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Diagnose und klinisches Management des MDS
- mit oder ohne Zytogenetik?
Detlef HaaseKlinische Tumorzytogenetik, Abt. Hämatologie/Onkologie Universitätsmedizin, Georg-August-Universität Göttingen
Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie am 1 . – 5. Oktober 2010 in Berlin
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1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine
2. Beratungstätigkeit keine
3. Aktienbesitz keiner
4. Honorare keine
5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen keine
6. Gutachtertätigkeit keine
7. Andere finanzielle Beziehungen keine
Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Klinisches MDS-Management
• Differenzialdiagnostische Abgrenzung
• Klassifikation nach WHO
• Risikoeinschätzung nach IPSS/WPSS
• Risiko-adaptierte Therapie
• Maßgeschneiderte Therapie
Keine dieser Maßnahmen ist ohne Zytogenetik möglich
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WHO-Klassifikation der MDS 2008Subtyp Knochenmark
RCUD (Refraktäre Zytopenie –RA, RN, RT- mit unilineärer Dysplasie)
Unilineäre Dysplasie, <5% Blasten, <15% Ringsideroblasten
RARS (Refraktäre Anämie mit Ringsidertoblasten)
<5% Blasten, nur Dyserythropoese, >15% Ringsideroblasten
RCMD (refr. Zytopenie mit multilineärer Dysplasie)
Dysplasie in >10% der Zellen von mind. 2 Zellreihen,<5% Blasten, keine Auerstäbe, +/- 15% Ringsideroblasten
MDS mit isolierter 5q-Deletion Normale oder vermehrte Anzahl an Megakaryozyten mit hypolobulierten Nuclei, <5% Blasten, keine Auerstäbe, isolierte 5q-Deletion
Unklassifizierbares MDS Dysplasie in <10% in einer oder mehr Zellreihen, <5% Blasten,Vorliegen einer MDS-typischen Chromosomenanomalie
RAEB-I 5 – 9% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, keine Auerstäbe
RAEB-II 10 – 19% Blasten, unilinäre oder multilineäre Dysplasie, Auerstäbe möglich
(Brunning R, Orazi A, Germing U et al.. Myelodysplastic syndromes/neoplasms. In Swerdlow S, et al. (Eds.)WHO classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. IARC Press, Lyon, 2008)
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Differenzialdiagnostische Abgrenzung
Fallbeispiele:1. 76-jährige Patientin mit unklarer Anämie, Thromboztose,
grenzwertig hohen Leukozyten
Zytomorphologie: V.a. 5q-Syndrom
Zytogenetik: t(9;22)
2. 69-jährige Patientin mit unklarer Anämie
Zytomorphologie: kein MDS diagnostizierbar
Zytogenetik: Nachweis einer del(11q)
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3. Fallbeispiel Patientin F.H. weiblich, 74 Jahre alt
2005 Erstdiagnose eines hepat. metastas. Rektum Ca, OP, adjuvante Radiochemotherapie
2006 2-Zyklen Anti-CEA Radioimmuntherapie (Therapiestudie)
10/09 In der Nachsorge unklare PanzytopenieKMP: hochgradige Hypoplasie DD aplastischeAnämie, keine Dysplasien, keine Blastenvermehrung
Zur weiteren Abklärung Durchführung einer CD34-FISH-Analyse an pB-Zellen
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Komplette Monosomie 7 ( nur je 1 grünes Signal (kurzer Arm und rotes Signal (langer Arm))
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CD34 FISH aus pB:
• 90% Zellen mit -7/7q- und • 70% P53-Allelverlust
Diagnose:therapieassoziiertes MDS/AML mit
ungünstiger Zytogenetik
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Internationales Prognostisches Scoring System (IPSS)
• 816 Patienten mit de novo MDS
• Davon 327 Pat. mit Chromo-somenanomalien
• 12 zytogenet. Kategorien
• Medianes Überleben
• Zeit bis 25% Übergang in AML
• Zytogenetik neben Blastenanteilund Ausmaß der Zytopenienrelevanter Prognoseparameter
• Etablierung eines prognost. Scoring-Systems, basierend auf uni- und multivariaten Analysen
(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)
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Günstig:• Normaler Karyotyp• 5q-, isoliert• 20q-, isoliert• -Y
Zytogenetische Prognosegruppen nach IPSS
Ungünstig:• Jede Chromosom 7-Anomalie• Komplexe Anomalien (>3 Aberrationen)
Intermediär:• Alle anderen Anomalien
(weder günstig noch ungünstig)
(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)
14%
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Internationaler Prognose-Score bei MDS (IPSS)
Prognostische Variablen
Score 0 Score 0,5 Score 1,0 Score 1,5 Score 2,0
KM-Blasten (%) <5 5-10 -- 11 – 20 21 - 30
Karyotyp günstig intermediär ungünstig
Zytopenien 0/1 2/3
Zytopenien: Hb <10g/dl; Granulozyten <1.800/µl; Thrombozyten: <100.000/µl
(Greenberg et al., Blood, 1997, 89:2079-88)
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Variable 0 1 2 3
WHO Category RA,RARS, 5q- RCMD,-RS RAEB-1 RAEB-2
Cytogenetics Good Intermediate Poor --
Transfusion-requirement
No Regular -- --
5 Risiko Gruppen: very low (0), low (1), intermediate (2), high (3-4), very high (5-6)
WHO Classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)
(Malcovati et al., JCO (2007),25(23):3503-10)
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IPSS ist unverzichtbar für
• individuelle Risikoeinschätzung
• Einschluss in Therapiestudien
• Entscheidung für allo SZT
• Verordnung von Vidaza®• Indikationsstellung für Exjade®
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• Relativ geringe Anzahl von Pat. mit abnormen Karyo-typen (n=327)
• „Intermediate group“ (14% der Pat.) nur durch Ausschluss definiert (weder gute noch schlechte Risikogruppe)
• Prognostische Bedeutung seltener Anomalien (bei MDS häufig) ist unbekannt
• Bedeutung sekundärer Anomalien nicht berücksichtigt
• Relative Unterbewertung der Zytogenetik in Relation zum Blastenanteil
Schwächen des IPSS
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Prognostische Zuordnung auf der Basis von klinischen Daten:
IPSS: 81%
Neuer Score: 95%
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Therapierelevanz der Zytogenetik
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5q- Deletionen
Ausgangsbasis• Günstige Prognose mit modulierendem Einfluss von
Zusatzanomalien - isoliert: 80 Monate - 1 Zusatzanomalie: 47 Monate - >1 Zusatzanomalien: 7 Monate
• Auch bei isolierter Del(5q) Verlust von Lebenszeit*- Männer: 8 Jahre - Frauen: 10 Jahre
• Hohe Inzidenz an Erythrozytentransfusionsbedarf mit entsprechenden Langzeitkomplikationen (z.B. Fe-Überladung)
* Giagounidis et al., Hematology 2004
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5q- Deletionen
Ansprechen auf Revlimid:• 83%/75% erythroides Ansprechen
(MDS 001/003-Studie)
• 66% Transfusionsunabhängigkeit
• zytogenetisches Ansprechen:- isoliert: 71% - 1 Zusatzanomalie: 65% - komplexe Anomalien mit 5q-: 75%
(List et al., N Engl J Med, 2005, 2006)
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Ausgangsbasis• Ungünstige Prognose (OS 12-16 Monate)
• Kein adäquates Ansprechen auf Standard AML-like Therapie
• Kein Ansprechen auf immunsuppressive Therapie
• Gehäuft infektiöse Komplikationen
• Gehäuft bei Mutagen-induzierten MDS
• Einziger kurativer Ansatz: allo SZT, problematisch: - Anomalie auch hinsichtlich allo SZT-outcome ungünstig - hohes Durchschnittsalter der Betroffenen
Monosomie 7/7q-
(Nevill et al., Blood 1998; Haase et al., Blood 2005; Sloand et al., ASH 2007; Knipp et al., Cancer 2007)
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Ansprechen auf epigenetische Therapien:
• Gutes Ansprechen bei Patienten mit unbalanciertenChromosom 7-Anomalien auf 5-Azazitidine (Raj et al., Leukemia2007)
• Präferentielles Ansprechen auf i.v. low-dose Decitabine bei MDS mit Monosomie 7 (Rüter et al., Blood 2007)
• Größter Benefit für Patienten mit Chromosom 7-Anomalien bei Therapie mit 5-Azazitidine im Vergleich zu konventioneller Therapie (Fenaux et al., Lancet Oncology 2009)
Monosomie 7/7q-
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Gesamtüberleben, Hazard Ratio und 95% CIAZA-001-Phase-III-Studie
ITT Subgruppen Anzahl
0,125 0,250 0,500 1 2 4
Vorteil für Azacitidin Vorteil für CCR
≥ 65 150 / 258
FAB: RAEB 95 / 207RAEB-T 80 / 123
IPSS: INT-2 71 / 146High 98 / 167
Zytogenetik: Good 80 / 167Intermediate 38 / 76
Poor 67 / 100Karyotype: -7/del (7q) 42 / 57
≥ 21% to < 31% 58 / 99
Alter: < 65 45 / 100RAEB & RAEB-T: Alter ≥ 65 138 / 240
ITT 195 / 358
≥ 75 50 / 87
≥ 11% to < 21% 98 / 192KM Blasten: ≥ 5% to < 11% 34 / 61
CCR = Conventional Care Regime
(Fenaux P, et al. Lancet Oncology, 2009)
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Weitere KaryotypveränderungenAnomalie Inzidenz
(%)Therapieoptionen Autor
Trisomie 8 8 1. Hohe Wahrscheinlichkeit für Ansprechen auf immunsuppressive Therapie
2. Evtl. präferentielles Ansprechen auf Cyclin D1-Inhibitor 01910.Na
Sloand et al., Blood, 2002 und 2007
Sloand et al., Blood, 2007
komplex 15 1. Ansprechen auf demethylierende Substanzen
2. Ansprechen auf Revlimid
Lübbert et al., Br J Haematol, 2001; Fenaux et al., Lancet Oncology2009; eigene, nicht publizierte Daten
List et al., N Engl J Med, 2007
Trisomie 13 <1% 1. Präferentielles Ansprechen auf Revlimid?
Fehninger et al., Blood, 2009
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• Patient lehnt Punktion ab
• Arzt lehnt Punktion ab
• Punctio sicca
Was ist, wenn kein Knochenmark zur Verfügung steht?
Neue Option: Zytogenetik mittels CD34-FISH aus peripherem Blut,Vortrag: F. Braulke, Mo., 04.10., Saal 9, 15.45 – 17.15 Uhr
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• 20 ml peripheres Blut
• Anreicherung zikulierender CD34+ Zellen aus peripherem Blut mittels „immunomagnetic cell sorting“ (MACS®)
• 80 000 – 400 000 CD34+ Zellen/Blutprobe
• FISH Analyse der angereicherten zirkulierenden CD34+ Zellen
Braulke et al., Leuk Res 2010
Das Verfahren
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Diagnose und klinisches Management des MDS bitte mit Zytogenetik!