diabetes monogénicas curso residentes familia-2010/d… · de la célula beta pancreática málaga...
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Antonio L. Cuesta Muñoz Fundación IMABIS
Centro para el Estudio de Enfermedades de la Célula Beta Pancreática
951-291446
Diabetes Monogénicas
Curso de Diabetes para Residentes de FamiliaLa Granja, SegoviaNoviembre de 2010
D. M. tipo 1 D. M. tipo 2
Inmunológica Genético - ambiental
AusenciaInsulínica
ResistenciaInsulínica
D. Monogénicas
Mutación genética
DisminuciónSecreción Insulina
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Importancia de las DM
• ¿Para qué me servirá a mí el rollo que me va a soltar este tío?
• Claro como es él el que habla le parecerá lo más importante de la medicina.
• Vale, con 300 pacientes esperando en la puerta de la consulta, me voy ha entretener en las diabetes monogénica de los ...
• Total para lo que me va a servir.
Pensamientos de la audiencia
Glucemia menor y mejor controlada
Zung et al JCEM 04
Insulin pump 7.5 mg Glibenclamide
Tipos de Diabetes Monogénica
DM-MODY
DM-Neonatal
DM-Mitocondrial
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Diabetes Monogénica
• Autosómica dominante. • Comienzo temprano.• Autoinmunidad pancreática negativa.• Alta penetrancia.• Correlación genotipo-fenotipo facilmente identificable en
una misma familia.• Comienzo con hiperglucemia leve y asintomático en jóvenes
(adultos) no obesos. No cetósica.• Evolución variable.• Defecto primario: Alteración en la función de la célula
!."Alterada secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
• 5-8%
GK
Tipos de diabetes monogénica (MODY)
• MODY 1 DM-HNF-4!• MODY 3 DM-HNF-1#• MODY 4 DM-IPF-1 / PDX-1• MODY 5 DM-HNF-1"• MODY 6 DM-NeuroD1, o BETA2• MODY 2 DM-GCK (Glucoquinasa)• MODY 7 DM-CEL• MODY X DM-X
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3 6 9 12 15
Glucose (mM)
0
100
200
300
400
500
600
ISR
(pm
ol/m
in)
HNF-4
GlucokinaseHNF-1
Control
Glucoquinasa Glucemia y edad
0
4
8
12
16
20
0 20 40 60 80 100
Age (yr)
Glucose (mmol/l)
..
Normal
Glucokinase
Transcription factor
(HNF-1!)
Stride & Hattersley Annals of Medicine 2002
300mg/dl -
100mg/dl -
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Diabetes MonogénicasDiagnóstico
• Sospecha clínica.
F. Transcripción Glucoquinasa
# Producción de ATP
Pérdida de cél. " progresiva
Síntomas osmóticos
Marcada hiperglucemiaProgresiva deteriorización con edad
$ 2 h. > 3.5 mmol/l
Microangiopatías frecuentes
Adolescencia - Adulta temprana
Dieta % ADO % Insulina
Sensor de glucosa
No Pérdida de cél. " progresiva
Screening
Leve hiperglucemiaMínima deteriorización con edad
$ 2 h. < 3.5 mmol/l
Microangiopatías raras
Nacimiento
Dieta, ADO, Insulina en embarazo
Manifestaciones extrapancreáticas
• MODY 1 # TG Apo AII y CIII, y Lp(a).
• MODY 2 # Glucógeno hepático
• MODY 3 &Sensibilidad a la insulinaGlucosuria& HDLc& Sensibilidad a sulfonilureas
• MODY 5 Función renal decrecidaEnfermedad renal poliquísticaAlt. Sistema Mulleriano: Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario.Alt. Páncreas exocrino
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• Hiperglucemia leve (6-8 mM) no progresiva.• Niñez (nacimiento)• Complicaciones raras. Perfil lipídico normal• Tolerancia a la glucosa alterada.• Dieta y/o agentes orales.• 50% de la mujeres " Diabetes gestacional.
• Bajo peso al nacer (500g).• Feto Normoglucémico.• Aparición en el nacimiento.• Insulina (1U/kg/d).
GCK-DM (MODY 2)
HNF 4!-DM/ HNF 1! -DM
• Presentación como diabetes de carácter leve (10-30 años).
• Síntomas osmóticos.• # Hiperglucemia en el tiempo• Dieta "ADOs "Insulina.• $ plasmática de TG, Apo AII y CIII, y Lp(a). • Complicaciones microvasculares (retinopatías,
nefropatía – glucosuria en MODY 3).• CUIDADO!!! Mal diagnosticada como DM1
(MODY 1)/ (MODY 3)
Respuesta terapéutica
Muy sensibles a sulfonilureas
HNF 1a-DM
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Sensibilidad a la sulfonilurea en un paciente con mutación en HNF1
HbA1c #5% con 5mgglibenclamida
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Años desde Diagnóstico
SU stopMetformina
SulfonilureaMet stop
HbA
1c %
Pearson et al. Diab Med 2000
HNF 1"-DM (MODY 5)
• Edad diagnóstico 14 – 61 años. • Tratamiento: Dieta – Insiluna• Estructura páncreas: Normal; Atrofia difusa, del cuerpo.• Transaminasas: Normal/Alterado• Biopsia hepática: Normal – Colelitiasis leve.• Alteración Función Renal 15 – 45 años. • HTA• Anormalidades renales (antes del comienzo de la
diabetes). – Quistes renales (uni./bi.). Displasias renales
• Alt. Sistema Mulleriano.– Aplasia Vaginal. Utero bicorne. Utero rudimentario.
Edad actualEdad diag. DiabetesAlteración renalQuistes renalesGenotipo
(72) (-) (FRC) (Nd) (Nd)
(35) (20-30) (HTA) (Nd) (Nd)(66) (-) (-) (Nd) (Nd)
(65)(61) (FRC, HTA) (+)(NM)
(35)(-) (+, HTA) (ND)(ND)
(30)(65)(-) (-) (-)(ND)
(37)(-) (-) (ND)(ND)
(36)(14)
(FRC, HTA) (+)
(NM)
(31)(19)
(FRC, HTA) (+)
(NM)
(30)(-) (-) (-)
(NN)
(28)
(5) (-) (+) (+) (NM)(2) (-) (+) (+) (NM)
I
II
V
IV
III
HNF-1% / MODY 5
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Diabetes MonogénicasDiagnóstico
• Estudio genético.
Estudio genético, ¿cuando?
•Historia familiar de diabetes.•Uno de los padres con I.G. o leve D.M.•Ausencia de marcadores de DM1.•Madre con D.G. resuelta tras el embarazo con dieta.•Bajo peso al nacer.•Consanguineidad.•Obesidad rara en la familia.•Alteración en la función renal posterior diabetes
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Diabetes MonogénicaMitocondrial
(DM-mt)
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Mitocondrias
Diabetes Mitocondrial.Fisiopatología
• Disminución de la producción de insulina por descenso del ATP.
• Reducción del metabolismo oxidativo de la glucosa en tejido periférico.
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Diabetes Mitocondrial. Incidencia
• 1.5% de todas las diadetes.• Holanda 1.3%• UKPDS 0.2%• Estos estudios se realizaron sólo en
fenotipo de diabetes tipo 2.
Diabetes Mitocondrial.Características clínicas.
• Aparición precoz. < 40 años.• Antecedentes de diabetes materna.• Fenotipo de tipo 1 o de tipo 2• Progresión rápida a dependencia a la insulina.• Sordera neurosensorial.• Puede estar asociada a otros síndromes
(MELAS)• Grandes diferencias fenotípicas.
Diabetes Mitocondrial.Diferencias fenotípicas.
• 199 personas (45 familias) con la mutación A3243G.– 48% presentaban DM y sordera– 13% DM, sordera y otras manifestaciones
neurológicas– 21% sólo DM– 15% sólo sordera – 3% sordera con otras manifestaciones
neurológicas
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Diabetes Mitocondrial.Tratamiento
• Fenotipo diabetes tipo 2:– Dieta y ejercicio.– Secretagogos.– Metformina contraindicada (Ácidosis Láctica).– INSULINA rápidamente.
• Fenotipo diabetes tipo 1:– INSULINA
Algunos casos clínicos
Caso 1Mujer de 46 añosGlucemia en ayunas repetidas 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 6,5 %GGT 161 U/LPeso 46,8 kgIMC 18.14 kg/m2
Ejercicio físico diarioNormo-tensa.No signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento, sólo dietaPadre diabético, no obeso.Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento.
¿Falta algún dato que pedir y/o considerar?
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Caso 1Mujer de 46 añosGlucemia en ayunas repetida de 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 6,5 %. Autoinmunidad neg.GGT 161 U/LPeso 46,8 kgIMC 18.14 kg/m2
Ejercicio físico diarioNo signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento, sólo dietaPadre diabético, no obeso.Tres hijos diabéticos, no obesos y sin tratamiento.
Mutación en el exón 5 del gen de la glucocinasa (c.562 G>A)A188T >>>>> MODY 2
Caso 2Varón de 55 añosGlucemia 138 mg/dlHb Glicosilada Estable 7,4 %Peso 93,8 kgIMC 32,34 kg/m2
Autoinmunidad negativa.No signos de complicaciones diabéticasNo tratamiento farmacológico, sólo dieta y ejercicio.No historia familiar de diabetes.Un hijo de 30 años con intolerancia hidrocarbonada,sobrepeso y sin tratamiento, sólo dieta y ejercicio.
DM T2
Caso 3Varón de 16 añosGlucemia 136 mg/dlHb Glicosilada Estable 6.8 %Peso 73,6 kgIMC 22 kg/m2
Nacido a término y 3,200 kg.Autoinmunidad negativaNo tratamiento, sólo dietaMadre diabética, no obesa, y tratamiento:Dieta >>>> ADO >>>> Insulina
Mutación en el HNF 1 alfa P291fsdelC >>>>> MODY 3
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Caso 3Mujer de 38 añosGlucemia 110 - 130 mg/dlHb Glicosilada Estable 6.5 - 7 %Peso 67,8 kgNo obesaAutoinmunidad ?Tratamiento: Bajas dosis de InsulinaMadre diabética y abuela diabéticas y tratadas con Ins.
Mutación en el HNF 1 alfa (MODY 3)
Paso a considerar..
Caso 4Varón de 16 añosGlucemia 122 mg/dlHb Glicosilada Estable 5.4 %Peso 69,4 kgIMC 20.78 kg/m2
Nacido a término y 2,800 kg.Autoinmunidad negativaNo tratamiento, sólo dietaSin Historia familiar alguna de diabetes.
Mutación “de novo” en el gen de la glucocinasaR191W >>>>> MODY 2
Paciente de 29 años.
glucemias basales superiores a 126.
IMC de 37.7 kg./m2
La exploración era normal. Tiene una ligera sordera bilateral desde los 14 años que está siendo controlada por el ORN y que siempre se ha atribuido a otitis de repetición con varias perforaciones de oído en la infancia.
Su padre es diabético. Sus tres tíos paternos y sus tres tíos maternos son diabéticos. Todos ellos iniciaron la diabetes a los 40 años y son obesos. La madre tuvo diabetes gestacional en los dos embarazos. Su hermano no se conoce como diabético.
Caso 5
DM-MIT