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Cytokin-Adsorption in der Sepsis
Detlef Kindgen-MillesKlinik für Anästhesiologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Cytokin-Adsorption in der Sepsis
• Epidemiologie und Pathophysiologie
• Rationale für Cytokin-Elimination
• Konventionelle Techniken
• Unspezifische adsorptive Verfahren
Cytokin-Adsorption in der Sepsis
• Epidemiologie und Pathophysiologie
• Rationale für Cytokin-Elimination
• Konventionelle Techniken
• Unspezifische adsorptive Verfahren
Erstbeschreibung des sept. Schocks
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Erstbeschreibung des sept. Schocks
Letalität 65 %
Erstbeschreibung des sept. Schocks
Sepsis-incidence
Kumar et al. 2011 Chest 140:1223
Sepsis following elective surgery
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Sepsis following elective surgery Incidence of septic shock 1997-2010
12/100.000
78/100.000
ICU: Incidence of infection & sepsis
• sepsis occurs in ~ 50 % of all critically ill pts • most frequent infection:
– (1)pneumonia (2)abdominal
� AKI + Sepsis: mortality exceeds 50 %
ICU: Site of infection
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ICU: Incidence of gram-negative bugs Denmark 2015
AKI: Increasing incidence
Siew et al. 2015 Kid Int 87:46
AKI-EPI study 2015
• 97 ICUs world wide
• point prevalence study for 1 week
• incidence and outcome AKI
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AKI-EPI study 2015 AKI-EPI study 2015
Etiology of AKI [%]
Sepsis 41 %
Hypovolemia 34 %
Drug related 14 %
Cardiogenic shock 13 %
Hepatorenalsyndrome
3 %
Sepsis and development and mortality of AKI
Dai et al. (2015) Crit Care 19:223
Cytokin-Adsorption in der Sepsis
• Epidemiologie und Pathophysiologie
• Rationale für Cytokin-Elimination
• Konventionelle Techniken
• Unspezifische adsorptive Verfahren
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Sepsis & AKIPathophysiology
Pathophysiology of sepsisNEJM (2013) 369:840
Immunologie bei Sepsis
Modell 1: Tod im Cytokin-Sturm
Immunologie bei Sepsis
Modell 2: Phasenhafter Verlauf mit „open-end“
Polytrauma
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Pro-Inflammatorisch Anti-inflammatorisch
Organversagen
TOD
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Cytokin-Sturm verursacht Multiorgan-Versagen
Pro-Inflammatorisch
Organversagen
TOD
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Cytokin-Sturm verursacht Multiorgan-Versagen
In addition: AKI causes inflammation AKI: Loss of renal cytokine clearance
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Plasma cytokine levels increase with AKI severityFull circles = AKIN 3
Effects independent from vasoconstrictor dependency
Pathogenic pathways involved in sepsis
Zarjou et al. (2011) JASN 22:99
Peak-Concentration HypothesisRonco et al. Int J Artif Organs 2002
Cytokin-Adsorption in der Sepsis
• Epidemiologie und Pathophysiologie
• Rationale für Cytokin-Elimination
• Konventionelle Techniken
• Unspezifische adsorptive Verfahren
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KDIGO Guidelines 2012 Sepsis Guidelines 2012
Defining a “normal” dose for CRRT
25 ml/kg/h = 2 l/h in 80 kg
Dose dependent
„High-dose“ RRT
CRRT Dose [ml/kg/h]
Standard 25
Intensivied 25 - 45
High-volume > 45 - 50
Intermittent HD(F)
Online HDF i.e. 200 ml/kg/h
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Own data: „Intractable“ septic shockSalvage therapy with high-volume-dialysis (SLEDD QD 300 ml/min), n = 20
No difference in Mortality
(64 %)
High volume CRRT in sepsis
Higher dialysis dose in sepsis ?
• n = 280 with severe sepsis or septic shock
• septic shock (50 %) – mechanic. ventilated 82 %
• prospective-randomized
• 2004 - 2009
• 50 ml/kg/h versus 85 ml/kg/h
• pre-/postdilution 2:1
• Dose delivered for at least 3 d (Median 8 d)
No effect on mortality
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High-volume CRRT in sepsis: IVOIRE Study
• IVOIRE Study (hIgh VOlume in Intensive ca RE)
• CVVH: 70 ml/kg/h versus 35 ml/kg/h• Stopped after 140 Patienten
High-volume CRRT in sepsis: No effect on mortality
Meta-Analysis: HVHF inSepsis Meta-Analysis: HVHF in Sepsis
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Meta-Analysis: HVHF in Sepsis
No effect on mortality
Hochvolumige Therapien
• hochvolumige Kaskadenfiltration• 120 ml/kg/h• n = 60
Hochvolumige Therapien Hochvolumige Therapien
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Hochvolumige TherapienNew membranes with large
pores/high cut-off
Wall structure
• prospective – randomised• n = 30 in severe sepsis plus AKF• Hemofiltration with 31 ml / kgKG / h• High-cutoff (60 kDa) vs Standard-Filter
Sieving coefficients of cytokines
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Effects on norepinephrine dose Effects on cytokine-levels
Prospective RCT investigating high-cut-off membranes in humans sepsis (60 kDa)
Primary objective:
Reduction of catecholamine requirements by High Cut off-CVVHD on day 5
(35 ml/kg/h plus filter change every 24 h)
Secondary objectives:
disease severity scores (SOFA) and clinical improve ments
Vorzeitiger Studienabbruch
• Studienziel: n = 120
• Abbruch nach n = 81
• Endpunkte nicht erreichbar
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Cytokin-Adsorption in der Sepsis
• Epidemiologie und Pathophysiologie
• Rationale für Cytokin-Elimination
• Konventionelle Techniken
• Unspezifische adsorptive Verfahren
Unspezifische Zytokin - Adsorption
Blutfluss
Unspezifische Zytokin - Adsorption
• CE certified
• Polymer beads
• biocompatible
• adsorbs molecules up to 55 kDa
Größenselektivität der Adsorption
60
0
kDa
10 20 30 40 50 60 70
IL-1β
TNF-α monomer
IFN-γ monomer
IL-1ra
IL-10
TNF-α trimer
IFN-γ dimer
HMGB1
TGF-β
IL-6
sFas ligandMCP-1
IL-13
MCP-1 glycosylated AlbuminIL-8
MIP-1α
IL-18
sTNFR
IL-4
G-CSF
Hämodialyse
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Beads adsorb Cytokines
Valenti et al 2008
Adsorption of Cytokins in vitro
Cytokine adsorption in rats
Peng & Kellum Crit Care Med 2008; 36:1573
Less hemodynamic alteration
Peng & Kellum Crit Care Med 2008; 36:1573
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Lower mortality
Peng & Kellum Crit Care Med 2008; 36:1573
Erste Anwendungen am Menschen
Erste Anwendungen am Menschen
Cytokinspiegel vor und nach dem Adsorber
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CE-Zulassungs-Studie
• Nachweis von Patientensicherheit und Effektivität (IL6-Senkung) als primäre Endpunkte
• Klinische Parameter als sekundäre Endpunkte
• Patienten mit schwerer Sepsis/septischem Schock mit ALI/ARDS
• Pilotstudie (n=22) und kontrollierte randomisierte Studie (manuelle R n=31; elektron. R n=47)
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Publikation als Abstrakt
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Patienten (elektron. Randomisierung)
First clinical study in Europe
• 43 ventilated pts with ALI & septic shock• randomized open-label• hemoperfusion 6 h / day for 7 days
• 18 treatments – 25 controls
• safety• reduction of cytokines
Significant reduction of cytokin - levels
Slide courtesy of Cytosorbents
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Trend zu reduzierter Sterblichkeit bei extrem hohen Cytokin-Spiegeln ??
Slide courtesy of Cytosorbents
Einsatz während EKZ
2 x 20 Patienten mit/ohne CS-Adsorber
Einsatz während EKZ Einsatz während EKZ
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Einsatz während EKZ Einsatz während EKZ
Case Reports Case Report
• male, 71 y• collapse: dens-fracture• osteosynthesis
• normal ward• aspiration• septic shock caused by pneumonia
�Staphylokokkus aureus (MSSA)
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Case ReportStaphylokokkus aureus (MSSA)
• Therapy according to sepsis-guidelines– Correct antibotics treatment– Mechanical ventilation in line with ARDS-Network– NO-Inhalation / hydrocortison– Pulmonary artery catheter– KDIGO-III AKI with anuria - CVVHD
• Refractory septic shock– ARDS (FiO2 0,8 – PEEP 15= PaO2/FiO2: 178
• Noradrenaline 91 µg/min• Vasopressin 2 I.E. / h
Technically easy to use
Case Report – August 2013 Case Report – August 2013
�24 hours later:– Noradrenalin 0– Vasopressin 0– FiO2 = 0,35 with PEEP = 10– Return of diuresis
�Blood cultures: Staph. aureus
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Case Report – August 2013
�24 hours later:– Noradrenalin 0– Vasopressin 0– FiO2 = 0,35 with PEEP = 10– Return of diuresis
�Blood cultures: Staph. aureus
CAUTION
Just a caseOptimal timing ?
High toxin load ?
…… ?
Cytokin-Adsorption in der Sepsis
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