cytokine - eigenschaften -
DESCRIPTION
Cytokine - Eigenschaften -. Polypeptide mit geringer molekularer Masse (TRANSCRIPT
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Cytokinrezeptoren
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Cytokine- Eigenschaften -
- Polypeptide mit geringer molekularer Masse ( <200 As)
- biologische Wirkung im nano- picomolaren Konzentrationen
- werden nicht gespeichert sondern nach Stimulation synthe-tisiert und sezerniert
- entfalten ihre Wirkung an einer grossen Zahl unterschiedlicherZelltypen (pleiotrope Signalmolküle)
- zentrale Regulatoren der Immunantwort
- wirken (auto-, para-, oder endokrin) über die Bindung an spezifische Rezeptoren auf der Zielzelle
- Wirkung oft an direkte Zell-Zell Kontakte gebunden
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Cytokine - Einteilung -
bekannte Cytokine (Familien) sind:
- Interleukine (IL)- Interferone (INF)- Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF)- Erythropoetin (EPO)- Wachstumshormon (GH)- Tumor Nekrosis Faktor (TNF)
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Cytokine - Einteilung -
bekannte Cytokine (Familien) sind:
- Interleukine (IL)- Interferone (INF)- Kolonie-stimulierende Faktoren- Erythropoetin (EPO)- Wachstumshormon (GH)- Tumor Nekrosis Faktor (TNF)
- keine ausgeprägte Sequenzhomologie
- Einteilung nach ihrer sekundär- und tertiär Struktur:
-Helix Cytokine: IFN, INF, IL-2 – IL-7, G-CSF, M-CSF, PDGF-Faltblatt Cytokine: IL-1, IL-1, TNF Cytokine: IL-8 und INF
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Cytokine- Bildung -
Zellen des Immunsystems:- B-Zellen
- T-Zellen
- Monocyten/Makrophagen
- Neutrophile Zellen
- Natural Killer Cells (NK)
- Mastzellen
- Eosinophile
- breites Spektrum der Cytokin Produktion !!
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Cytokin-Netzwerk in Zellen des Immunsystems gegenseitige Beinflussung in der Cytokinfreisetzung
Bitte auswendig lernen!!
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Cytokine- Bildung -
Zellen des Immunsystems:- B-Zellen
- T-Zellen
- Monocyten/Makrophagen
- Neutrophile Zellen
- Natural Killer Cells (NK)
- Mastzellen
- Eosinophile
Andere Zelltypen- Fibroblasten (IL-6, IL-11)
- Hepatocyten (IL-6)
- Epithelzellen (IL-1)
- Neuronale Zellen (IL-1)
- Keratinocyten (IL-6, IL-1)
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Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -
Immunglobulin-ähnliche Domäne
Fibronektin-ähnliche Domänemit konservierten Cystein-Resten
Fibronektin-ähnliche Domänemit konservierten WSXWS-Motiv
Transmembrandomäne
intrazelluläre Domäne
IL-6 Rezeptor Familie
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IL-6 Rezeptor Familie
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IL-6 Rezeptor Familie
Ciliary-Neutrophic-Factor-Receptor
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IL-6 Rezeptor Familie
Leukaemia-Inhibitory- Factor Receptor
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IL-6 Rezezeptor Familie
Oncostatin M Rezeptor
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IL-6 Rezeptor Familie
Gycoprotein 130
![Page 14: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/14.jpg)
Cytokine der IL-6 Familie- 4 -Helix-Topology -
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Funktion der Cytokine der IL-6-Familie
IL-6 IL-11 LIF - Differzierung und Proliferation von B- und T-Zellen - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Osteoklasten-Entwicklung - Fieberinduktion
- Hämatopoese ( Thrombo, Ery) - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1 - Osteoklasten-Entwicklung - Neurogenese
- Differenzierung von Leukämiezellen - Hämatopoese - Myeloblasten- Proliferation - Stimulation der APP-Synthese - Hochregulation von TIMP-1
CNTF OSM - Anti-apoptotische Wirkung bei Nerven-Verletzungen und allgemein - Stimulation der APP-Synthese - Runterregulation von proinflamm. Cytokinen
- Wachstumshemmung von Endothel- und Melanomzellen, Fibroblasten - Induktion von Cytokinen (IL-6, G-CSF, LIF) - Stimulation der APP-Synthese
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Akut-Phase-Proteine
Definition: Proteine, die während einer lokalen Entzündungsreaktion in der Leber gebildet und verbraucht werden Funktion: Ermöglichen die Reaktion des Organismus auf die Entzündung und verhindern deren Ausbreitung . Protein Wirkung
Gerinnungsfaktoren Blutgerinsel, Reparatur
Kallikrein und Kinine Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität
Protease-Inhibitoren
(z.B. 1-Antitrypsin,
2-Makroglobulin, TIMP-1 )
Verringerung der Gewebsschädigung durch
freigesetzte Proteasen
Akut-Phase- Cytokin-vermittelte negative Entzündungsregulation -
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IL-6 IL-11 LIF CT-1 CNTF OSMOSM
IL-6 Rezeptor Familie- Ligand-induzierte Heterooligomerisierung -
- gemeinsames Strukturmerkmal aller Rezeptoren:Rekrutierung von gp130 in den Rezeptorkomplex
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
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Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
Janus:Doppelköpfiger römischer Gott
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Janus-Kinasen - zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- 4 verschiedene Jaks: Jak1-3 und Tyk2
- Jak1-2 und Tyk2 sind ubiquität exprimiert, Jak 3 in hämapoetischen Zellen
- Tyrosinkinase MW 120-140 kDa
- Domänen JH3 - JH7 sind für die Assoziierung mit Rezeptor verantwortlich
- Funktion JH2 Domäne ???
- Tyrosine in Tyrosin-Kinase Domäne sind für Aktivierung/Aktivität essentiel
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
1. Ligandabhängige Rekrutierung vongp130/JAK
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-RSignalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
2. Trans-Phosphorylierungder JaksP P
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
3. JAK-Phosphorylierungvon gp130
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
4. Rekrutierung von Stats
1. STAT-Signalweg
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Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
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Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
Ausbildung von STAT-Komplexen
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Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
- regulatorische Phosphorylierungsstellen
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Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
- Transkriptionsaktivierung
![Page 31: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/31.jpg)
Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
- Bindung phosphorylierter Tyrosinreste
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
5. Bindung an gp130-P über SH2-Domäne
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
6. Phosphorylierung an regulatorischemTyrosin durch JAK
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
7. Ausbildung von STAT-Dimeren
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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S TAT -d im er
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
8. Translokation des STAT-Dimers in den Kern
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
9. Bindung an den Promotor von Zielgenenüber DNA-Bindungsdomäne
10.Transkriptionsaktivierung durchTransaktivierungsdomäne
![Page 37: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/37.jpg)
Signal-Tranducer-Aktivator of Trancription (STATs)- zentrale Signalmoleküle des IL-6 Rezeptor Signalwegs -
- Transkriptionsfaktoren
- 7 verschiedene STATs (1-4, 5a und 5b,6) wurden kloniert
- konstitutiv im Cytosol, mit Ausnahme von STAT4 ubiquitär exprimiert
- 750 - 800 As.
- STAT-Erkennungs-DNA-Sequenz: TTN5AA
- STAT-regulierte Zielgene: Akut-Phase-Proteine (APP): z.B. 2-Makroglobulin, TIMP-1Transkriptionsfaktoren: z.B. jun und fos
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
2. MAPK-Signalweg
Bindung von Adaptorenmit SH-2 Domäne
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Adaptorkomplex
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Aktivierung von Ras
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Aktivierung von Raf
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Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Aktivierung von MAPK-Weg
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Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
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T
P
P
S TAT -d im er
P
P
P -Y -
STA
T
Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
Aktivierung von TF durch Phosphorylierung
![Page 44: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/44.jpg)
JA K
gp1
30
IL6
-R
IL6
gp1
30
gp1
30
IL6
-R
JA K JA K
-Y -P shc
SO
S
ra s
G D P
ras
G T P
G T PG D P
Pi
ra f+
M A P K -W eg
STA
T -P
KERN
G en X
T F --O H
T F
P
Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren, IL6-R
STA
T
P
P
S TAT -d im er
P
P
P -Y -
STA
T
Signalwege der Cytokinrezeptoren der IL-6 Rezeptor Familie- Tyrosinkinase assoziierte Rezeptoren -
STAT-Signalweg
MAPK-Signalweg
![Page 45: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/45.jpg)
Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges
1. Herabregulation des IL-6 Rezeptors durch Endocytose
![Page 46: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/46.jpg)
Negative Kontrolle des IL-6 Rezeptor Signalweges
2. Inhibition der IL-6 Rezeptor Signalkette durch neg. Feedbackloop
Inhibition der JAKs
SOCS = Supressor of Cytokine Signalling
![Page 47: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/47.jpg)
Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -
Immunglobulin-ähnliche Domäne
Transmembrandomäne
intrazelluläre Signaltransduktion
IL-1/Toll-like Rezeptor Familie
![Page 48: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/48.jpg)
Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster
IL-1/IL-1 Rezeptor:
- Schlüssel-Aktivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin
-Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen:
→ Interleukine wie IL-6, IL-8
→ Cylooxygenase 2 (Prostaglandinsynthese)
→ induzierbare NO-Synthase (iNOS)
![Page 49: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/49.jpg)
Toll Homolog zum IL-1R in Drosophila melanogaster
Spaetzle/Toll: Aktivator des Drosophila Transkriptionsfaktors Dorsal
Funktionen in Drosophila:
- Festlegung der Dorsal/Ventral Polarität in der Embryoentwicklung
- antimikrobielle/antifungizide Funktion in Drosophila
IL-1/IL-1 Rezeptor:
- Schlüssel-Altivator der zellulären Antwort gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien (LPS, bakterielle Lipoproteine) und der Entzündung - proinflamatorisches Cytokin
- Effektor der Genexpression von ca. 150 Genen
![Page 50: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/50.jpg)
IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie
Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne
Immunglobulin-ähnliche Domäne
Leucin-reiche Domäne
![Page 51: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/51.jpg)
IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie
Toll-like/IL-1 Rezeptor DomäneTIR-Domäne
Säugetier-Toll-likeRezeptoren
![Page 52: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/52.jpg)
innate immune systemangeborenes, „unspezifisches" Immunsystem
Toll-Like receptors (TLR) Liganden
TLR LigandTLR 1 Zymosan (Glycan aus der Zellwand von Hefen)TLR 2 Lipoproteine und Glycolipide aus Pilzen, Protozoen und Bakterien TLR 3 lange doppelsträngige RNA (aus Viren)TLR 4 Lipopolysaccarid (LPS) aus der Zellwand gram-negativer BakterienTLR 5 Flagellin (Protein aus der Geißel von Bakterien)TLR 6 bakterielle PeptidoglycaneTLR 7-8 kurze RNA aus Viren (ss oder ds)TLR 9 unmethylierte CpG DNA aus BakterienTLR 10-12 unbekannt
![Page 53: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/53.jpg)
IL-1R / Toll-like Rezeptor Familie
Toll-like/IL-1 Rezeptor Domäne
Säugetier-Toll-likeRezeptoren
![Page 54: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/54.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
TIR-Domäne
IL-1 R IL-1 R assoziiertes Protein(IL-1R AcP)
Toll-like receptor (TLR)
![Page 55: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/55.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
IL-1 TLR-L
homophileInteraktion der
Rezeptoren mit MyD88
IL-1 R IL-1R AcP TLR
Bindung des Liganden Rezeptorkomplex Bindung von MyD88 über TIR-D.
MyD88
![Page 56: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/56.jpg)
MyD88- Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs -
C-terminale TIR Domäne
N-terminale Todes Domäne (DD)
- cytosolisches Protein
- Elimination von MyD88 inhibiert z.B. die LPS-induzierteAktivierung des IL-1R Signalwegs
![Page 57: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/57.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
IL-1 TLR-L
homophileInteraktion von
MyD88 mit IRAK
IL-1 R IL-1R AcP TLR
Bindung von IRAK an MyD88 über Death Domain (DD)
IRAK
MyD88
![Page 58: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/58.jpg)
IL1-R Assoziierte Kinase (IRAK) - Adaptor Protein des IL-1/Toll-like Rezeptor Signalwegs -
N-terminale Todes Domäne (DD)
- Serin/Threonin Kinase
- 2 Formen IRAK-1 und IRAK-2
- cytosolisches Protein
- Elimination von IRAK inhibiert z.B. die LPS-induzierteAktivierung des IL-1R Signalwegs
![Page 59: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/59.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
IL-1 TLR-L
Autophosphorylierung
IL-1 R IL-1R AcP TLR
P P
IRAK
MyD88
![Page 60: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/60.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
IL-1 TLR-LIL-1 R IL-1R AcP TLR
P P
TRAF-6
Dissoziation von IRAK und Interaktion mit TRAF-6 Aktivierung
IRAK
MyD88
TNF-R Assoziierter Faktor 6
![Page 61: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/61.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-like Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
1. Aktivierung des IKK-Komplexes
Verbindung zur Aktivierung von NFB
![Page 62: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/62.jpg)
Aktivierung durch Phosphorylierung- Inaktivierung des Inhibitors-
![Page 63: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/63.jpg)
Aktivierung durch Phosphorylierung- Inaktivierung des Inhibitors-
![Page 64: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/64.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
1. Aktivierung des IKK-Komplexes
2. Inaktivierung von IB durch
proteolytischen Abbau
![Page 65: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/65.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
1. Aktivierung des IKK-Komplexes
2. Inaktivierung von IB durch
proteolytischen Abbau
3. Freisetzung von NFkBund Translokation in den Kern
![Page 66: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/66.jpg)
IL-1 Rezeptor und Toll-kike Rezeptor Signalwege- Proteininteraktionskaskade -
1. Aktivierung des IKK-Komplexes
2. Inaktivierung von IB durch
proteolytischen Abbau
3. Freisetzung von NFBund Translokation in den Kern
4. Transkriptionelle RegulationNFB kontrollierter Gene
![Page 67: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/67.jpg)
Cytokinrezeptoren- Strukturprinzipien und Signalwege -
Cystein-reicheDomäne
Transmembrandomäne
intrazelluläre Signaltransduktion
TNFRezeptor Familie
![Page 68: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/68.jpg)
TNF (Tumor Necrosis Factor ) pleiotropes Cytokin mit Licht und Schatten
Struktur:- 157 As. grosses Peptid- als 233 As. Propeptid synthetisiert- aktive Form ist ein 52 kDa Homotrimer aus 3 Untereinheiten- von aktivierten Makrophagen gebildet
Funktionen:- hemorrargische Nekrose transplantierter Tumore- potenter Mediator der Entzündungsreaktion- systemische Toxizität
Signaltransduktion:- 2 Transmembranrezeptoren TNFR-1 (p55/p60) und TNFR-2 (p75/p80)- 28% Identität in der Ligandbindungsdomäne- TNFR-1 ist die dominante Form
![Page 69: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/69.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
1.Trimerisierung
Apoptotischer Signalweg
![Page 70: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/70.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
1.Trimerisierung
2.Stabilisierung durch Death Domain
![Page 71: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/71.jpg)
Death-Domain- zentrale Proteininteraktionsdomäne bei der Apoptose -
Death Domain
- cytoplasmatische Interaktionsdomäne- ca. 80 Aminosäuren- geringe Sequenzhomologie- 6 antiparallele Helices- in allen apoptotischen Proteinen enthalten
![Page 72: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/72.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
1.Trimerisierung
2.Stabilisierung durch Death Domain
3.Assoziation von DD-Proteinen1.TNFR-associated DD
2. FAS-associated DD
![Page 73: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/73.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
1.Trimerisierung
2.Stabilisierung durch Death Domain
3.Assoziation von DD-Proteinen
4.ProteolytischeAktivierung von Caspase-Kaskade
Death-Inducing Complex (DISC)
![Page 74: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/74.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
1.Trimerisierung
2.Stabilisierung durch Death Domain
3.Assoziation von DD-Proteinen
4.ProteolytischeAktivierung von Caspase-Kaskade
5. ProteolytischeAktivierung von
Effektor-Caspasen
Spaltung apoptotischerSubstrate
![Page 75: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/75.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
TNFR-associated Factor 2
Receptor interacting Protein
NFB-Signalweg
1. Bindung von Adaptorproteinen
![Page 76: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/76.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
NFB-Signalweg
1. Bindung von Adaptorproteinen
2. Aktivierung von NFB
![Page 77: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/77.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
NFB-Signalweg
1. Bindung von Adaptorproteinen
2. Aktivierung von NFB
3. Anti-apoptotische Wirkung
![Page 78: Cytokine - Eigenschaften -](https://reader035.vdokument.com/reader035/viewer/2022081418/56813a32550346895da21bde/html5/thumbnails/78.jpg)
TNFR-1 und TNFR-2- Signaltransduktion durch Proteininteraktion
TNF
NFB-Signalweg
Apoptose-Signalweg