systematic review
van Zyl-Smit RN Zwerling A Dheda K Pai M
PLoS One 2009 Dec 304(12)e8517
Variabiliteacute individuelle
44
Auteur Pays Nb Participants (personnel santeacute)
Jours de reacutealisation du test
Reacutesultats Commentaires
Veerapathran et al 2008
Inde 14 03912 En 2 semaines reacuteversion QFT 214
Valeurs proches du seuil
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du sud
26 071421 En 3 semaines reacuteversion ou conversion 726
Valeurs proches du seuil
Detjen et al 2009 Afrique du Sud
27 03 En 3 jours pas de modification qualitative du reacutesultat
Belknap et al 2009 USA 117 0721 En 3 semaines conversion ou reacuteversion de 7117 (6) pour QFT 8105 (7) pour T-Spot-TB
Zone grise 02-07 UIml Within-subject Variability of Mycobacterium-tuberculosis-specific Interferon-gamma Responses in German Health Care Workers Ringshausen FC Nienhaus A Torres Costa J Knoop H Schloumlsser S Schultze-Werninghaus G Rohde G Clin Vaccine Immunol 2011
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Effet booster de IDR sur IGRA
45
Auteur Pays Nb Nb jours apregraves IDR
Reacutesultats Conclusion
van Zyl-Smit et al 2009 Afrique du Sud 24 0372884 J3 pas de modification J7 112 neacutegatif =gt positif
OUI
Baker et al 2009 USA 114 014-112 OUI
Belknap et al 2009 USA 125 7-21 12 (10) des QFT et des Tspot neacutegatif =gt positif
OUI
Vilaplana et al 2009 Espagne 9 071428 OUI
Choi et al 2008 Coreacutee 59 014-28 318 neacutegatif =gt positif OUI
Perry et al 2008 Faible incidence
63 084 J84 348 (6) neacutegatif =gt positif OUI
Richeldi et al 2008 Italie 70 056-77 163(15) QFT neacutegatif =gt positif NON
Leyten et al 2007 Pays-Bas 66 031011 J3 pas de modification J10166 QFT neacutegatif =gt positif
NON A 3 JOURS OUI A 10 JOURS
Igari et al 2007 Japon 33 042 J42 5 (15) QFT neacutegatif =gt positif OUI
Naseer et al 2007 GB 10 0242 J42 3(33) QFT neacutegatif =gtpositif OUI
Cellestis non publieacute USA 530 0 28-35 3 neacutegatif =gt positif 5 positif =gt neacutegatif
NON
2 agrave 12 des patients IGRA neacutegatif positif
IGRA reacutealiseacute dans les 3 jours qui suivent la reacutealisation de lrsquoIDR
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
A ce jour il nrsquoa pas eacuteteacute deacutemontreacute drsquoassociation entre la valeur quantitative drsquoun IGRA positif et le risque de progression vers la maladie
Deacutefinition drsquoune zone grise autour du seuil de deacutetection
Reacutesultat jamais utiliseacute seul mais avec donneacutees cliniques et stratification du risque
46
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47
Constat IGRA seul ne peut pas preacutedire la maladie
On peut ameacuteliorer sa valeur preacutedictive bull En ciblant les personnes agrave deacutepister bull En reacutealisant au moins 2 tests conversion bull En inteacutegrant les reacutesultats des tests et les autres
facteurs de risque de tuberculose dans un score de risque individuel
bull En utilisant un cutoff plus eacuteleveacute
La deacutecouverte drsquoun test positif nrsquoa de sens que si elle srsquoaccompagne drsquoun traitement preacuteventif
47