SONDERBEILAGE

„Young Investigators“ in Österreich: Prämierte COPD-Untersuchungen

NSCLC-Studien in Graz: TASK-1-Kaliumkanal –Schlüssel für neuen Therapieansatz?

Allergieprävention – geht das?

„Young Investigators“ in Österreich: Prämierte COPD-Untersuchungen

NSCLC-Studien in Graz: TASK-1-Kaliumkanal –Schlüssel für neuen Therapieansatz?

Allergieprävention – geht das?

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Meilensteine und neue Fragen

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Sonderbeilage Pneumologie – universum Innere Medizin 1/09INHALT

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Undiagnostizierte Schlafapnoemit irreparablen Folgeschäden

Allergische Rhinokonjunktivitisim Kontext einer individuellen

„Allergie-Karriere“

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3 EditorialW. Pohl

4 COPD bei Nichtrauchern – Ergebnisse der Salzburger BOLD-StudieB. Lamprecht

6 TORCH-Studie – Verbessert eine inhalative Therapie die COPD-Prognose?R. H. Zwick

8 UPLIFT-Studie – Kann Tiotropium bei COPD den Lungenfunktionsverlust stoppen?M. Studnicka

11 Nicht-invasive nächtliche Heimbeatmung bei stabilen hyperkapnischen COPD-Patienten G.-C. Funk

12 Nordic Walking effektiv in der COPD-RehabilitationM.-K. Breyer

14 Ambulante Rehabilitation in der PneumologieA. Lichtenschopf

Freies Thema15 Verlässliche Inhalationstherapie

16 Spezifische Immuntherapie bei Asthma bronchiale F. Wantke

20 Warum ist der Heuschnupfen gefährlich? Z. Szépfalusi

22 Allergieprävention – geht das?Ch. Ebner

Freies Thema18 Asthma bronchiale – Warum und wie

SMART funktioniert

24 EARLY-Studie – Bosentan bei früher PAHN. Skoro-Sajer, I. Lang

Freies Thema26 Bei Dyspnoe bei geringer Belastung

an PAH denken

27 Diagnostik bei SchlafapnoeR. Pokorny

29 Schlafapnoe verlangt TherapieJ. Bolitschek

31 TASK-1-Kaliumkanäle in TumorzellenK. Leithner, H. Olschewski

32 FLEX-Studie – Cetuximab in der Erstlinien-Therapie des NSCLCF. Ploner

COPD

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K ann die chronisch-obstruktive Lungener-krankung (COPD) wirksam behandelt

werden? Dieser Frage widmeten sich zahl-reiche Studien in den letzten Jahren und zweiwegweisende Untersuchungen werden in derdiesmaligen Pneumologie-Beilage von UNI-VERSUM INNERE MEDIZIN einander gegen-übergestellt. TORCH und UPLIFT zeigen auf,dass (auch wenn die primären Endpunkteverfehlt wurden) Patienten mit COPD mitden derzeitigen Therapieformen einen signi-fikanten Benefit in vielerlei Hinsicht haben.Welche speziellen Erkenntnisse sich aus die-sen Untersuchungen ergeben, werden ein-gehend diskutiert. Auf jeden Fall vermittelndiese beiden Meilenstein-Studien einen bes-seren Einblick in den Krankheitsverlauf undkonnten bestätigen, dass der therapeutischeNihilismus früherer Tage keine Berechtigungmehr hat. Eine wesentliche Voraussetzungfür die zielgerechte Medikation ist die früh-zeitige Diagnose und hier besteht weiterhinextremer Nachholbedarf im klinischen Alltag.Unter anderem ist aus vorsorgemedizini-scher Sicht die Lungenfunktionsuntersu-chung auch auf Nichtraucher zu erweitern,wie eine rezente Publikation aus Österreichdarstellen konnte (s. Seite 4).Zwei weitere international prämierte Publi-kationen von jungen österreichischen Wis-senschafter beschäftigten sich mit der An-wendung einer nicht-invasiven Heimbeat-mung bei COPD-Patienten bzw. mit derEffektivität von „Nordic Walking“ bei derCOPD-Rehabilitation (s. Seiten 11 und 12).Wie bereits angekündigt, ist es uns ein An-liegen, wissenschaftliche Originalarbeitenvon „Young Investigators“ einer breiten Öf-fentlichkeit vorzustellen, und wir werden die-sen Zyklus in Zukunft fortsetzen.Ein wesentlicher, aber weiterhin vernachläs-sigter Aspekt beim COPD-Management istdie pneumologische Rehabilitation. Zur Um-setzung in die klinische Routine müssten ent-sprechende Strukturmaßnahmen etabliert

werden, die von den Verantwortungsträgernjedoch weiterhin blockiert werden. Einenkritischen Situationsbericht lesen Sie aufSeite 14.

Der Jahreszeit entsprechend liefern wir Bei-träge zur Allergieprävention, allergischenRhinitis und spezifischen Immuntherapie.Allergische Erkrankungen sind generell imZunehmen begriffen, wobei Interventions-maßnahmen zur primären, sekundären undtertiären Prävention diskutiert werden. Be-antwortet werden unter anderem die Fra-gen: Was sind die Ursachen für die „allergi-sche Zeitbombe“, warum ist die allergischeRhinitis so gefährlich, was kann eine Immun-therapie bewirken, wird uns bald eine Aller-gie-Impfung zur Verfügung stehen?

Die pulmonale arterielle Hypertension (PAH)ist ein weiterer Schwerpunkt in dieser Aus-gabe, wobei die Resultate der EARLY-Studievorgestellt und von Experten diskutiert wer-den. Die frühzeitige Diagnose und stadien-gerechte Therapie ist entscheidend für denweiteren Verlauf der Erkrankung. Die in die-ser Untersuchung nachgewiesene Relevanzder früher einsetzenden Therapie wird auchzu einer Änderung der nächsten Therapie-richtlinien führen.

2–4 % der Bevölkerung leiden an einem ob-struktiven Schlafapnoe-Syndrom und leidergibt es immer noch Unklarheiten bei der Ab-klärung dieser folgenschweren Erkrankung:Wann muss man daran denken und was sinddie ersten diagnostischen Schritte? Das Ma-nagement von „schlafbezogenen Atemstö-rungen“ ist unumstritten eine Domäne despneumologischen Fachgebietes. Das betrifftnicht nur die fundierte Diagnostik, sondernauch das weitere therapeutische Vorgehen.Eine in zwei Beiträgen gelieferte klare Auf-arbeitung des derzeitigen „State of the Art“kann Ihnen rasch einen Überblick verschaf-

fen, mit welchem algorithmischen Vorgehendiese Patienten sicher abzuklären sind. Ge-nerell ist aber auch darauf hinzuweisen, dassder verstärkte Einsatz von ambulantenScreening-Untersuchungen durch geschulteÄrzte und die Erweiterung von Schlaflabor-plätzen notwendig ist, um Betroffene früh-zeitig zu diagnostizieren!

Zum Abschluss präsentieren wir eine her-vorragende und auch international ausge-zeichnete Arbeit zum Thema Bronchialkarzi-nom, wobei ganz spezielle Mechanismen inder Zellmembran untersucht wurden, die beider Tumorentwicklung eine gewichtige Rollespielen dürften. Das bessere Verständnisdieser Vorgänge könnte die Entwicklungneuer Therapieformen wesentlich beeinflus-sen. Inwieweit moderne Medikationen („tar-geted therapies“) die Therapieerfolge beimNSCLC verbessern können, wird in einerAnalyse von rezenten Studien dargestellt.Bei geeigneter Ausgangssituation kann diezusätzliche Antikörper-Verabreichung zurplatinhältigen Basismedikation eine Verlän-gerung der Überlebenszeit bewirken.

Mit dem Hinweis, dass die Jahrestagung derÖsterreichischen Gesellschaft für Pneumo-logie heuer bereits im Juni (11.–13. 6.2009, Salzburg) stattfindet, wünsche ichIhnen viel Interesse bei der Lektüre diesesPneumologie-Specials.

Ihr

Prim. Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Pohl

Sehr geehrte Leserin, sehr geehrter Leser!

EDITORIAL PRIM. UNIV.-DOZ. DR. WOLFGANG POHLAbteilung für Atmungs- und Lungenkrankheiten,

Krankenhaus Hietzing, Wien

IMPRESSUMHerausgeber: Österreichische Gesellschaft für Innere Medizin, Univ.-Prof. Dr. Günter J. Krejs, c/o Medizinische Universitätsklinik, Auenbruggerplatz 15, 8036 Graz. Chefredakteur dieser Ausgabe: Prim. Univ.-Doz. Dr. Wolfgang Pohl. Verlag: MEDMEDIA Verlag und Mediaservice Ges.m.b.H., Seidengasse 9/Top 1.1, 1070 Wien. Verlagsleitung: Mag. Gabriele Jerlich. Projekt-leitung: Elisabeth Hönigschnabel. Produktion: Mag. (FH) Michaela Haider. Redaktion: Peter Lex, Mag. Sandra Standhartinger. Lektorat: Peter Lex. Coverfoto: James Thew - Fotolia.com.Layout/ DTP: Martin Grill. Print: Bauer Druck. Druckauflage: 10.550 im 2. Halbjahr 2008, geprüft von der Österreichischen Auflagenkontrolle. Grundsätze und Ziele von UNIVERSUMPNEUMOLOGIE: Interdisziplinäre Darstellung der Fachgebiete Pneumologie und Innere Medizin. Allgemeine Hinweise: Namentlich gekennzeichnete Beiträge geben die persönliche und/oder wis-senschaftliche Meinung des jeweiligen Autors wieder und fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Entgeltliche Einschaltungen gem. § 26Mediengesetz fallen in den Verantwortungsbereich des jeweiligen Auftraggebers; sie müssen nicht die Meinung von Herausgeber, Reviewer oder Redaktion wiedergeben.Angaben über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden.Trotz sorgfältiger Prüfung übernehmen Medieninhaber und Herausgeber keinerlei Haftung für drucktechnische und inhaltliche Fehler. Der besseren Lesbarkeit halber werdendie Personen- und Berufsbezeichnungen nur in einer Form verwendet. Sie sind natürlich gleichwertig auf beide Geschlechter bezogen. Ausgewählte Artikel dieser Ausgabefinden Sie auch unter www.medmedia.at zum Download.

BOLD ist ein international angelegtes Stu-dienprojekt, das primär der exakten Er-

fassung der COPD-Prävalenz unter standar-disierten Bedingungen dient. Die Ergebnisseder Salzburger BOLD-Studie haben bei Er-wachsenen (über 40 Jahre) eine Prävalenzder Erkrankung gezeigt, die deutlich über denbisherigen Annahmen gelegen ist (26,1 %für COPD Stadium I oder höher bzw. 10,7% für COPD Stadium II oder höher).1 Nebenvielen anderen Erkenntnissen hat die BOLD-Studie gezeigt, dass die chronisch-obstruk-tive Lungenerkrankung häufig auch Nichtrau-cher betrifft. Eine diesbezügliche Analyse,die unter anderem die Risikofaktoren und dierespiratorische Beschwerdesymptomatik beiNichtrauchern beleuchtet, wurde 2008 imFachjournal „Respiratoy Medicine“ publiziert2

und wird hier kurz zusammengefasst.

Hintergrund

Obwohl die Mehrzahl der COPD-Fälle beiRauchern (bzw. Ex-Rauchern) festgestelltwird, gibt es ausreichend Evidenz dafür, dassauch Nichtraucher an COPD erkranken kön-nen. Das Verständnis für das Zusammen-spiel von genetischen und expositionsbeding-ten Risikofaktoren ist heute noch immernicht ausreichend, und dies trifft besondersauf Nichtraucher zu. Um die Häufigkeit undCharakteristika von COPD bei Nichtrauchernbesser beschreiben zu können, wurden inSalzburg die Daten der BOLD-Studie unterdiesen Gesichtspunkten exakt analysiert.

Methoden

Die Studienpopulation umfasste die Teilneh-mer der Salzburger BOLD-Studie, wobei essich um eine Zufallsstichprobe der erwach-senen (über 40 Jahre) Bevölkerung von Salz-

burg-Stadt und -Land handelt. Von insge-samt 1.258 Personen standen valide Lun-genfunktionsbefunde und ausführliche Frage-bogendaten zur Verfügung.Die herangezogenen post-bronchodilatatori-schen Lungenfunktionsparameter erfülltendie Kriterien der American Thoracic Society(ATS)3 in Hinblick auf Akzeptabilität und Re-produzierbarkeit. Der BOLD-Fragebogen um-fasste Informationen über respiratorischeSymptome, Risikofaktoren für COPD, Ge-sundheitszustand, Begleiterkrankungen, be-reits diagnostizierte Atemwegserkrankungenund Lebensqualität. In Anlehnung an die ak-tuellen Richtlinien der Global initiative forchronic Obstructive Lung Disease (GOLD)4

wurde das Vorliegen von COPD angenom-men, wenn die post-bronchodilatatorischeRatio von FEV1 zu FVC kleiner als 70 % war(FEV1/FVC < 0,7). Die Schweregradeintei-lung der Erkrankung wurde entsprechendden GOLD-Richtlinien am Ausmaß der Ein-schränkung des FEV1 vorgenommen. DieGrenze zwischen „Raucher“ und „Nichtrau-cher“ wurde bei einer gesamten Anzahl von400 gerauchten Zigaretten (entspricht 20Packungen oder 1 Zigarette pro Tag für 1Jahr) gezogen.

Ergebnisse

Unter Nichtrauchern betrug die Prävalenz kli-nisch signifikanter COPD (GOLD-Stadium IIoder höher) 5,5 % (bei Rauchern 13,0 %).Insgesamt zeigten sich Nichtraucher fürknapp 28 % aller Fälle von COPD II oderhöher verantwortlich.Die betroffenen Nichtraucher waren insbe-sondere durch ein höheres Alter, weiblichesGeschlecht und berichtete Exposition gegen-über organischem Staub charakterisierbar.Nur ca. 21 % der Nichtraucher mit klinischsignifikanter COPD berichteten eine bereits

diagnostizierte Atemwegserkrankung (12 %Asthma, 9 % COPD). Dementsprechendwaren 79 % der betroffenen Nichtraucherzuvor undiagnostiziert.Wurden jene Studienteilnehmer, die ein (an-gebliches) Asthma bronchiale berichtethaben, von der Analyse ausgeschlossen, sosank die Prävalenz klinisch signifikanterCOPD (GOLD Stadium II oder höher) von5,5 % auf 4,9 %. Die Verwendung eines fürAlter und Geschlecht korrigierenden Trenn-wertes (Lower Limit of Normal – LLN) fürdas Verhältnis von FEV1 zu FVC (FEV1/FVC< LLN) ergab im Vergleich zur Verwendungder fixen Ratio (FEV1/FVC < 0,7) ebenfallseine Senkung der Prävalenz klinisch signi-fikanter COPD (3,7 % vs. 5,5 %).

DISKUSSION: Die Ergebnisse dieser Studiehaben gezeigt, dass Nichtraucher einen be-trächtlichen Teil (28 %) aller Patienten mitchronisch-obstruktiver Lungenerkrankungausmachen. Nichtraucher mit irreversiblerAtemwegsobstruktion waren mehrheitlichweiblich, ein Umstand, der mit den Ergeb-nissen einer vergleichbaren Studie inSpanien5 in Einklang ist. Mehrere Studienhaben Hinweise dafür geliefert, dass Frau-en empfindlicher auf die Effekte von Ta-bakrauch reagieren6, 7. Es könnte daherspekuliert werden, dass Frauen auchgegenüber anderen Noxen eine erhöhteEmpfindlichkeit zeigen und so die weiblichePrädominanz betroffener Nichtraucher er-klärbar wäre. Die bedeutendsten Risikofak-toren abseits von aktivem Zigarettenrau-chen stellen sicherlich Staubbelastungenam Arbeitsplatz und Exposition zu Passiv-rauch dar. Zwischen der Belastung durchorganischen Staub und COPD bei Nichtrau-chern konnte diese Studie einen Zu-sammenhang deutlich nachweisen. Für den

COPD

Ergebnisse der Salzburger BOLD-Studie (Burden of Obstructive Lung Disease)

COPD bei NichtrauchernRund 5 % der Nichtraucher leiden an einer klinisch signifikanten und behandlungsbedürftigen COPD. 4 von 5 Betroffenen sind bislang undiagnostiziert, obwohl sie dieselbe respiratorische Beschwerdesymptomatik und dieselben Lebensqualitätseinbußen wie betroffene Raucher aufweisen.

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Risikofaktor Passivrauch konnte kein kausa-ler Zusammenhang nachgewiesen werden,allerdings sind hierfür vermutlich methodi-sche Limitationen (zu wenig exakte Erfas-sung der quantitativen Belastung durchPassivrauch) verantwortlich. Die Prävalenz von COPD unter Nichtrauchernkann nicht losgelöst von der Definition derErkrankung gesehen werden. Das GOLD-Kri-terium FEV1/FVC < 0,7 ist zu Recht in Ver-dacht, die Erkrankung bei älteren Menschenzu oft (falsch-positive Ergebnisse) und beijungen Erwachsenen zu selten (falsch-nega-tive Ergebnisse) zu detektieren. Die Präva-lenz der Erkrankung nimmt deutlich ab, wennan Stelle der fixen Ratio (FEV1/FVC < 0,7)das Lower Limit of Normal (LLN, 5. Perzen-tile) Verwendung findet. Bei Nichtrauchernsank in dieser Studie die Prävalenz klinischsignifikanter COPD (GOLD-Stadium II oderhöher) um 33 %, wenn das KriteriumFEV1/FVC < 0,7 durch FEV1/FVC < LLN er-setzt wurde. Die Diskussion über die spiro-metrische Definition der COPD lenkt abervom tatsächlichen Hauptproblem ab. Derzeitist nämlich der überwiegende Teil der Er-krankungen (bei Rauchern und Nichtrau-chern) undiagnostiziert. Diskussionswürdig ist auch die möglicheFehlklassifikation von Asthma und COPD. Indieser Studie haben 12 % der Nichtrauchermit irreversibler Atemwegsobstruktion einevorangegangene Asthma-Diagnose berich-tet. Abgesehen von dem Umstand, dassAsthma und COPD koexistieren8 können unddass COPD häufig als Asthma missklassifi-ziert9 wird, hat sich in dieser Studie auchnach Ausschluss aller Teilnehmer mit berich-tetem Asthma eine nach wie vor hohe Prä-valenz von irreversibler Obstruktion unterNichtrauchern gezeigt (4,9 %). Bemerkenswert ist jedenfalls der Umstand,dass Raucher und Nichtraucher mit ver-gleichbarer Einschränkung der Lungenfunk-tion keine signifikanten Unterschiede in Hin-blick auf ihre respiratorische Beschwerde-

symptomatik und Lebensqualität gezeigthaben. Dies wiederum deutet daraufhin,dass unterschiedliche (inhalative) Noxen zuähnlichen chronischen Entzündungsreaktio-nen und den damit verbundenen Lungenfunk-tionsschädigungen und Beschwerden führen.In dieses Bild passt schließlich auch die Tat-sache, dass Nichtraucher mit COPD ein ver-gleichbares Komorbiditätsprofil (insbes. kar-diovaskuläre Erkrankungen) zeigen wie be-troffene Raucher. Gemessen daran, dass ca. 5 % der Nicht-raucher die Kriterien einer klinisch signifi-kanten und behandlungsbedürftigen COPD(GOLD-Stadium II oder höher) erfüllen, istdie Ausdehnung von vorsorgemedizinischen

Lungenfunktionsuntersuchungen auf Nicht-raucher sicherlich sinnvoll. ■

1 Schirnhofer L., Lamprecht B., Vollmer W.M., Allison M.J.,Studnicka M., Jensen R.L., Buist A.S.: COPD prevalencein Salzburg, Austria: results from the Burden of Obstruc-tive Lung Disease (BOLD) Study. Chest 2007; 131(1):29-36

2 Lamprecht B., Schirnhofer L., Kaiser B., Buist A.S.,Studnicka M.: Non-reversible airway obstruction in neversmokers: Results from the Austrian BOLD study. RespirMed 2008; 102(12):1833-1838

3 American Thoracic Society Statement: Standardizationof spirometry, 1994 update. Am J Respir Crit Care Med1995; 152:1107-36

4 Rabe K. F. et al., Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:532-555

5 Miravitlles M. et al., Respir Med 2005; 99:985-9956 Xu X. et al., Eur Respir J 1994; 7(6):1056-617 Silvermann E.K. et al., Am J Respir Crit Care Med 2000;

162(6): 2152-8 8 Silva G.E. et al., Chest 2004; 126(1):59-659 Halbert R. et al., Eur Respir J 2007; (Vol. 30) Suppl. 51:A1792

DR. BERND LAMPRECHTUniversitätsklinik für Pneumologie,

Paracelsus Medizinische Privatuniversität, Salzburger Landeskliniken

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COPD

Die medikamentöse Basistherapie derchronisch-obstruktiven Lungenerkran-

kung (COPD) besteht aus inhalativen Bron-chodilatatoren (Beta-Agonisten, Anticholi-nergika – Evidenz A). Lang wirksame Beta-Agonisten sind effektiver als kurz wirksame(Evidenz A), weiters sollte die Gabe von in-halativen Kortikosteroiden bei symptomati-schen Patienten mit einer FEV1 < 50 %(GOLD-Stadien III und IV) sowie bei Patien-ten mit rezidivierenden Exazerbationen er-folgen (Evidenz A).

TORCH-Studie1

Studienziel: In der doppelblind randomisier-ten Studie gingen britische Autoren derFrage nach, inwieweit eine Langzeitbehand-lung mit 50 µg Salmeterol plus 500 µg Flu-

ticasonpropionat 2-mal täglich als Kombina-tionsspray im Vergleich mit Placebo und denbeiden Einzelsubstanzen Salmeterol und Flu-ticason die Prognose der COPD in einem Be-obachtungszeitraum von 3 Jahren beeinflus-sen kann.An der Studie nahmen 6.112 Patienten aus42 Ländern mit 444 Zentren teil.

Ergebnisse: Das primäre Studienziel, näm-lich eine signifikante Senkung der Mortalität,wurde mit einem p = 0,052 nicht erreicht:von den 875 innerhalb des Beobachtungs-zeitraums verstorbenen Studienteilnehmerngehörten 12,6 % der Gruppe mit einerKombinationstherapie, 15,2 % der Placebo-gruppe, 13,5 % der Salmeterol-Gruppe und16,0 % der nur mit Fluticason behandeltenGruppe an.

Der primäre Endpunkt wurde aufgrund desP-Wertes von 0,052 nur knapp verfehlt, des-halb gilt es folgende Punkte herauszustrei-chen:• Mortalität: Das Mortalitätsrisiko lag in

der Gruppe mit Kombinationstherapiegegenüber der Placebogruppe um 2,6 %niedriger, einer Mortalitätsreduktion von17,5 % entsprechend. Dies ist ein Effekt,der nicht vernachlässigbar ist und in derArgumentation mit dem Patienten, einentsprechendes Kombinationspräparateinzunehmen, von Gewicht sein könnte –dies entspricht einer Lebensverlängerungvon ungefähr 1,5 Jahren!

• Exazerbationen: Die Rate an jährlichenExazerbationen konnte von 1,13 unterPlacebo auf 0,85 unter der Kombina-tionstherapie gesenkt werden, entspre-chend einer Reduktion von fast 25 %.Dies kann einen Einfluss auf den Krank-heitsverlauf und die Prognose desPatienten haben. Sehr wahrscheinlichführt diese Reduktion auch zu Verringe-rung der Krankenhausaufenthalte undsomit der Gesamtkosten, wobei hier eine Kosten-Nutzen-Analyse noch ausständig ist.

• Lungenfunktion: Die Lungenfunktion inForm der FEV1 (Forced Exspiratory Volu-me in 1 sec) war unter der Kombina-tionstherapie signifikant verbessert.Diese Verbesserung scheint sich zuBeginn der Studie innerhalb der erstenMonate einzustellen. Der anschließendeFEV1-Verlust scheint in allen 3 Gruppen(Kombination, Placebo, Einzelsubstanzen)annähernd parallel zu verlaufen, wobei dieDifferenz nach 3 Jahren erhalten bleibt(> Abb.).

Die 2007 veröffentlichte TORCH-Studie war die erste und die bislang größte prospektive wissenschaftliche Untersuchung zum Effekt einer medikamentösen Therapie auf den Einfluss einer pharmakologischen Interventionauf die Mortalität von Patienten mit COPD.

TORCH – Studie zur Kombinationstherapie aus inhalativem Kortikosteroid und lang wirksamen Beta-Agonisten bei COPD

Verbessert eine inhalative Therapie die COPD-Prognose?

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Abb.: TORCH-Studie: Entwicklung der Lungenfunktion über 3 Jahre

Nach: Calverley et al., N Engl J Med 2007; 356:775-89

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• Lebensqualität: Als weiterer sekundärerEndpunkt konnte eine signifikante Verbes-serung der gesundheitsbezogenen Le-bensqualität (p < 0,001) erreicht wer-den. Diese Veränderung könnte Auswir-kungen auf Patienten mit COPD, diehäufig unter Unsicherheit, Angst undDepressionen leiden, bewirken. Nicht nurder Einfluss auf die körperliche (In-)Akti-vität sei hier angesprochen, unter demein Großteil der COPD-Patienten leidet,sondern schlussendlich auch auf dassoziale Leben.

Bezüglich okulärer und ossärer Nebenwir-kungen bestanden keine Unterschiede zwi-schen den verschiedenen Gruppen, wohlaber hinsichtlich des Auftretens von ver-mehrten Pneumonien, die unter Fluticason(18,9 %) und der Kombinationstherapie(19,6 %) signifikant häufiger verzeichnetwurden als unter Placebo (12,3 %).

DISKUSSION: In einem begleitenden Editorial2

kommt Prof. Rabe zu dem Schluss, lang wirk-same Beta-Agonisten seien die Gewinner,eine Monotherapie mit inhalativen Steroidenaufgrund der Komplikationen der Verliererund eine Kombinationstherapie aus Kortiko-steroiden und Beta-Agonisten biete keinenstatistisch signifikanten Vorteil bezüglich desÜberlebens. Wegen der günstigen Daten be-züglich Allgemeinbefinden, Häufigkeit von Exa-zerbationen und Schutz vor einer Verschlech-

terung der Lungenfunktion hätte die Kombi-nationstherapie jedoch den Empfehlungen derFachgesellschaften folgend ihre Indikation beiPatienten mit schwerer Verlaufsform undhäufigen Exazerbationen, doch müsste dannein erhöhtes Pneumonierisiko für die Patien-ten in Kauf genommen werden. ■

1 Calverley P.M.A. et al., Salmeterol and Fluticasonepropionate and survival in chronic obstructive lungdisease. N Engl J Med 2007; 356:775-89

2 Rabe K. F., Treating COPD – The TORCH Trial, p Value and the Dodo, N Engl J Med 2007; 356:852-54, Leiden University Medical Center, Leiden,The Netherlands

DR. RALF HARUN ZWICK1.Internen Lungenabteilung,

Otto Wagner Spital, Wien

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• Für die TORCH-Studie gilt, dass auf-grund der Größe und Dauer, der signifi-kanten Verbesserungen bezüglichLebensqualität, Compliance undvielleicht sogar der Mortalität die Kombinationstherapie von Salmeterol/Fluticasonpropionat ihre Indikation beiPatienten mit hochgradiger COPD undhäufigen Exazerbationen hat.

• Doch muss wahrscheinlich ein erhöhtesPneumonierisiko für die Patienten inKauf genommen werden.

FACT-BOX

COPD ist durch die Spirometrie definiert:Eine Ratio von FEV1/FVC < 0,7 nach

Gabe eines Broncholytikums ist gefordert.In Zusammenschau mit den Risikofaktoren(Rauchen und Arbeitsplatz) kann die Diagno-se gestellt werden. Nach Einschränkung desFEV1 in % des Sollwertes wird der Schwe-regrad definiert. Dem war nicht immer so –noch vor wenigen Jahren war COPD entwe-der nur durch Symptome („chronische Bron-chitis“) oder nur durch die Pathohistologie(„Lungenemphysem“) definiert – beide Defi-nitionen waren entweder klinisch unscharfoder überhaupt nicht zu gebrauchen. 1977 konnten Peto und Fletcher erstmalsnachweisen, dass es bei Rauchern zu einemfortschreitenden Funktionsverlust der Lunge(gemessen am FEV1) kommt. Seit damalshat eine Vielzahl von Studien untersucht, obdieser Funktionsverlust gestoppt werdenkann. Bislang ist dies jedoch nur für die Rau-cherentwöhnung gelungen. Auch UPLIFT (Un-derstanding Potential Long Impacts on Func-tion with Tiotropium) war mit dieser Hypo-these ins Rennen gegangen: Stopp desVerlusts der Lungenfunktion durch Tiotro-pium.

UPLIFT-Studie

„Real-Life“-Setting – Tiotropium zusätzlichzur bisherigen Therapie: UPLIFT hat übereinen Zeitraum von 4 Jahren knapp 6.000Patienten in 490 Zentren und 37 Ländernweltweit rekrutiert. Im Gegensatz zu voran-gegangenen vergleichbaren randomisiertenStudien bei COPD wurde bei UPLIFT der An-satz gewählt, nicht Tiotropium gegen Place-bo zu testen, sondern allen Patienten ihr bis-lang erhaltene COPD-Therapie zu belassen,um randomisiert zusätzlich entweder Place-bo oder Tiotropium zu verabreichen. Auchwar es den Studienteilnehmern erlaubt, ihreCOPD-Medikation im Laufe der Studie zu ver-ändern. So ist es gut erklärbar, dass 44 %

der Teilnehmer ein kurz wirksames inhalati-ves Anticholinergikum, 60 % einen lang wirk-samen Beta-2-Agonisten und 62 % ein inha-latives Steroid erhielten. UPLIFT kann daherals erste „Real Life“-COPD-Studie gewertetwerden, da ein Absetzen der laufendenCOPD-Medikation nicht gefordert war.

Primäre und sekundäre Endpunkte: Patientenälter als 40, mit einem FEV1 < 70 % Sollund einem Verhältnis von FEV1 zu FVC < 70nach Broncholyse wurden in die Studie auf-genommen. Dies entspricht Patienten mitCOPD II, III oder IV nach den GOLD-Kriterien.Die primäre Studienhypothese von UPLIFTwar nachzuweisen, dass es über 4 Jahre Be-obachtungszeit zu einer signifikanten Ver-langsamung des Lungenfunktionsverlustes inder Tiotropium-Gruppe kommt, d. h. der pri-märe Endpunkt von UPLIFT war ein Stoppendes Fortschreitens der COPD. Neben dem

Endpunkt Lungenfunktion wurden auch Le-bensqualität (gemessen mit dem St. Geor-ge’s Respiratory Questionnaire), Exazerba-tionshäufigkeit, Hospitalisation, Auftretenvon respiratorischem Versagen und Gesamt-mortalität betrachtet.

Verlangsamung des Funktionsverlusts, jedochkein Stopp: UPLIFT konnte zwar, wie de factoalle anderen Studien davor, den Stopp desFunktionsverlustes nicht nachweisen, aller-dings zeigt die Tiotropium-Gruppe über dengesamten Studienverlauf eine signifikantbessere Lungenfunktion. Wie aus der > Abb.ersichtlich, kommt es gleich zu Beginn mitAufnahme der Tiotropium-Medikation zueiner signifikanten Verbesserung der Lun-genfunktion, welche über den gesamten Stu-dienverlauf beibehalten werden kann. Dieser absolute FEV1-Zugewinn lag im Mittelbei etwa 100 ml, wenn man die Werte vor ➥

COPD

UPLIFT – die erste „Real Life“-Studie zu COPD

Kann Tiotropium bei COPD den Lungenfunktionsverlust stoppen?Die Definition und Klassifikation der COPD nach Lungenfunktion ist ein Verdienst der GOLD-Initiative, und die Stadieneinteilung nach GOLD hat breiten Eingang in die klinische Praxis gefunden.

PRIM. UNIV.-PROF. DR. MICHAEL STUDNICKAUniversitätsklinik für Pneumologie,

Paracelsus Medizinische Universität Salzburg

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Abb.: UPLIFT-Studie: Entwicklung der Lungenfunktion (FEV1) im Studienverlauf

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vor Bronchodilation

Tiotropium (n = 2.516)

Placebo (n = 2.374)

Tiotropium (n = 2.494)

Placebo (n = 2.363)

nach Bronchodilation* *

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Broncholyse heranzieht, und bei etwa 50 ml,wenn man die Werte nach Broncholyse he-ranzieht. Stellt man diesen Veränderungeneinen jährlichen FEV1-Verlust von 20–30 mlbeim Lungengesunden oder 60–90 ml beimCOPD-Patienten gegenüber, so kann davonein relativer Zugewinn im Ausmaß von einembis zu 4 Lungenfunktionsjahren abgeleitetwerden. Weiters ist zu beachten, dass dieseWerte Mittelwerte darstellen, das heißt ei-nige profitieren vermutlich wesentlich mehr– und andere weniger.

Signifikanz in den sekundären Endpunkten: Fürdie COPD-Exazerbation, Veränderung der Le-bensqualität und Mortalität fanden sich je-weils signifikante und klinisch relevante Vor-teile für jene Patienten, die zusätzlich zurStandardmedikation mit Tiotropium behan-delt wurden. UPLIFT beweist, dass die zusätzliche Gabevon Tiotropium den Patienten signifikante Be-nefit in vielerlei Hinsicht bringt, jedoch dasFortschreiten der Erkrankung nicht gestopptwerden konnte – wie ursprünglich erhofft.

SCHLUSSFOLGERUNGEN: Vergleicht manUPLIFT mit der TORCH-Studie, die ebenfalls

COPD-Patienten über 3 Jahre mit vergleich-baren Endpunkten beobachtete, so ist auf-fallend, dass TORCH den primären EndpunktMortalität verfehlte und UPLIFT den primä-ren Endpunkt Verlangsamung des Lungen-funktionsabfalls nicht nachweisen konnte.Zwei negative Studien? – Sicher nicht. BeideStudien liefern für die jeweils sekundärenEndpunkte Reduktion der Exazerbationen,Verbesserung der Lebensqualität und Ver-besserung der Lungenfunktion statistischhoch signifikante positive Ergebnisse. Da-raus ist aus meiner Sicht abzuleiten, dassder frühere therapeutische Nihilismus beiCOPD keine Berechtigung mehr hat. In Anbetracht dieser konsistenten Daten miteinem klaren Benefit für COPD-Patienten invielen Endpunkten, ist es um so schwerwie-gender, dass in Österreich noch immer mehrals die Hälfte der Patienten mit COPD IIIoder IV nicht diagnostiziert sind (Firlei et al.,ATS 2008) und daher auch keine stadienge-rechte Behandlung erhalten. Ähnliches giltfür die Vorschreibung der pulmonalen Reha-bilitation und das Angebot der Raucherbe-ratung.UPLIFT reiht sich in vorangegangene weg-weisende COPD-Studien, die unser Ver-

ständnis und unsere Behandlungsoptionennoch jahrelang bestimmen werden. So konn-te UPLIFT erstmalig in einem Vergleich zueiner Real-Life-Standardtherapie einen zu-sätzlichen Benefit in vielen klinisch relevan-ten Endpunkten definieren. Wir haben wirk-same Medikamente für die COPD, wir wis-sen, dass etwa jeder zehnte Erwachsene aneiner COPD leidet – was hindert uns daran,diese Patienten zu diagnostizieren und zu be-handeln? ■

UPLIFT

• Kollektiv und Design: COPD-Patienten> 40 Jahre mit FEV1 < 70 %; 6.000Studienteilnehmer, 4 Jahre Follow-up

• Therapie: Tiotropium zusätzlich zuStandardtherapie

• Effekte: Benefit für Lungenfunktion,Lebensqualität, weniger Exazerbationenund Mortalität, keine Verbesserung desFEV1 über die Zeit

FACT-BOX

Fachkurzinformation siehe Seite 35Quelle: Deeks et al.: Drugs 2008; 68(12):1741-70

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Z iel dieser randomisierten Studie war es,zu testen, ob das Absetzen der nicht-in-

vasiven nächtlichen Heimbeatmung beiCOPD-Patienten, die nach einer akuten be-atmungspflichtigen Episode hyperkapnischgeblieben sind, eine klinische Verschlechte-rung nach sich zieht.

Methoden: Die Studie wurde auf einer spe-zialisierten „respiratory care unit“ durchge-führt. 26 konsekutive COPD-Patienten (63± 6 Jahre, 58 % Männer, FEV1 0,79 ± 0,32Liter) mit akuter beatmungspflichtiger respi-ratorischer Insuffizienz (paCO2 93 ± 22mmHg, pH 7,24 ± 0,08) wurden einge-schlossen. Nach der akuten Episode entwi-ckelte sich bei den Patienten eine chronischeHyperkapnie (paCO2 56 ± 11 mmHg, pH7,38 ± 0,04). Während einer 6-monatigenStabilisierungsphase erhielten alle Patienteneine nicht-invasive nächtliche Heimbeat-mung. Dann wurde in einer 1:1-Randomisie-rung die Beatmung entweder beendet (n =13) oder weitergeführt (n = 13). Der primä-

re Endpunkt war die klinische Verschlechte-rung (Tod oder neuerliche Aufnahme auf dieIntensivstation oder Wiederaufnahme dernicht-invasiven nächtlicher Heimbeatmungwegen progredienter Hyperkapnie oderschwerer Dyspnoe). Die Patienten wurdenein Jahr lang alle 3 Monate nachkontrolliert.

Ergebnisse: Während der 6-monatigen Sta-bilisierungsphase blieben alle Patientenunter der nicht-invasiven nächtlichen Heim-beatmung stabil. Nach der Randomisierungkam es bei 77 % jener Patienten, bei denendie Beatmung abgesetzt wurde, innerhalbvon 12 Monaten zu einer klinischen Ver-schlechterung (3 Aufnahmen auf die Inten-sivstation, 4 Wiederaufnahmen der nicht-in-vasiven nächtlichen Heimbeatmung wegenschwerer Dyspnoe und 3 wegen progredien-ter Hyperkapnie). Bei den weiter beatmetenPatienten kam es nur in 15 % zu einer klini-schen Verschlechterung (2 Aufnahmen aufdie Intensivstation). Die Wahrscheinlichkeit,klinisch stabil zu bleiben, war somit nach

Absetzen der Beatmung deutlich geringer(p = 0,0018, > Abb.). Die 6-Minuten-Geh-strecke nahm bei den weiterbeatmeten Pa-tienten um 56 m zu, in der anderen Gruppejedoch um 17 m ab (p = 0,0425).

DISKUSSION: Der Nutzen von nicht-invasiverBeatmung zur Behandlung der akuten respi-ratorischen Insuffizienz bei COPD-Patientenist seit langem sicher belegt. Weniger klarist, ob und, wenn ja, welche COPD-Patien-ten mit chronischer respiratorischer Global-insuffizienz (also Patienten mit chronischerHyperkapnie) von einer dauerhaften nächt-lichen nicht-invasiven Heimbeatmung profi-tieren. Chronisch hyperkapnische COPD-Pa-tienten, die bereits eine akute beatmungs-pflichtige Episode überstanden, haben einesehr schlechte Prognose. Die Vermutung,dass eben jene Patientengruppe von einernicht-invasiven nächtlichen Heimbeatmungprofitieren könnte, hat sich in dieser Studiebestätigt. Die Therapie ermöglichte einenachhaltige klinische Stabilisierung und ver-besserte die Leistungsfähigkeit der Patien-ten. Die erfolgreiche Anwendung der Beat-mung ist entscheidend von der Motivationund der Kooperation der Patienten abhängigund setzt daher eine strukturierte Einschu-lung an einem spezialisierten Zentrum vor-aus. Zusätzlich sind regelmäßige Kontrollenerforderlich. ■

Mit dem „Non-invasive Ventilation Award“ der ERS (Berlin, Oktober 2008) prämierte randomisierte Studie

Nicht-invasive nächtliche Heimbeatmung bei stabilen hyperkapnischen COPD-PatientenCOPD-Patienten, die nach einer akuten beatmungspflichtigen Episode hyperkapnisch bleiben, haben eine sehrschlechte Prognose. Diese Patienten könnten von einer nicht-invasiven nächtlichen Heimbeatmung profitieren.

DR. GEORG-CHRISTIAN FUNKIntensivstation, I. Interne Lungenabteilung,

Otto-Wagner-Spital, Wien

FAZIT FÜR DIE PRAXIS

COPD-Patienten, die nach einer akutenbeatmungspflichtigen Episode hyperkap-nisch bleiben, haben eine sehr schlechtePrognose. Diese Patienten profitieren voneiner nicht-invasiven nächtlichen Heimbe-atmung und sollten daher an einem spe-zialisierten pneumologischen Zentrum fürdiese Therapie evaluiert werden.

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Tage nach Randomisierung

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(%

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Beatmung weitergeführt

Beatmung beendet

Abb.: Klinische Stabilisierung von hyperkapnischen COPD-Patienten durch nicht-invasive Heimbeatmung

„YOUNG INVESTIGATORS“

COPD„YOUNG INVESTIGATORS“

Ziel: Die Studie prüfte 3 Hypothesen: ers-tens, ob mit Nordic Walking für COPD-

Patienten ein sicheres und nach den Regelnder Trainingslehre effektives aerobes Trai-ning erzielbar ist. Zweitens, wie groß derLangzeiteffekt eines Trainingsprogrammsmittels Nordic Walking hinsichtlich Verbes-serung der Leistungsfähigkeit und subjektivempfundener Dyspnoe ist. Drittens, ob eineÜbertragung dieser Trainingseffekte auf dastägliche Bewegungsmuster von COPD-Pa-tienten vorliegt.

Methoden: In dieser randomisierten, kontrol-lierten und longitudinalen Studie wurden ins-gesamt 60 COPD-Patienten analysiert. 30COPD-Patienten (Alter: 62 ± 9 Jahre; FEV1:46 ± 17, % pred.) wurden in die Interven-tionsgruppe randomisiert, welche 12 Wo-chen lang, 3-mal wöchentlich für je 1 h aneinem Nordic-Walking-Training teilnahmen(bei 70 % der initialen max. Herzfrequenz).Zusätzlich nahmen die COPD-Patienten derInterventionsgruppe 1-mal wöchentlich (1 h)an einem edukativen Patientenprogrammteil. Die Kontrollgruppe bestand aus einergematchten COPD-Gruppe (Alter und FEV1),die dasselbe edukative Programm erhielt,aber sonst keine Intervention erfuhr. Beiallen 60 COPD-Patienten wurden zum Mess-zeitpunkt 0, nach 3, 6 und 9 Monaten derentägliches Bewegungsmuster (mittels triaxia-lem Aktivitätsmesser) sowie die Leistungs-fähigkeit (6-Minuten-Gehtest; 6MWT) unddie subjektive Dyspnoe nach 6MWT (BORGDyspnoea Scale) gemessen.

Resultate: Nach 12 Wochen Nordic-Walking-Training zeigten die COPD-Patienten derInterventionsgruppe eine signifikante Zunah-me im 6MWT vom Ausgangswert (Δ 6MWT:78 m, p < 0,01; > Abb. 1). Die subjektiveDyspnoe nach dem 6MWT nahm im selbenZeitraum signifikant ab (p < 0,01, > Abb. 2).Im Vergleich zur Kontrollgruppe war die Leis-tungsfähigkeit der COPD-Patienten der Inter-ventionsgruppe zu allen vier Messzeitpunk-ten signifikant verbessert (p < 0,01). InBezug auf das tägliche Bewegungsmusterzeigten die COPD-Patienten der Interven-

tionsgruppe eine signifikante Zunahme derZeitspanne in aktiver Bewegung und eine sig-nifikante Reduktion der Zeitspanne, die täg-lich sitzend oder liegend verbracht wurde (p< 0,01). Diese Bewegungsänderung unter-schied die Nordic-Walking-Gruppe auch vonder Kontrollgruppe signifikant (p < 0,01).

DISKUSSION: Die pneumologische Rehabilita-tion hat wiederholt einen positiven Effekt aufLeistungsfähigkeit und subjektiv empfundeneDyspnoe von COPD-Patienten gezeigt. Nebendieser Evidenz für die objektive Leistungsstei-

Die Auswirkungen der COPD auf den einzelnen Patienten sind nicht nur abhängig von der Einschränkung der Lungenfunktion, sondern auch vom Schweregrad der Symptome (v. a. Dyspnoe) und der eingeschränkten allgemeinen Leistungsfähigkeit. COPD-Patienten leben aufgrund dieser Einschränkungen überwiegend inaktiv. Dies führt zu einer absteigenden Spirale aus Dekonditionierung, Dyspnoe und verminderter Lebensqualität.

„Travel Grant GlaxoSmithKline Osterreich“ der ÖGP auf dem European Respiratory Congress 2008, Berlin

Nordic Walking effektiv in der COPD-Rehabilitation*

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Baseline 3 Monate 6 Monate 9 Monate

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InterventionsgruppeKontrollgruppe

Abb. 1: Nordic-Walking-Training: Entwicklung der 6-Minuten-Gehtest-Ergebnisse über einen Zeitraum von 9 Monaten

# p < 0,01 vergl. zum Messzeitpunkt 0 (innerhalb der Interventionsgruppe)§ p < 0,01 vergl. mit Kontrollgruppe$ p < 0,05 vergl. zum Messzeitpunkt 0 (innerhalb der Kontrollgruppe)

#, §#, §

#, §

§§

gerung in der Literatur sind die Aussagen fürdie Auswirkungen von Training auf das All-tagsbewegungsmuster kontrovers und der-zeit ohne eindeutige Evidenz. Nordic Walking

als Trainingsmethode hat nicht nur gezeigt,dass die dadurch mögliche Steigerung derLeistungsfähigkeit bei COPD-Patienten mitanderen Trainingsmethoden verglichen wer-

den kann und die subjektive Dyspnoe dadurchvermindert wird, sondern auch, dass das all-tägliche Bewegungsmuster von COPD-Pa-tienten langfristig geändert werden kann. ■

* Autoren der Studie: Breyer M.K., Kohansal R, Funk G.C.,Dornhofer N., Burghuber O.C., Hartl S.

Literatur bei der Verfasserin

DR. MARIE-KATHRIN BREYERI. Interne LungenabteilungOtto-Wagner-Spital, Wien

Unsere Studie zeigt, dass das alltagsnaheBewegungsmuster im Training mit NordicWalking offensichtlich den Wert der Leis-tungsverbesserung in den Alltag übertra-gen kann. Damit kann Nordic Walking zumbreiten Einsatz in der Versorgungsstrukturfür COPD-Patienten herangezogen wer-den.

FACT-BOX

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Baseline 3 Monate 6 Monate 9 Monate

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InterventionsgruppeKontrollgruppe

Abb. 2: Nordic-Walking-Training: Entwicklung der subjektiv empfundene Dyspnoe nach 6-Minuten-Gehtest über einen Zeitraum von 9 Monaten

* p < 0,01 vergl. mit Messzeitpunkt 0

**

*

Fachkurzinformation siehe Seite 35Quelle: Deeks et al.: Drugs 2008; 68(12):1741-70

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Die Hauptindikationen umfassen die COPD,Asthma bronchiale, postoperative Zu-

stände (Karzinomoperation, Lungentrans-plantation, Lungenvolumsoperation) und Fib-rosen.Bei der Behandlung der COPD wird sie abStadium II gefordert. Sie verbessert die kör-perliche Leistungsfähigkeit (Evidenz A), dieLebensqualität (Evidenz A), vermindert dieAnzahl der Hospitalisierungen (Evidenz A)sowie die Aufenthaltsdauer im Krankenhausund verlängert die Lebensdauer (Evidenz B).Die Aufgaben der Rehabilitation bestehen inder Verbesserung der Symptomatik und derVerminderung der Einschränkungen in kör-perlicher, sozialer und psychischer Hinsicht.

Ausdauertraining entscheidend

Die Säulen der Rehabilitation sind Trainingder peripheren Muskulatur in Hinsicht aufAusdauer und Kraft sowie das Training derAtemmuskulatur. Dazu treten modulartigdie Raucherentwöhnung (Behandlung derTabakabhängigkeit mit einem strukturiertenEntwöhnungsprogramm) als einzige kausalangreifende Therapie, die Atemphysiothe-rapie, Entspannungstechniken und Schu-lungsmaßnahmen, die den Umgang mit derErkrankung und ihre bessere Bewältigungzum Ziel haben. Ergänzend rundet dieErnährungsberatung die Maßnahmen derRehabilitation ab.Die entscheidende Maßnahme in der ambu-lanten Rehabilitation ist das Ausdauertrai-ning. Das Ausdauertraining, auch als alleini-ge Maßnahme, bildet den Grundstock einereffizienten ambulanten Rehabilitation und die

Minimalmaßnahme. Die Dosierung des Aus-dauertrainings erfolgt wie die Dosierungeines Medikamentes: Es soll die Intensitätdes Trainings, die Dauer der einzelnen Sit-zung und die wöchentliche Nettotrainingszeitvorgegeben werden. Die Standards sind vonder ÖGP erarbeitet und beinhalten einenLeistungstest am Beginn und im Verlauf desTrainings, die Erhöhung der Intensität bzw.der Dauer in einem etwa 6-wöchigen Inter-vall und die Einstellung mittels Pulsmessungund eventuell Borg-Skala. Idealerweise kanndas Ausdauertraining mit dem Krafttrainingkombiniert werden. Auch hier sind die Do-sierung und Einstellung in den Richtlinien derRehabilitation der ÖGP zu finden.

Die Atemphysiotherapie konnte in den letz-ten Jahren neben den eher unspezifischenMaßnahmen der „Atemgymnastik“ spezielleTechniken zur Verbesserung der Schleimse-kretion entwickeln (VRP-Desitin, Cornet, Huf-fing, Pari-Pep) und entblähende Maßnahmensowie das Atemmuskeltraining etablieren.Das Atemmuskeltraining stellt eine wichtigeOption in der Behandlung dar. Ebenso kanndie Psychotherapie eine entscheidende Hilfebei der Bewältigung der Einschränkungenund Belastungen durch die potenziell invali-disierende Erkrankung anbieten.

Ungewisse Situation der ambulanten Rehabilitation

Diese umfassenden rehabilitativen Maßnah-men können auch ambulant in Form einesmodularen Angebots durchgeführt werden.Grundstock und unverzichtbares Kernstückist wie bereits erwähnt das Ausdauertrai-

ning. Die Maßnahmen der Rehabilitation,insbesondere das Ausdauer- und Krafttrai-ning, sollten kontinuierlich, das ganze Jahrüber durchgeführt werden. Eine Verzahnungvon ambulanten und stationären rehabilita-tiven Maßnahmen ist daher unbedingt erfor-derlich. Die Situation der ambulanten Reha-bilitation liegt derzeit im Ungewissen. Esgibt eine ambulante Rehabilitationseinrich-tung von der PVA (Pensionsversicherung im2. Bezirk) und eine ambulante Rehabilitationdes Hartmannspitals. Im niedergelassenenBereich gibt es zwei weitere in Wien (Zwickund Haber), eine in Graz (Fasching) und einein Tirol (Puelacher). Weitere ambulante An-gebote gab es im KH Grimmenstein und ein-geschränkt im KH Wels. Das große Problembesteht in der Bezahlung der ambulantenRehabilitation. Konnte man Anfang 2008noch optimistisch sein – im Hauptverbandwurde die ambulante Rehabilitation verhan-delt –, hat sich derzeit das Bild völlig ge-wandelt: es wurden lediglich 9 ambulanteZentren für die kardiologische Rehabilitationzugelassen. Die pneumologische Rehabilita-tion wurde nicht wie geplant als nächste be-handelt, sondern auf unbestimmte Zeit ver-schoben.Die ambulante pneumologische Rehabilita-tion hängt derzeit also in der Luft. Es ist eineentscheidende Forderung für das Wohl un-serer pneumologischen Patienten, dass wie-der ernsthafte Bestrebungen von Seiten derpolitischen Verantwortungsträger eine flä-chendeckende Rehabilitation ermöglichen.Der Arbeitskreis für Rehabilitation und Rau-chertherapie der ÖGP (Österreichischen Ge-sellschaft für Pneumologie) wird dies mit allseinen Möglichkeiten unterstützen. ■

COPD

Fixer Behandlungsteil

Ambulante Rehabilitation in der PneumologieDie ambulante Rehabilitation ist mit der stationären Rehabilitation ein fester Bestandteil in der Behandlung von pneumologischen Erkrankungen. Der Arbeitskreis für Rehabilitation der ÖGP (Österreichische Gesellschaftfür Pneumologie) hat 2005 die Standards und Richtlinien erarbeitet und in der „Wiener Klinischen Wochen-zeitschrift“ veröffentlicht.

PRIM. DR. ALFRED LICHTENSCHOPFSKA der PVA Weyer/Enns

ASTHMA UND COPD

Formoterol kann mit dem Novolizer® ver-lässlicher inhaliert werden als mit dem

Aerolizer®. Dies ist das Ergebnis einer 2008im „Journal of Aerosol Medicine and Pulmo-nary Drug Delivery“ veröffentlichten Studievon Petzold et al.1 Der Novolizer® erzielte –bei gleichem Sicherheitsprofil - höhere Ratenan Formoterol-Deposition in der Lunge alsder Aerolizer®. Die individuelle In-vivo-Per-formance des Novolizer® war konsistenter,zudem kamen die Testpersonen mit derHandhabung besser zurecht.Nur bei erfolgreicher Inhalation kann Formot-erol in den Atemwegen von Asthma- undCOPD-Patienten bronchodilatatorisch wir-ken. Besonders bei Asthmaanfällen, älterenoder ungeübten Patienten besteht bei unzu-reichender Lungendeposition des verwende-ten Wirkstoffs die Gefahr der Unterdosie-rung mit weitreichenden Folgen.Die von Petzold et al. durchgeführte Studiegenerierte zum ersten Mal Daten, die eineKorrelation von Pharmakokinetik und Sicher-heits-Pharmakodynamik von Formoterol ineiner therapeutisch relevanten Dosis zulas-sen. Verglichen wurde der Novolizer®, einPulver-Inhalator mit geringem bis modera-

tem Eigenwiderstand, mit dem Aerolizer®,ein Kapsel-Inhalator mit sehr geringem in-neren Eigenwiderstand. Die 29 gesundenTeilnehmer der randomisierten intraindividu-alen Open-Label-Crossover-Studie erhieltenvor Studienbeginn Anweisungen zum korrek-ten Umgang mit beiden Inhalatoren (nachHerstellerangaben) und konnten diese ohneTestsubstanz ausprobieren.In der Studienphase sollten die Testperso-nen 2 Dosen Formoterol (12 µg je Dosis) auf-einanderfolgend mit dem Novolizer® oderdem Aerolizer® inhalieren. 19 Testpersonen(66 %) inhalierten beim ersten Versuch mitdem Aerolizer® nicht korrekt, jedoch nur1 Person hatte Schwierigkeiten mit demNovolizer®. 4 Personen machten auch beieinem weiteren Versuch mit dem Aerolizer®

Fehler (14 %). Dagegen waren beim zwei-ten Versuch alle Novolizer®-Testpersonen inder Lage, korrekt zu inhalieren.Die subjektiv beobachteten Fehler bei der In-halation (beispielsweise nicht vollständig ge-leerte Inhalationskapseln beim Aerolizer®)konnten objektiv durch die Messung derSerum-Formoterol-Konzentration bestätigtwerden. Bei gleicher systemischer Exposi-

tion war die pulmonale Absorption von For-moterol mit dem Novolizer® höher und dasindividuelle Profil der Serumformoterol-Kon-zentration über die Zeit bei der Inhalationhomogener. Die Aerolizer®-Profile waren in-konsistent und zeigten, dass viel Formoterolbeim Inhalieren mit dem Aerolizer® verlorengeht. Durchschnittlich wurden mit demNovolizer® 11,24 µg Formoterol freigesetzt,der Aerolizer® gab durchschnittlich nur9,36 µg ab; das sind 17 % weniger. Die pharmakodynamischen Messungen derKalium-Konzentration im Serum, des Gluko-seprofils, der Vitalfunktionen und des ECGergaben ein ähnliches Sicherheitsprofil vonNovolizer® und Aerolizer®.Der Novolizer® ist einfach zu lehren, zu ler-nen und anzuwenden. Der Patient erhältnach jeder Inhalation eine multiple Rückmel-dung sowohl optischer als auch akustischerArt. Der Dosiszähler kann vom Arzt auch zurÜberwachung der Compliance herangezogenwerden. ■

1 Petzold et al., Journal of Aerosol Medicine and Pulmonary Drug Delivery, Vol.21, Nr. 3, 2008

Entgeltliche Einschaltung

Das Erreichen einer therapeutisch relevanten Dosis Formoterol erfordert einen leistungsfähigen und verlässlichen Inhalator sowie die korrekte Inhalationstechnik.

Verlässliche InhalationstherapieFREIES THEMA

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Allergieprävention

Eine primäre Allergie- oder Asthmapräven-tion ist derzeit nicht möglich. Es besteht be-kanntlich eine genetische Disposition zurAllergieentwicklung, denn Kinder von Allergi-kern erkranken signifikant häufiger an Aller-gien. Wieweit Fillagrin-Mutationen, wiebereits für atopische Dermatitis gezeigt,kausal für die Entstehung von Asthma bron-chiale sind, muss noch offen bleiben. Unserwestlicher Lebensstil ist wesentlich mit demAuftreten von Allergien assoziiert.Allergiearme Diäten in der Schwangerschaftkönnen das Auftreten von Allergien bei Kin-dern nicht verhindern. Postpartal empfiehltsich Stillen über 4 bis 6 Monate. Sollte diesnicht möglich sein, empfehlen sich hydroly-sierte Milchformulae. Die frühkindliche pro-phylaktische Steroidtherapie schützt nichtvor der Entwicklung von Asthma bronchiale.Das Thema Haustierhaltung, hier insbeson-dere die Katze und der Hund, ist wohl nachwie vor kontroversiell zu sehen. Ein klaresNein zu Haustieren, insbesondere wenndiese bereits zum Geburtszeitpunkt des Kin-des im Haushalt leben, ist wohl nicht mehrwirklich zu vertreten. Bei bereits bestehen-der Hausstaubmilbenallergie hat sich dieAllergenkarenz, sowohl durch allergendichteBettüberzüge, so genannte „Encasings“, alsauch Milbeneliminationsmaßnahmen alsnicht wirksam erwiesen. Auch Staubsaugenreduziert die Allergenbelastung lediglich ummax. 5 %!

Spezifische Immuntherapie

Wirkungsmechanismus: Die spezifische Im-muntherapie gibt es seit über 100 Jahren,sowohl in der subkutanen als auch der ora-

len Form. Bei der subkutanen Immunthera-pie wird zur Erhaltungsdosis eine steigendeAllergendosis wöchentlich appliziert. DieTherapiedauer sollte zumindest 2 Jahre be-tragen, die Richtlinien empfehlen 3 Jahre.Sublinguale Therapien erstrecken sich eben-falls über 3 Jahre, die Aufdosierungsphasekann mitunter wie bei den modernen sublin-gualen Allergentabletten entfallen. Ist die

subkutane Immuntherapie nach wie vor dergoldene Standard, so stellt die sublingualeImmuntherapie seit einigen Jahren eine zu-nehmend ernst zu nehmende Alternative dar.Die Wirkungsmechanismen der Toleranzin-duktion sind noch nicht vollständig erforscht.Nach derzeitigem Wissensstand führt dieImmuntherapie über eine Aufregulierung vonregulatorischen T-Zellen zu Immuntoleranz

ALLERGISCHES ASTHMA

Indikation und Sinnhaftigkeit

Spezifische Immuntherapie bei Asthma bronchialeAllergische Erkrankungen sind generell im Zunehmen begriffen. Derzeit treten Allergien bei mindestens 20–25 % der Bevölkerung auf. Die Rhinokonjunktivitis findet sich am häufigsten, aber auch Asthma bronchialebetrifft heute bereits 8–10 % der Bevölkerung. Die Ursache von Asthma bronchiale ist bei rund 70 % aller Patienten eine Typ-1-Allergie.

Tab. 1: Wirksamkeit der subkutanen spezifischen Immuntherapie (nach5)

SIT Placebo

Symptomreduktion (z. B. Milbe, Pollen) + –

Reduktion der Medikation + –

Verbesserung der Lungenfunktion + –

Abnahme der spezifischen BHR + –

Abnahme der unspezifischen BHR + –

Tab. 2: Wirksamkeit der sublingualen Immuntherapie

SLIT Kontrolle

Reduktion der Asthmamedikation + –

Reduktion der Medikation (Rhinitis & Asthma) + –

Symptom- & Medikationsreduktion (Rhinitis & Asthma) + –

Verschlechterung des Asthmas inklusive Lungenfunktion – +

BHR = bronchiale Hyperreaktivität Nach:5

Nach Metaanalyse 2006: 25 Studien [14 x Pollen, 8 x Milbe, 2 x Pollen/Milbe, 1 x Latex; n = 1.706]; und6

Tab. 3: Evidenzgrade der spezifischen Immuntherapie bei Asthma bronchiale

SCIT SLIT

Wirksamkeit bei Asthma Ia Ia

Asthmaprävention Ib Ib

Prävention vor Neusensibilisierung Ib IIb

Nach: Passalacqua G. et al., J Allergy Clin Immunol 2007; 119:881-891

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über Suppression der Th2-Antwort und Ab-nahme von inflammatorischen Zellen (eosi-nophilen und basophilen Granulozyten, Mast-zellen) an der Schleimhaut. Inwieweit inhi-bierende IgG4-Antikörper essenziell zumTherapieerfolg beitragen, wird kontroversielldiskutiert und die Toleranzinduktion durchsublinguale Allergengabe ist ebenfalls nochweitgehend unerforscht.

Indikation: Die spezifische Immuntherapiesollte bei Patienten mit Rhinokonjunktivitis,Rhinokonjunktivitis mit Asthma bronchialeund leicht- bis mittelgradigem allergischenAsthma bronchiale durchgeführt werden. Dieklassische Domäne der Immuntherapie istdie Insektengiftallergie, wobei hier die The-rapie nach einer anaphylaktischen ReaktionGrad I oder Grad II optional ist. Nach Grad-III- und Grad-IV-Reaktionen besteht eine klareIndikation zur Immuntherapie. Die Therapiesollte ab einer Beschwerdedauer von 2 Jah-ren, schwieriger Allergenkarenz, positiverFamilienanamnese und einem Alter ab 5 Jah-ren erwogen werden. Um eine spezifische Immuntherapie durch-führen zu können, bedarf es einer positivenAnamnese, eines positiven Haut-Pricktests,positiver spezifischer IgE (positiver RAST)und einer Lungenfunktion mit FEV1 > 70 %.Bei FEV1-Werten < 70 % steigt die Zahl derNebenwirkungen. Bei über Jahre persistie-rendem Asthma verringert sich der zu er-wartende Therapieerfolg. Unter speziellenUmständen und klarer Indikation kann eine

Immuntherapie auch bei schlechteren Lun-genfunktionsparametern durchgeführt wer-den (z. B. Insektengift-Desensibilisierung beischwerem Asthmatiker). In letzterem Fall istunter Umständen auch an eine spezifischeImmuntherapie mit Anti-IgE-Prämedikationzu denken – selbstverständlich nur unterstationären Bedingungen (Cave: Off-Label-Behandlung).Zur Immuntherapie kommen maximal zweider folgenden Allergene in Frage: einerseitsPollen wie Birke (kreuzreagierend mit Hasel,Erle, Buche, Eiche), Esche, Gräser, Beifußoder Ragweed, andererseits die Hausstaub-milbe. Insbesondere bei der Hausstaubmil-benallergie empfiehlt sich aufgrund der bes-seren Wirksamkeit die Gabe der subkutanenImmuntherapie. In Ausnahmefällen kann manauch gegen Schimmelpilze wie Alternariaimpfen. Aufgrund der Nebenwirkungen undder (eher) leichten Allergenkarenz sollte einesubkutane Immuntherapie gegen Tiere nurbei strenger Indikation durchgeführt werden(z. B. Tierarzt mit Katzenallergie). Wieweitdie sublinguale Immuntherapie gegen Katzenanwendbar ist, werden weitere Studien zei-gen.

Immuntherapie – subkutan und sublingual:Die einzig kausale Therapie der Typ-I-Aller-gie stellt nach wie vor die spezifische Im-muntherapie dar. Die Immuntherapie kannnicht nur bei allergischer Rhinitis bis zu 90% Symptomreduktion bewirken, sie kannauch die Entstehung bzw. die Progression

von Asthma bronchiale bremsen. In der in-zwischen klassischen PAT-Studie (PreventiveAllergy Treatment) wurden 205 Kinder mitRhinokonjunktivitis und leichtem Asthmabronchiale aufgrund einer Birken- und/oderGräserallergie über 3 Jahre subkutan desen-sibilisiert. Nach 3 Jahren Immuntherapiezeigte ein signifikant geringerer Anteil derKinder in der Verumgruppe Asthma bronchi-ale (OR 2,52). Dieser Trend hielt sich in denVerlaufsuntersuchungen auch 5 (OR 2,68)und 7 Jahren (OR 2,50) nach Therapieende1

(> Abb.). Auch die sublinguale Immunthera-pie scheint einen protektiven Effekt zu haben,wie eine spanische Arbeitsgruppe zeigte2. Die spezifische Immuntherapie führt beiAsthmatikern zu Symptomreduktion, Verrin-gerung des Medikamentenverbrauchs, Ab-nahme der allergenspezifischen und unspe-zifischen bronchialen Hyperreaktivität sowieeventuell zu einer Verbesserung der Lungen-funktion3, 4. In Metaanalysen zeigt sowohl diesubkutane als auch die sublinguale Immun-therapie ihre Wirksamkeit5, 6. Nach wie vorsollte die subkutane Applikation favorisiertwerden, wie dies auch in der eher vorsich-tig gehaltenen Conclusio der Calamita-Meta-analyse anklingt. Die „Number Needed toTreat“ liegt bei beiden Therapieformen bei 4Patienten (> Tab. 1, 2, 3). ■

1 Jacobsen L. et al., Allergy 2007; 62:943-9482 Di Rienzo V. et al., Clin Exp Allergy 2003; 33:206-2103 Blumberga G. et al., Allergy 2006; 61:843-8484 Ozdemir C. et al., Pediatr Allergy Immunol 2007;

18:508-5155 Abramson M. J. et al., Cochrane Library 20086 Calamita Z. et al., Allergy 2006; 61:1162-1172

UNIV.-DOZ. DR. FELIX WANTKELungenabteilung, Wilhelminenspital;

und Floridsdorfer Allergieambulatorium, Wien

FACT-BOX

• Die spezifische Immuntherapie führt beiAsthma bronchiale und allergischerRhinitis zu signifikanter Symptom- undMedikationsreduktion.

• Insbesondere die subkutane, aber auchdie sublinguale spezifische Immunthera-pie stellen – zumindest für eine Gruppeder Allergiker – die einzige kausaleTherapie der Typ-I-Allergie mit derOption der Asthmaprävention dar.

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kein AsthmaAsthma

Abb.: Langzeitwirkung (10-Jahres-Follow-up) der spezifischen Immuntherapie in der PAT-Studie (Preventive Allergy Treatment): Asthmahäufigkeit in der Patientengruppenach spezifischer Immuntherapie

Nach:1

Asthmahäufigkeit

Durch die Entwicklung sehr effektiver The-rapiestrategien ist es heute möglich,

einer großen Zahl der Patienten mit Asthmabronchiale ein symptomfreies oder zumin-dest symptomarmes Leben zu ermöglichen.Die Global Initiative for Asthma (GINA) defi-niert gut kontrolliertes Asthma mit dem Feh-len belastender auch nächtlicher Symptomeund keinem oder nur geringem Einsatz einerBedarfsmedikation.Exazerbationen erhöhen das Risiko für eineprogressive Verschlechterung der Lungen-funktion. Die medikamentöse Erhaltungsthe-rapie verringert das Risiko für Exazerbatio-nen und damit auch für eine Abnahme derLungenfunktion.Die Therapie von Patienten mit persistieren-

dem Asthma setzt sich daher aus zwei Kom-ponenten zusammen: der Erhaltungsthera-pie mit einem inhalativen Steroid (ICS) mitoder ohne lang wirksames Betamimetikum(LABA) und der Bedarfsmedikation, die nurin Phasen mit verschlechterter Symptoma-tik eingesetzt wird.Bei Verwendung mehrerer Inhalatoren sindsich Patienten häufig darüber im Unklaren,welcher Inhalator wann und wie oft zu ver-wenden ist. Mit ein Grund dafür, dass dieBedarfsmedikation immer noch zu oft unddie Erhaltungstherapie nicht oft genug ange-wendet wird. Durch ein solches therapeuti-sches Ungleichgewicht bleibt das therapeu-tische Outcome bei vielen Asthma-Patientenweit unter den aktuellen Möglichkeiten.

Denn kurz wirksame Beta-Mimetika bei Be-darf sind zwar sehr effektiv in der Symptom-linderung, haben aber keinen Einfluss auf diedem Asthma zugrunde liegende systemischeEntzündung. Diese können eine Verschlech-terung des Asthma bronchiale sogar ver-schleiern und so das Risiko für die Entwick-lung potenziell lebensbedrohlicher Exazerba-tionen erhöhen.

Erhaltungs- und Bedarfs-medikation in einem Inhalator

Als Ausweg aus diesem therapeutischen Di-lemma empfehlen die aktuellen GINA-Guide-lines (2007) für die Therapie von Erwachse-nen, bei denen die Kombination eines ICS mit Fa

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Mit Budesonid/Formoterol ist sowohl die Erhaltungs- als auch die Bedarfstherapie mit einem Inhalator möglich. Die dafür nötigen pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden sich von denen andererICS/LABA-Kombinationen.

FREIES THEMA

Asthma bronchiale

Warum und wie SMART funktioniert

Redaktion: Dr. Claudia Uhlir

einem LABA indiziert ist, die Verordnungeines Kombinationspräparates.Die Kombination Budesonid/Formoterol inSymbicort® bietet darüber hinaus den Vor-teil der Erhaltungstherapie und Bedarfsme-dikation in einem einzigen Inhalator. Diesetherapeutische Strategie wird als SMART-Konzept (Symbicort Maintenance And Relie-ver Therapy) bezeichnet. Vorteil des SMART-Konzepts ist nicht nur, dass damit eine Ver-wechslung der Inhalatoren ausgeschlossenist. Darüber hinaus inhalieren Patienten beieiner Verschlimmerung der Symptomatik miteiner erhöhten Dosis derselben Kombinationnicht nur das symptomlindernde Beta-Mime-tikum, sondern gleichzeitig eine zusätzlicheDosis des ICS. Und dessen Wirkung istgegen die, der Symptomverschlechterungzugrunde liegende, Entzündung gerichtet.

Pharmakokinetik und -dynamik entscheiden

Die Verwendung einer Fixkombination von ICSund LABA auch als Bedarfsmedikation setztspezielle pharmakologische und pharmakody-namische Eigenschaften der beiden Kompo-nenten voraus, die keine Klasseneffekte dar-stellen. Es dürften hauptsächlich die unter-

schiedlichen Eigenschaften des LABA dafürverantwortlich sein, dass Budesonid/Formo-terol, aber nicht Salmeterol/Fluticason auchals Bedarfsmedikation geeignet ist.Das Beta-Mimetikum Formoterol verbes-sert einerseits in Kombination mit einem in-halativen Steroid als Erhaltungstherapie dieAsthma-Kontrolle und reduziert anderer-seits als „Reliever“ die Asthma-Symptomatik.Die Wirkung von Formoterol ist dosisabhän-gig. Höhere Dosen haben einen höherenbronchoprotektiven und bronchodilatatori-schen Effekt. Entscheidend für das SMART-Therapiekon-zept ist jedoch, dass das langwirksame For-moterol einen raschen Wirkeintritt aufweist,genau wie die kurzwirksamen Beta-MimetikaSalbutamol und Terbutalin. Dagegen eignetsich Salmeterol aufgrund seiner längerenWirklatenz nicht als Bedarfsmedikation.Inhalatives Budesonid verbessert durch sei-nen ausgeprägten und lang anhaltenden anti-inflammatorischen Effekt sowohl die Symp-tome als auch die Lungenfunktion bei Asth-ma bronchiale. Auch die Wirkung vonBudesonid ist dosisabhängig. Anders als Flu-ticason wird Budesonid intrazellulär ver-estert und hat dadurch eine höhere Verweil-dauer im Gewebe.

Exazerbationen verhindernoder abschwächen

Um Exazerbationen verhindern oder zumin-dest abschwächen zu können, ist die rascheReaktion auf eine Symptomverschlimmerungnötig. Untersuchungen zeigen, dass die An-wendung von kurz wirksamen Beta-Mimetika5 bis 7 Tage vor einer Exazerbation an-steigt. Das eröffnet ein therapeutischesFenster für den Einsatz der Kombination vonICS und LABA mit dem Ziel, die Vollausprä-gung der Exazerbation zu verhindern. Mitdem Symbicort® SMART-Therapiekonzepthat der Patient die entsprechende Kombina-tion in einem Inhalator in der Hand. Das umfassende Studienprogramm zumSymbicort® SMART-Therapiekonzept zeigt,dass Budesonid/Formoterol als Erhaltungs-und Bedarfstherapie einer Kombination eineshöher dosierten inhalativen Steroids in Kom-bination mit einem kurz wirksamen Beta-Mi-metikum überlegen ist und die Zahl der Exa-zerbationen verringert. Und dies bei insge-samt geringerer Steroiddosis. ■

Quelle: Lindmark B., Therapeutic Advances in RespiratoryDisease 2008; 2(5):279-299

Entgeltliche Einschaltung

ALLERGIE

Erhöhte Asthma-Gefahr: Bereits beiden ersten Beschreibungen der

allergischen Rhinitis wurde die Gefahrdieser zumeist mild imponierendenErkrankungen festgehalten. John Bo-stock beschreibt 1816 die saisonalauftretenden Beschwerden mit nasa-ler Obstruktion, Rhinorrhö, Juckreizund Niesen sowie Hitzegefühl und Rö-tung der Augen. Des Weiteren wer-den das Engegefühl des Thorax unddie erschwerte Atmung dokumen-tiert. Rhinitis, Konjunktivitis undAtemwegsobstruktion im Sinne vonAsthmasymptomen können isoliertoder gemeinsam auftreten und diesin Abhängigkeit von der Allergenbelas-tung, die nur partiell zu kontrollierenist, sowie von der Atemwegsentzün-dung, die von Dauer, Intensität derErkrankung und den angewandtentherapeutischen Maßnahmen ab-hängt. Die Gefahr ergibt sich überdas Nicht-Erkennen von Anzeicheneines Asthma bronchiale. Fachgesell-schaften haben auch zeitlich deutlichversetzt in den späten 90er-Jahrendes letzten Jahrhunderts auf dieseGefahr reagiert, indem der Terminus„one airway – one disease“ zu mehr Be-wusstsein rufen soll.

Gesetzmäßig ablaufende „Allergie-Karriere“

Mit dieser Beschreibung soll klar werden,dass allergische Erkrankungen vom Sofort-typ, d. h. mit Beteiligung von allergenspezi-fischen IgE-Antikörpern, oft gemeinsam auf-treten und, wenn dies nicht der Fall ist, sodoch im Ablauf der Jahre hintereinander auf-treten können. In Fachkreisen wird hierfürder Begriff „allergische Karriere“ oder „aller-gic march“ verwendet. In > Abb. ist dieserVerlauf schematisch dargestellt.

Der Beginn dieser Abfolge allergischer Er-krankungen ist fast immer im Säuglings-oder Kleinkindesalter zu sehen. Hier tretenals Erstmanifestation die atopische Derma-titis oder Neurodermitis auf. Dazu geselltsich bei einem Drittel der Kinder eine Nah-

rungsmittelallergie (zumeist gegenMilch, Hühnerei, Weizen, Fisch,Nüsse), die in Abhängigkeit des Aller-gens über die weiteren Jahre wiederverloren geht. Günstige Allergene fürdiese Rückbildung sind Milch, Hühner-ei und Weizen; ungünstig und mit einerlänger dauernden Allergie vergesell-schaftet sind die Allergene Nüsse undFische/Krebstiere. Vorhersagbar istdiese Rückbildung der Nahrungsmitte-lallergie im Einzelfall nicht, sodass alleKinder mit denselben Sicherheitsvor-kehrungen (genaue Diagnostik mitProvokationstestung und kontrollierterDiätberatung) versehen werden müs-sen. Bereits mit den Zeichen der Neu-rodermitis in den ersten Lebensmona-ten mit juckenden und ekzematösen,schubhaft auftretenden Hautverände-rungen können die ersten Atemwegs-beschwerden auftreten. Manchmalsehr uncharakteristisch treten rezidi-vierende obstruktive Bronchitiden auf,welche in dieser Lebensphase zumeistnoch infektassoziiert sind. Sucht manin diesen ersten Lebensjahren nachUrsachen dieser Entwicklung, zeichnenbereits viele Kinder mit einer allergi-

schen Sensibilisierung gegen Nahrungsmit-telallergen und auch schon inhalative Aller-gene.

Weiterer Verlauf: Ist dieses Phänomen ein-getreten, ist der weitere Verlauf für viele

Allergie ist, wenn das Immunsystem nicht Feinde, sondern Freunde bekämpft. Der Heuschnupfen – im Fachkreisen: allergische Rhino-Konjunktivitis – ist eine häufige Manifestationsart von Allergien, steht aber zumeist nicht alleine da und wird durch Neurodermitis, Nahrungsmittelallergie und Asthma bronchiale begleitet.

Koinzidenz allergischer Erkrankungen

Warum ist der Heuschnupfen gefährlich?

Tab.: Allergierisiko eines Neugeborenen

Familiäre Belastung Allergierisiko

keine Allergiker in der Familie 5–15 %

ein allergisches Geschwisterkind 25–30 %

ein allergischer Elternteil 20–40%

zwei allergische Elternteile 40–60 %

zwei allergische Elternteile mit selber Allergie 50–70 %

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Kinder vorauszusehen. Aus den infektassozi-ierten obstruktive Bronchitiden wird einallergengetriggertes Asthma bronchiale,wobei diese Entwicklung zumeist über Mo-nate und Jahre gehen kann. Zeitlich etwasverzögert gesellt sich die Symptomatik derallergischen Rhinitis oder Rhino-Konjunktivi-tis hinzu, begleitet von den Beschwerden desoralen Allergiesyndroms, welches durchkreuzreagierende IgE-Antikörper gegen Nah-rungsmittelallergene bei inhalativen Allergienauftreten können.

Warum epidemische Dimension?

Zeitbombe: Laut erstem ÖsterreichischemAllergiebericht, erstellt und veröffentlicht2006 vom Institut für Sozialmedizin an derMedizinischen Universität Wien, leiden nichtweniger als 1,6 Millionen ÖsterreicherInnenan allergischen Erkrankungen, wobei mögli-cherweise noch eine Zunahme auf uns zu-kommt: 39,2 % jener ÖsterreicherInnen, dieim Alltag (noch) keine allergischen Sympto-me aufweisen, zeigen bei Provokationstestssehr wohl bereits allergische Reaktionen,sind also, wie es in der Fachsprache heißt,„sensibilisiert“.

Umweltfaktoren: Woher und wieso das alles?– Darüber wird im Detail zwar nach wie vorgerätselt, im Großen und Ganzen ist die Ant-wort aber klar: Obwohl es auch eine geneti-sche Veranlagung dazu gibt (> Tab.), sindAllergien typische Zivilisationserkrankungen,zu denen mehrere Faktoren unserer moder-nen Lebensweise beitragen:• „Untrainiertes“ Immunsystem: Menschen,

die „am Land“ aufwachsen und/oder dort leben und daher mit der Natur weit mehr in Berührung sind als Städter,entwickeln Allergien viel seltener.

• Überlastung des Immunsystems mitfrüher unbekannten Schadstoffen – von Abgasen über die vermehrte Belastung mit Hausstaubmilben oderSchimmel, die eine unerwünschte Nebenwirkung von besser abgedichteten Türen und Fenstern sind.

• „Aggressivere“ Allergene: Wenn Pflanzen durch Umweltbelastungen

gestresst werden, reagieren sie durchvermehrte Erzeugung potentiell allergenerProteine. (Dies wurde z.B. bei Birken-pollen nahe der Wiener Südosttangentenachgewiesen). Stressend wirken aberauch Überdüngung und erntebeschleu-nigende Zuchtmethoden.

• Die Klimaerwärmung stresst Pflanzennicht nur zusätzlich, sondern verlängertauch die Pollensaison.

• Neue Nahrungsmittelzubereitungen vonFast-Food, konservierte Lebensmittel, Zu-satzstoffe von Geschmacksverstärkernüber Emulgatoren und Stabilisatoren bishin zu Lebensmittelfarben, auf die sichunser Abwehrsystem bisher nicht einstel-len konnte.

Wahrscheinlich ist, dass unsere Allergie-Epidemie durch die Summe all dieser Belas-tungen entstanden ist: Bis zu einem be-stimmten Grad an Abweichung vom vor-programmierten „Soll-Zustand“ ist unserAbwehrsystem in der Lage zu korrigieren.Übersteigt die Summe der Arbeitsaufträgendieses Maß, kommt das System dort außerTakt, wo die jeweilige (von Mensch zuMensch unterschiedliche) Schwachstelleliegt.

Das häufige Phänomen der so genannten Kreuz-reaktion ist eine zusätzliche Folge. Sie be-steht darin, dass der gegen das ursprüng-

liche Allergen gebildete Antikörper – sicherist sicher – auch Eiweiße bekämpft, die er-sterem nur ähnlich sehen. So erkennen bei-spielsweise IgE-Antikörper, die gegen dasHauptallergen im Birkenpollen, Bet v 1, sen-sibilisiert sind, oft auch ein Protein namensMal d 1, das im Apfel vorkommt, sowie Pro-teine von Kirschen, Karotten oder Tomatenund noch etlichen anderen. Die Folge: VieleBirkenallergiker müssen z. B. den herzhaf-ten Biss in einen appetitlichen Apfel mitroten, juckenden Pusteln auf der Zunge be-zahlen.

Allergieimpfung: Fortschritt aus Österreich

Laufende AKH-Studie: Es ist schon heutenachgewiesen, dass Allergieimpfungen tat-sächlich funktionieren – doch alle bisherigenStudien, die dies belegen, werden therapeu-tisch, d. h. bei bestehender Allergie einge-setzt. Ab Jahresbeginn 2009 läuft an derUniversitätsklinik für Kinder- und Jugendheil-kunde am Wiener AKH eine placebokontrol-lierte Doppelblindstudie, welche die Allergie-impfung als Schluckimpfung vorbeugend an-wendet. Teilnehmen können Kinder ab demvollendeten 2. bis 4. Lebensjahr, die bereitsgegen Hausstaubmilben oder Gräserpollenallergisch sensibilisiert sind, bei denen dieAllergie aber noch nicht voll ausgebrochenist. ■

UNIV.-PROF. DR. ZSOLT SZÉPFALUSIUniversitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde,

Medizinische Universität Wien

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Abb.: Zeitlicher Verlauf allergischer Erkrankungen

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Nahrungsmittel-Allergie

Insektengiftallergie

Nahrungsmittel-Allergie (OAS)

Asthma bronchiale

allergische Rhino-Konjunktivitis

Kinder/Jugendliche Erwachsene Alter

ALLERGIE

Primäre Prävention

Bei der Entstehung von Allergien spielenmehrere Faktoren eine Rolle. Ein wesent-licher Faktor ist die Genetik. In den Genenist nicht die Entwicklung einer spezifischenAllergie programmiert, sondern vielmehr dieimmunologische Bereitschaft zur allergi-schen Sensibilisierung. Diese Allergiebereit-schaft nennt man Atopie, als wichtigsternicht beeinflussbarer Risikofaktor für Aller-gien. Die genauen Auslöser, die zum Aus-bruch einer Allergie führen, sind noch nichtbekannt, daher sind bis dato keine spezifi-schen, kausalen, primärprophylaktischenMaßnahmen möglich. Es ist aber bekannt,dass früher und häufiger Allergenkontaktzum Ausbruch von Allergien führt. Die meis-ten Empfehlungen zur primären Präventionbeim Kleinkind zielen daher darauf hin, jeneFaktoren zu meiden, die das Erstauftreteneiner Allergie fördern können. Zielgruppesind Kinder, deren Eltern oder Geschwisteran allergischen Erkrankungen leiden. Folgen-de Maßnahmen sind nach dem heutigenKenntnisstand sinnvoll:

Ernährung: Für den Nutzen einer allergenar-men Ernährung der Mutter in der Schwan-gerschaft gibt es keine Evidenz. Kinder ausallergiebelasteten Familien sollten 4–6 Mo-nate voll gestillt werden. Während der Still-zeit kann die Vermeidung potenter Nah-rungsmittel-Allergene (Milch, Ei, Fisch, Erd-nuss) in der mütterlichen Diät einenpräventiven Effekt auf die Entwicklung deratopischen Dermatitis haben. Der möglicheNutzen einer solchen Restriktion sollte aberin jedem Fall gegenüber der Gefahr einesMangels an bestimmten Nährstoffen, Vita-minen und Spurenelementen abgewogenwerden. Wenn ausschließliches Stillen nichtmöglich ist, sollte in den ersten 6 Monateneine Hydrolysat-Nahrung zugefüttert wer-

den. Bei hohem Allergierisiko bzw. bei be-reits manifester atopischer Dermatitis soll-te dabei ein Produkt mit hohem Hydrolyse-grad (die Milchproteine sind in sehr kleinePeptide, ev. bis auf Aminosäureniveau ge-spalten) verwendet werden. Mit der Beikostsollte erst nach 4 Monaten begonnen wer-den. Eine zu frühe Gabe von Beikost kanneinen Risikofaktor für die Entwicklung vonatopischen Erkrankungen bei Kindern dar-stellen.Grundsätzlich gilt: je später der Kontakt mitpotenziell allergieauslösenden Nahrungsmit-teln erfolgt, desto geringer ist die Gefahreiner Allergieentwicklung. Daher ist es sinn-voll, Baumnüsse, Erdnüsse, Fisch und Ei ge-nerell im ersten Lebensjahr zu meiden. NeueStudien belegen, dass bestimmte probioti-sche Bakterien über die Beeinflussung derDarmflora und immunologische Effekte imgastrointestinalen Immunsystem vor Aller-gien schützen könnten. Dieser Effekt ist aberspezifisch für bestimmte Bakterientypen undsicher nicht durch gängige probiotische Pro-dukte aus dem Supermarkt zu erwarten.

Umweltfaktoren: Schon während der Schwan-gerschaft und auch danach ist jegliche Formvon Tabakrauchexposition ein wissenschaft-lich gesicherter Risikofaktor für Allergieent-wicklung. Auch andere Schadstoffe in derAtemluft können zu einer irritativ-entzünd-lichen Situation an den Schleimhäuten desRespirationstrakts führen, die Wegbereiterfür die allergische Sensibilisierung sein kann.Nach dem heutigen Kenntnisstand habenKatzen und Nagetiere in der Wohnung für Ri-sikokinder mehr Nachteile als Vorteile, inter-essanterweise gilt das aber nicht für Hunde.Insgesamt ist aber die Neuanschaffung vonFell- und Federtieren generell nicht empfoh-len, das Behalten von bereits vorhandenenTieren ist vertretbar – außer es ist bereitseine Sensibilisierung zu erkennen. Die pro-

phylaktische Reduktion von Hausstaubmil-benexposition durch geeignete Maßnahmen,besonders in Schlafbereich, ist sinnvoll,wenn auch Studien belegen, dass diese Maß-nahme nicht sicher vor einer Allergieschützt. Eine effektive Maßnahme gegenMilben- und auch Schimmelpilzwachstum istdie Luftfeuchtigkeit in Wohnräumen niedrigzu halten. Allergiegefährdete Kinder solltenentsprechend dem österreichischen Impf-plan immunisiert werden, Schutzimpfungenerhöhen die Allergierate nicht.

Sekundäre Prävention

Ist die bereits stattgefundene Sensibilisie-rung im Allergietest erkennbar, bedeutet dasnoch nicht, dass sie schon zu einer Sympto-matik führen muss. Der Ausbruch einer Al-lergie ist allerdings offensichtlich vorpro-grammiert. Nun stehen spezifische, dem Be-fund entsprechende Meidungsmaßnahmenim Vordergrund. Basis ist dabei die Befund-besprechung, in der die Möglichkeiten derAllergenkarenz in der speziellen Situation er-örtert werden. Der Patient wird beobachtetund der Befund regelmäßig kontrolliert.

Tertiäre Prävention

Die Allergie ist ausgebrochen. Es bestehteine mehr oder weniger schwere Symptoma-tik, die sich nicht verschlechtern soll undnicht zu irreversiblen Spätfolgen führen darf.Allergene zu meiden lohnt sich natürlich auchbei bereits allergischen Patienten. Die Aller-genmeidung stellt sogar ein Hauptpfeiler derBehandlung dar. So können z. B. Patienten,die gegen Stoffe am Arbeitsplatz allergischsind, nach Umschulung und Beendigung derExposition völlig gesunden, während sie an-sonsten chronische Krankheit zu erwartenhätten. Für spezifische Maßnahmen zurAllergenreduktion in allen Lebensbereichen

Der massive Anstieg allergischer Erkrankungen in den letzten Jahrzehnten deutet auf spezielle Umweltfaktorenals Wegbereiter für den Ausbruch von Allergien hin. Gibt es auf Evidenz basierende Interventionsmaßnahmen, die eine spätere „Allergiker-Karriere“ verhindern können?

Stillen, Allergen- und Tabakrauch-Exposition als beeinflussbare Faktoren

Allergieprävention – geht das?

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sei auf die einschlägigen Empfehlungen (z.B. zur Hausstaubmilbensanierung, Schim-melpilzsanierung) verwiesen. Die kompletteMeidung bestimmter Allergenquellen, z. B.von Pollen, ist aber praktisch unmöglich.

Die weit verbreitete Meinung, dass Allergienvon selbst wieder vergehen, ist leider falsch.Im Gegenteil: es ist wissenschaftlich belegt,dass der normale Verlauf einer nicht oderunzureichend behandelten Allergie die Ver-schlechterung ist. So entwickelt fast einViertel aller Patienten mit einer allergischenRhinitis später Asthma, wenn nicht durchantiallergische Therapie interveniert wird.Jede adäquate Therapie ist somit eine terti-ärpräventive Maßnahme, weil sie die allergi-

sche Entzündung bekämpft und der Stärkeund Ausbreitung der Allergie entgegenwirkt.Insbesondere gilt das für die spezifische Im-muntherapie (Allergieimpfung). Sie ist dieeinzige kausale Therapie für bestimmte For-men der Allergie. Kontrollierte Präventions-studien beweisen, dass eine frühzeitige sub-kutane Immuntherapie der typischen Auswei-tung des Allergenspektrums entgegenwirkt.Außerdem kann die spezifische Immunthera-pie die Entwicklung von Asthma aus derallergischen Rhinitis verhindern. Diese Effek-te sind bisher nur für die subkutane Applika-tion bewiesen, sodass diese Form der Be-handlung derzeit als die Therapie der erstenWahl bei bestimmten Formen der inhalati-ven Allergie gilt. ■

PRIM. UNIV.-DOZ. DR. CHRISTOF EBNERAllergie Ambulatorium Reumannplatz,

Wien

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• Der größte Risikofaktor für Allergieent-wicklung ist genetisch determiniert undnicht beeinflussbar.

• Wichtige Interventionsmaßnahmen zur primären Prävention sind eine 4–6-monatige Stillzeit, die Meidung vonAllergenen und die Meidung vonpassiver Tabakrauchexposition.

• Ist eine Allergie einmal ausgebrochen,so muss durch spezifische Allergenka-renz und konsequente Therapie verhin-dert werden, dass sich das Krankheits-bild verschlechtert (z. B. Entwicklungvon Asthma aus einer allergischenRhinitis), und nicht noch weitereAllergien erworben werden.

• Bei bestimmten inhalativen Allergiensollte – auch als präventive Maßnahme– frühzeitig eine spezifische Immun-therapie in Betracht gezogen werden.

FACT-BOX

DFP-Punkte:Die Veranstaltung wird von der Österreichischen Ärztekammer für das Diplomfortbildungsprogramm approbiert.

PAH

Pulmonale arterielle Hypertension (PAH)ist eine progredient verlaufende Erkran-

kung mit unspezifischer Symptomatik, multi-faktorieller Ätiologie und nach wie vor hoherMortalität. PAH ist durch eine Steigerungdes pulmonalarteriellen mittleren Druckes –in Ruhe > 25 mmHg und eine Zunahme desLungengefäßwiderstandes gekennzeichnet. Verschiedene Pathomechanismen sind fürdie Entstehung der PAH verantwortlich, diein ihrem Endstadium ein relativ einheitlichesBild mit massiven strukturellen Veränderun-gen in den Lungenarterien im Sinne einesobliterativen vaskulären Remodellings auf-weisen. Verstärke Bildung von vasokonstriktorischenMediatoren wie Endothelin und ThromboxanA2 führt zur Verringerung des Gefäßquer-schnitts und zu Thrombozytenaggregation.Gleichzeitig werden zu wenig vasodilatatori-schen Mediatoren wie Stickstoffmonoxid(NO) und Prostazyklin (PGI2) gebildet. Die-ses Mediatoren-Ungleichgewicht ist assozi-iert mit den bei der PAH typischen pathohis-tomorphologischen Veränderungen: konzen-trische Intimafibrose, Hypertrophie derMedia sowie Fibroblastenproliferation derAdventitia. Diese Veränderungen sind zu-nächst reversibel, führen aber in weitererFolge zu einer irreversiblen Fixierung der pul-monalvaskulären Widerstandserhöhung mitAnstieg des pulmonalarteriellen Druckes undeiner chronischen Druckbelastung des rech-ten Herzens.

WHO-Funktionsklasse II kaum untersucht: Esgibt vier WHO-Funktionsklassen für PAH, vondenen mit Klasse I die leichteste und mitKlasse IV die am weitesten fortgeschritteneKrankheitsausprägung bezeichnet wird.Diese Einstufung entspricht dem Grad derBeeinträchtigung, die Patienten infolge vonSymptomen und der Abnahme der körper-lichen Leistungsfähigkeit erfahren.

Frühzeitige Diagnose und Behandlung sindessenziell bei PAH, da die Patienten im fort-geschrittenem Stadium (WHO-Funktions-klasse III und IV) eine schlechte Prognoseaufweisen. PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse IIsind in ihrer körperlichen Leistungsfähigkeitleicht eingeschränkt. Im Ruhezustand fühlensie sich wohl, leiden aber bei körperlicherBetätigung unter Atemnot oder Müdigkeit,Schmerzen in der Brust oder der Tendenz zukollabieren. Obwohl diese Patienten nurleichte Symptome verspüren, leiden sieunter einer schweren und rasch fortschrei-tenden Erkrankung. Der natürliche Verlauf sowie prognostischeFaktoren der klinischen Verschlechterungder Patienten in der WHO-FunktionsklasseII sind kaum untersucht.

EARLY-Studie*

Bosentan (Tracleer®) ist als ein dualer En-dothelin-Rezeptor-Antagonist das erste The-rapeutikum einer neuen Klasse von Präpara-ten zur Behandlung von PAH, der die ETA- und

ETB-Rezeptoren blockiert und dadurch dieschädliche Wirkung von Endothelin verhindert.

Design und Patienten: Die EARLY-Studie(Endothelin Antagonist tRial in miLdlY symp-tomatic PAH patients) war eine randomi-sierte, placebokontrollierte Doppelblind-studie und ist die bislang einzige ran-domisierte Kontrollstudie zur gezieltenUntersuchung von PAH-Patienten mit WHO-Funktionsklasse II. Die primären Endpunkteder EARLY-Studie waren als Änderungen desLungengefäß-Widerstands (PVR – Pulmona-ry Vascular Resistance) und der in einem 6-minütigen Gehtest (6-MWD) gemessenenkörperlichen Leistungsfähigkeit definiert.Das Fortschreiten der Erkrankung wurde an-hand von zwei sekundären Endpunktenuntersucht. Dazu gehörten die Erfassungder Zeit bis zur Verschlechterung des klini-schen Zustands und die Veränderung derWHO-Funktionsklasse. An der Studie nahmen 185 Patienten teil,die 6 Monate entweder Placebo oder Bo-sentan (62,5 mg 2 x täglich über 4 Wo-chen, dann 125 mg 2 x täglich) erhielten.

Eine pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) im fortgeschrittenem Stadium (WHO-Funktionsklasse III und IV) istdurch eine schlechte Prognose charakterisiert. Die Resultate einer PAH-Studie mit Patienten der FunktionsklasseII unterstreichen die Notwendigkeit einer frühzeitigen Diagnose und Behandlung von PAH.

EARLY – bislang erste randomisierte kontrollierte Studie zu PAH-Patienten der WHO-Funktionsklasse II

Bosentan bei früher PAH

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Bosentan (n = 80)Placebo (n = 88)

Abb. 1: EARLY-Studie: Reduktion des Lungengefäßwiderstands unter Tracleer®-Therapie

Ergebnisse zum Gefäßwiderstand und der kör-perlichen Leistungsfähigkeit: Bosentan führteim Vergleich zu Placebo zu einer signifikan-ten Reduktion des pulmonalen Gefäßwi-derstandes mit einem Behandlungseffektvon 22,6 % (–33,5, –10,0; p < 0,0001,> Abb. 1). Die körperliche Leistungsfähigkeit auf derBasis des 6-Minuten-Gehtests wies bei allenPatienten eine deutliche Verbesserung auf(+19,1 m; p = 0,0758). Das Ergebnis warsichtbar, aber statistisch nicht signifikant(> Abb. 2). Dies könnte darauf zurückzufüh-ren sein, dass die Leistungsfähigkeit derStudienteilnehmer zu Beginn der Studie imSchnitt weitgehend erhalten und damitschwer signifikant zu verbessern war.

Progressionsverzögerung betont den Wertder frühen Intervention: Die Parameter einerklinischen Verschlechterung waren Tod, Spi-talseinweisung im Zusammenhang mit PAHsowie das symptomatische Fortschreitender PAH (definiert durch Reduktion des 6-minütigen Gehtests � 10 % und/oder Symp-tome des Rechtsherzversagens). Die Wir-kung von Bosentan bis zum zeitlichen Eintre-ten einer klinischen Verschlechterung warmit einer Risikoverminderung um 77 % (p =0,0114) signifikant (> Abb. 3). Die Aussa-gekraft der Ergebnisse wurde durch ein sig-nifikant weniger häufiges Auftreten der Ver-schlechterung der Funktionsklasse (3,4 %

vs. 13,2 %, p = 0,0285) sowie eine Ver-besserung der Indikatoren von guter Lebens-qualität bei Bosentan-behandelten Patientenim Vergleich mit der Placebo-Gruppe (57 %vs. 38 %, p = 0,0244) erhärtet. Außerdem konnte bestätigt werden, dassBosentan die PVR und Gehstrecke auch beieiner Patienten-Untergruppe (16 %), diegleichzeitig mit Sildenafil behandelt wurde,verbessert. Der mittlere Blutdruck � 90 mmHg sowiegemischt-venöse Sauerstoffsättigung � 68% wurden als prognostische Faktoren derklinischen Verschlechterung von Patienten inder WHO-Funktionsklasse II erkannt.

Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofilstimmte mit dem in vorangegangenen pla-cebokontrollierten klinischen Studien zu pul-monaler arterieller Hypertension erhobenenProfil überein.

FAZIT: Die Ergebnisse der EARLY-Studie las-sen erkennen, dass es sich bei der pulmo-nalen arteriellen Hypertension – selbst beider nur durch leichte Symptome gekenn-zeichneten Funktionsklasse II – um eine erns-te, progressive Erkrankung handelt. Die EARLY-Studie hat den Beweis erbracht,dass auch für Patienten mit milder Sympto-matik das Risiko für eine rasche Verschlech-terung besteht und dass die Krankheit selbstim frühen Stadium unaufhaltsam fortschrei-

tet. EARLY hebt die Bedeutung einer frühereinsetzenden Behandlung und Interventionzur Kontrolle der PAH hervor und hat zurAufnahme der Funktionsklasse II in dienächste Guideline-Empfehlung zur Behand-lung der pulmonalen arteriellen Hypertensiongeführt (EHJ in Vorbereitung). Begründet auf den Daten der EARLY Studie er-hielt Bosentan am 11. August 2008 die EU-Zulassung für die Behandlung von Patienten mitmilder symptomatischer pulmonaler arteriellerHypertension (WHO-Funktionsklasse II). ■

* Galiè N., Rubin L., Hoeper M., Jansa P., Al-Hiti H., MeyerG., Chiossi E., Kusic-Pajic A., Simonneau G. Treatmentof patients with mildly symptomatic pulmonary arterialhypertension with bosentan (EARLY study): a double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2008 Jun 21;371(9630):2093-100

Literatur bei den Verfassern

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DR. NIKA SKORO-SAJER

UNIV.-PROF. DR.IRENE LANG

Klinische Abteilung für Kardiologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Wien

Die Daten der EARLY-Studie zeigen, dassbei Patienten mit leichter symptomatischerpulmonaler arterieller Hypertension derWHO-Funktionsklasse II (FCII) nach 6-mona-tiger Behandlung mit Bosentan (Tracleer®)eine signifikante Verbesserung der Hämo-dynamik, und eine Verzögerung der Zeit biszur klinischen Verschlechterung zu ver-zeichnen war. Die Therapie mit Bosentanverzögerte die Progression der Erkrankung.

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Abb. 2: EARLY-Studie: Änderung des 6-Minuten-Gehtests unter Tracleer®-Therapie

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Bosentan (n = 86)Placebo (n = 91)

Abb. 3: EARLY-Studie: klinische Verschlechterung als Outcome-Parameter

0 4 8 12 16 20 24 28 32

Behandlungszeitraum (Wochen)Number at risk:Placebo 92 90 89 86 84 83 77 18 9Bosentan 93 92 87 85 84 83 80 27 15

D ie pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)ist eine progressiv verlaufende Erkran-

kung mit unbehandelt sehr schlechter Pro-gnose. Ohne entsprechende Therapie liegtdie durchschnittliche Überlebensrate nachDiagnosestellung bei 2,8 Jahren1. Die PAH kann bereits im frühen Stadium raschprogredient verlaufen. Um eine Verschlechte-rung des klinischen Zustands effektiv zu brem-sen, ist eine frühzeitige Intervention essenziell.Das bestätigen auch die Ergebnisse derEARLY-Studie2 (Endothelin Antagonist tRial inmiLdlY symptomatic PAH patients), die dieGrundlage der EU-weiten Zulassungserwei-terung für Bosentan (Tracleer®) auf PAH derWHO-Funktionsklasse II war. Seit Mitte 2008ist nun die Therapie der milden symptomati-schen PAH möglich. Damit wird die frühzeiti-ge Diagnose umso entscheidender.

Frühdiagnose forcieren: Dazu muss bereitsauf geringste Anzeichen und Symptome derim Frühstadium fast asymptomatischen Er-krankung geachtet werden. Dyspnoe bei ge-ringer Belastung ohne Zeichen für eine spezi-fische Herz- oder Lungenerkrankung sowie

Dyspnoe in gebeugter Haltung sollten an PAHdenken lassen. Aber auch Personen mit un-erklärbarer Verschlechterung einer Dyspnoebei bekannter kardiopulmonaler Grunderkran-kung sollten in Hinblick auf eine PAH abgeklärtwerden. Ein systematisches Screening wirdbei Patienten mit systemischer Sklerose(SSc) empfohlen.Neben der Belastungsdyspnoe kann ein be-tonter 2. Herzton ein früher Hinweis auf einePAH sein. Die ersten Schritte zur Verifizie-rung der Diagnose sind EKG und Thoraxrönt-gen, wobei ein normales EKG selbst einefortgeschrittene PAH nicht ausschließt.Erste apparative Untersuchung ist neben derBildgebung eine kleine Spirometrie bzw. eineBodyplethysmographie mit Diffusionsmes-sung. Hohen diagnostischen Stellenwert hatdie transthorakale Echokardiographie, even-tuell ergänzt durch die Belastungsechokar-diographie. Zur definitiven Bestätigung derVerdachtsdiagnose ist eine Rechtsherzka-theteruntersuchung erforderlich. WichtigsteDifferenzialdiagnosen sind Lungenerkrankun-gen wie COPD oder Lungenfibrosen und kar-diale Erkrankungen wie die chronische Links-

herzinsuffizienz oder schwere Klappener-krankungen.

DETECT soll Screeninginstrument liefern: Mitder derzeit laufenden, auf 3 Jahre angeleg-ten observationellen Kohortenstudie DE-TECT („Early, simple and reliable detectionof PAH in SSc“) soll ein einfaches, zuverläs-siges, nicht-invasives Screeninginstrumentfür Lungenhochdruck identifiziert werden,um das Management von PAH und andererFormen des Lungenhochdrucks bei SSc-Pa-tienten zu vereinfachen. Die Studie soll zeigen, welchen diskri-minatorischen und prädiktiven Wert ein-zelne PAH-Screeninguntersuchungen wieNTproBNP, EKG und Echokardiographie beiPatienten mit SSc im Vergleich zu einerRechtsherzkatheterisierung haben. Da indie Studie 500 Patienten aufgenommenwerden sollen, ist mit einem Abschlussnicht vor dem Jahr 2013 zu rechnen. ■

1 D’Alonzo G.E. et al., Ann Intern Med 1991; 115:343-3492 Galiè N. et al., Lancet 2008; 371:2093-2100

Entgeltliche Einschaltung

Durch die Zulassungserweiterung für Bosentan auf pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH) derWHO-Funktionsklasse II ist eine Behandlung der Erkrankung in noch frühem Stadium möglich. Voraussetzungdafür ist eine dementsprechend frühe Diagnose.

FREIES THEMA

Pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH)

Bei Dyspnoe bei geringer Belastung an PAH denken

Redaktion: Dr. Claudia Uhlir

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SCHLAFAPNOE OA DR. RUDOLF POKORNYPulmologische Abteilung,

Landesklinikum Thermenregion Hochegg, Grimmenstein

Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom istdie häufigste Schlaf-Wach-Störung in

den Industrieländern. Es ist im Wachzustandnicht direkt zu diagnostizieren, Ärzte sehenihre Patienten aber in der Regel tagsüber.So ist es nicht verwunderlich, dass es langegedauert hat, bis diese Erkrankung über-haupt entdeckt wurde. Die Erstbeschreibungerfolgte erst 1973 durch Guilleminault.Etwa 2–4 % der erwachsenen Bevölkerungdürften nach großen epidemiologischen Stu-dien betroffen sein, eine Zahl, mit der diezur Diagnostik notwendigen Schlaflaborplät-ze zumindest in Österreich bei weitem nichtSchritt halten. Umso wichtiger ist eine mög-lichst gezielte Zuweisung zur letztlich auf-wändigen und teuren Polysomnograpie. Werist nun konkret betroffen?

Klinik

Der typische Patient mit obstruktiver Schlaf-apnoe schnarcht laut, ist übergewichtig undklagt über Tagesmüdigkeit. Der nächtlicheSchlaf wird in der Regel als nicht erholsambeschrieben, obwohl Schlafunterbrechungenselten sind. Einschlafen tagsüber ist keineSeltenheit, z. B. in Form des gefürchtetenSekundenschlafs am Steuer.Bei einem fortgeschrittenen Krankheitsbildkommen zur Müdigkeit noch diverse, meistkardiale Folgeerkrankungen – von der arte-riellen Hypertonie bis zur kardiorespiratori-schen Dekompensation mit Herzinsuffizienzund Atemversagen.Die Partner der Betroffenen berichten häu-fig von nächtlichen Atempausen, eine Tatsa-che, die das Schlafapnoe-Syndrom vommeist harmlosen, regelmäßigen Schnarchenabgrenzt. Doch was führt zu diesen Atem-pausen?

Ätiologie

Der Pathomechanismus unterscheidet sichgrundlegend bei obstruktiven und zentralenApnoen.

Pathophysiologie bei obstruktiver Apnoe: Ur-sache der wiederkehrenden nächtlichenAtempausen ist beim obstruktiven Schlafap-noe-Syndrom ein passagerer vollständigerVerschluss der Atemwege im Pharynxbe-reich zwischen Glottis und weichem Gaumen.Eine zumindest teilweise genetisch bedingteInstabilität der betroffenen anatomischenStrukturen wird vermutet, dazu kommt häu-fig eine Einengung durch vermehrte Fett-depots.Um den Pharynx unter diesen Umständenoffen zu halten, ist ein erhöhter Muskeltonuserforderlich, der jedoch im Schlaf nicht er-reicht wird. Das wiederum führt zum Kollapsin diesem Bereich und macht damit eine nor-male Atmung unmöglich. Der betroffenePatient atmet frustran gegen einen ver-schlossenen Atemweg, und zwar mit zuneh-mender Intensität, der zunehmenden Hypo-xie und Hyperkapnie entsprechend. Schließ-lich kommt es nach einem variablen Zeitraum(10 bis >120 Sekunden) zu einer Aktivierungdes sympathischen Nervensystems. Der Pa-tient wechselt in leichteren Schlaf, der Mus-keltonus wird höher, die Obstruktion im Pha-rynx damit geringer, die Atmung beginnt wie-der. Diese Weckreaktion (Arousal) gehtjedoch auch mit erhöhtem Puls und Blutdruckeinher. Durch die jetzt kurzzeitig wieder funk-tionierende Atmung und das damit normali-sierte O2- und CO2-Niveau schläft der Patientwieder tiefer, der Muskeltonus reduziert sichneuerlich, der Pharynx wird wieder enger, dienächste Apnoe beginnt.

Pathophysiologie bei zentraler Apnoe: Zen-trale Apnoen entstehen dagegen durch einegestörte Atemsteuerung. Klinisch relevantwerden zentrale Apnoen in erster Linie beider Cheyne-Stokes-Atmung im Rahmen einerchronischen Herzinsuffizienz. Es sind hier biszu 40 % der Patienten betroffen. Es kommtim Schlaf zu Hypoxie und kompensatorischerHyperventilation mit Hypokapnie. Der PaCO2

fällt periodisch unter die individuelle Apnoe-schwelle und induziert damit die Apnoe.Arousals beenden diese, vergleichbar mitdem oben angeführten Ablauf.

Folgeerkrankungen

In der Praxis führt der beschriebene Regel-kreis bei obstruktivem und zentralem Schlaf-apnoe-Syndrom zu langen Serien von Ap-noen. Daraus folgt einerseits eine schwereStörung des normalen Schlafs und damit diebeschriebene exzessive Müdigkeit. Anderer-seits bewirken Sympathikusaktivierung undnächtlichen Hypoxie kardiovaskuläre Begleit-und Folgeerkrankungen.Der normale Schlaf ist für diverse Prozesseim Gehirn von außerordentlicher Wichtigkeit.Es seien hier exemplarisch nicht nur die Er-holung von Anstrengungen des Tages, son-dern auch die Vertiefung von Lerninhaltensowie die Verarbeitung von Tagesereignis-sen angeführt. Ist der Schlaf wie beimSchlafapnoe-Syndrom ständig gestört, führtdies nicht nur zu Müdigkeit, sondern auch zueiner Abnahme der Hirnleistung, zu Konzen-trationsschwäche, Depression und allgemei-ner Leistungsverminderung. Folge ist unteranderem ein deutlich erhöhtes Unfallrisiko.Die zusätzliche nächtliche Belastung des kar-diovaskulären Systems führt zu vermehrtemAuftreten arterieller Hypertonie sowie zu ➥

Trotz großer Fortschritte in der Diagnostik und Therapie schlafbezogener Atemstörungen gehört das Schlafapnoe-Syndrom noch zu den oft übersehenen, unterdiagnostizierten Erkrankungen. Bis die Diagnose gestellt wird, vergehen oft Jahre und es kommt dadurch zu irreparablen Schäden, die eigentlich vermeidbar gewesen wären.

Von der Anamnese bis zur Polysomnographie

Diagnostik bei Schlafapnoe

SCHLAFAPNOE

einer Belastung des rechten Herzens bis zurpulmonalarteriellen Hypertension.Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom wirdmittlerweile als wichtigster bekannter Risi-kofaktor für die Entwicklung einer arteriellenHypertonie angesehen.Weiters wurde die Assoziation mit gehäuf-ten Myokardinfarkten und zerebralen Insul-ten nachgewiesen, ebenso ein negativer Ein-fluss auf die Prognose bei chronischer Herz-insuffizienz.Insbesondere der Zusammenhang von Schlaf-apnoe-Syndrom mit Herzinsuffizienz war inden letzten Jahren Gegenstand intensiverForschung. Die Prävalenz der obstruktivenSchlafapnoe wird bei den entsprechendenPatienten mittlerweile mit 25 bis knapp50 % beziffert. Kaneko konnte einen mess-baren positiven Einfluss der Therapie mitCPAP nachweisen, auch Mansfield zeigte imAJRCCM 2004 eine Verbesserung der LVEF,die im Bereich großer pharmakologischerStudien lag.

Diagnostisches Vorgehen

Nächtliche Atemstörungen lassen sich nurdurch nächtliche Aufzeichnungen nachwei-sen. Die Durchführung einer Polygraphieoder Polysomnographie ist notwendig.

Patientenselektion: Als Konsequenz der bis-her angeführten Fakten sollten zumindestfolgende Patientengruppen bezüglich eineseventuellen Schlafapnoe-Syndroms unter-sucht werden: Schnarcher mit erhöhter Ta-gesschläfrigkeit, vor allem mit beobachtetenAtempausen, weiters alle neu entdecktenHypertoniker. Auch bei allen Patienten mitHerzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheitund einem zerebralen Insult in der Vorge-schichte besteht eine erhöhte Prävalenz fürSchlafapnoe im Vergleich zur Normalbevöl-kerung. Herzinsuffizienz mit einer EF unter40 % sollte auch ohne typische SchläfrigkeitGrundlage einer nächtlichen Untersuchungsein.

Stufenschema von der Anamnese bis zur Poly-somnographie: Die Diagnostik kann in Anbe-tracht der großen Zahl an betroffenen Pa-tienten nur nach einem Stufenschema erfol-gen.Erster Schritt ist die klinische Untersuchungmit genauer Anamneseerhebung. Danachkann gezielt zu einem ambulanten Schlaf-screening zugewiesen werden. Dieses wirdin Österreich derzeit überwiegend von Pneu-mologen und HNO-Fachärzten angeboten.Es erfolgt eine kardiovaskulären Polygraphiemit Überwachung von Atmung und Kreislauf,

eine nächtliche Atemstörung kann diagnosti-ziert werden.Da jedoch in der Regel keine Beurteilung desSchlafes möglich ist, ist als nächster Schrittbei positivem oder unklarem Befund eine sta-tionäre Polysomnographie im Schlaflabornotwendig.Dabei werden die kardiorespiratorischen Ab-leitungen durch EEG, EOG und EMG ergänzt,weiters ist eine synchronisierte Infrarot-videoaufnahme mittlerweile Standard. Dieseerleichtert die Beurteilung der Aufzeichnungund die Aufklärung der Patienten.Der hohe apparative und personelle Aufwandermöglicht die zuverlässige Diagnose allerschlafbezogener Atemstörungen mit Beur-teilung des Schlafes. Auch eine Therapieeinleitung sollte unterpolysomnographischer Kontrolle erfolgen.

FAZIT FÜR DIE PRAXIS: Schlafapnoe ist nichtnur sehr häufig, auch die Erkenntnisse überihre Bedeutung vor allem für kardiovaskulärerkrankte Patienten nehmen ständig zu. Wirsollten dem durch eine intensivere, gezielteDiagnostik Rechnung tragen. Dazu ist vorallem ein häufigeres ambulantes Screeningdurch geschulte Ärzte notwendig, wobei dieKosten von den Versicherungsträgern über-nommen werden sollten. Zusätzlich wirdauch eine Vermehrung der derzeit bestehen-den Schlaflaborplätze unumgänglich sein. ■

• Schlafapnoe tritt bei 2–4 % derBevölkerung auf.

• Leitsymptome: Schnarchen, Müdigkeit,Schlaf ist nicht erholsam.

• Häufigste bekannte Ursache fürHypertonie.

• Bis zu 50 % der Herzinsuffizienz-Patienten leiden auch an Schlafapnoe,Therapie der Schlafapnoe verbessertdie Prognose.

• Diagnostisches Stufenschema: Klinik &Anamnese, ambulantes Screening,Polysomnographie.

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PRIM. DR. JOSEF BOLITSCHEKLungenabteilung,

Landeskrankenhaus Steyr

D ie Therapieoptionen des obstruktivenSchlafapnoe-Syndroms (OSAS) richten

sich nach dem polysomnographisch gemes-senen Schweregrad (Anzahl der Apnoen/Mi-nute), der Schwere der Klinik und nach derAkzeptanz.

Klinik: Eine klinisch bedeutsame obstruktiveSchlafapnoe (OSA) ist charakterisiert durcheine Obstruktion der oberen Atemwege wäh-rend des Schlafes, die länger als 10 Sekun-den dauert. Treten mehr als 5 Apnoen proMinute auf, verbunden mit exzessiver Tages-müdigkeit und lautem unregelmäßigenSchnarchen, spricht man von einem obstruk-tiven Schlafapnoesyndrom (OSAS). Die Häu-figkeit des OSAS beträgt 2–4 % in der Po-pulation der 40–60-Jährigen.Das Leitsymptom des OSAS, die exzessiveTagesmüdigkeit, ist verbunden mit körper-lichen und geistigen Leistungsdefizit und hateine Auswirkung auf die Zahl von Arbeits-und Verkehrsunfälle wie auch auf die Lebens-qualität.Es besteht eine in vielen Studien nachgewie-sene Assoziation zwischen OSAS und der er-höhten Prävalenz von kardiovaskulären, ze-rebrovaskulären und metabolischen Erkran-kungen.In zwei jüngst veröffentlichten Studien von T.Young bzw. N. S. Marshall (Sleep 2008, Vol.31, No. 8) wurde ein schweres, unbehandel-tes OSAS als ein unabhängiger Risikofaktorfür eine erhöhte Mortalität angeführt (FullyAdjusted Hazard Ratio [HR] = 3,0 bzw. 6,24).

Therapieziele: Die Behandlungsempfehlungender American Sleep Disorders Associationaus dem Jahre 1995 gelten immer noch. Siebesagen, dass das Behandlungsziel des pri-mären Schnarchens oder des Upper-Airway-Resistance-Syndroms eine Reduktion desSchnarchens auf einen verträglichen Levelsein soll. Für ein OSAS ist das Behandlungs-ziel die Behebung der klinischen Symptome

und die Normalisierung des Apnoe-Hypop-noe-Index (AHI) und der Sauerstoffsättigung(Sleep; 18[6]:511-13). Ein zusätzliches The-rapieziel ist die positive Beeinflussung vonErkrankungen, die mit dem OSAS assoziiertsind.

Non-CPAP-Therapien

Nicht-CPAP-Therapien (CPAP – ContinuousPositive Airway Pressure) umfassen chirur-gische Maßnahmen und orale Antischnarch-systeme, aber auch Verhaltensweisen wieGewichtsreduktion, Training einer Schlaf-seitenlage und Vermeidung abendlichenAlkohols.

Die chirurgischen Therapieverfahren desOSAS werden in Weichteiloperationen undOperationen des Schädelskelettes unterteilt.Die am häufigsten durchgeführten Operatio-nen sind die Uvulopalatopharyngoplastik(UPPP) und die Laser-assisted Uvula Pala-toplasty (LAUP).Operationen am Pharynx, am weichen Gau-men und der Zunge werden den genanntenTherapiezielen nur zum Teil gerecht. Wohlgelingt in den meisten Fällen eine deutlicheReduktion des Schnarchens, die Behand-lungsergebnisse bei mittelschweren undschweren Fällen eines OSAS hingegen müs-sen mit großer Skepsis gesehen werden. EinProblem besteht schon darin, dass eineunterschiedliche Beurteilung des Therapieer-folges einen Vergleich zwischen chirurgi-schen Eingriffen und anderen Therapieoptio-nen erschwert oder unmöglich macht.Darum wurde in einer australischen Studiedie Forderung erhoben, dass in Zukunft inallen chirurgischen Audits als objektiver Ter-minus für eine Heilung des OSAS eine Nor-malisierung des AHI (d. h. < 5 und/oder< 10) angesehen werden soll (Sleep 2007;30[4]:461-467).Voraussetzung für eine erfolgreiche Opera-

tion ist eine exakte präoperative Untersu-chung mit Bestimmung der pharyngealenEinengung, idealerweise mit einer Schlafen-doskopie. Einengungen oder ein Verschlussdes Hypopharynx bringen die schlechtestenErgebnisse. In Summe liegen die Erfolgsra-ten aller verwendeten Operationstechnikenbei oder unter 50 %.Die Operationen am Gesichtschädel sind auf-wändig und für den Patienten belastend,haben aber eine Erfolgsrate um 90 % (Li K.K., Powell N. B., Riley R. W., Troell R. J.,Guilleminault C., Long-term results of ma-xillomandibular advancement surgery. SleepBreath 2000; 4:137-139). Die Tracheoto-mie wird selten und nur in ausgeprägtschweren Fällen angewandt.

Orale Antischnarchsysteme haben in denletzten Jahren an Bedeutung gewonnen. InVerwendung sind Systeme, die verhindern,dass die Zunge im Schlaf nach dorsal verla-gert wird und solche, die das Unterkiefernach ventral verlagern, wodurch der retro-glossale, pharyngeale Raum vergrößert wird.In klinischer Anwendung findet man beinaheausschließlich letztgenannte Systeme. Je weiter der Unterkiefer nach vorne verla-gert wird, um so größer der Effekt (Kato J.,Isono S., Tanaka A. et al., Dose-dependenteffects of mandibular advancement on pha-ryngeal mechanics and nocturnal oxygena-tion in patients with sleep-disordered brea-thing. Chest 2000; 117:1065-1072). Die-ser ventralen Unterkieferverlagerung sinddurch Auftreten von Schmerzen in Kieferge-lenk Grenzen gesetzt. Es sollte daher eineschrittweise Anpassung durch einen erfah-renen Zahnarzt durchgeführt werden. Die Er-folgsrate wird je nach Studie zwischen 15 bis55 % angegeben. In vergleichenden Studienmit n-CPAP waren sie deutlich weniger wirk-sam, wurden aber besser akzeptiert (Ran-derath W. J., Heise M., Hinz R., Ruehle K. H.An individually adjustable oral appliance ➥

Die Diagnostik und Behandlung schlafbezogener Atemstörungen wurde eine wesentliche Aufgabe des pneumologischen Fachgebietes. In Österreich gibt es keine pneumologische Abteilung mehr, an die nicht ein Schlaflabor angeschlossen ist.

Ernste Erkrankung mit erhöhtem Mortalitätsrisiko

Schlafapnoe verlangt Therapie

vs. continuous positive airway pressure in mild-to-moderate obstruc-tive sleep apnea syndrome. Chest 2002; 122:569-575.)

Medikamentöse Therapien spielen derzeit keine Rolle in der Behand-lung des OSAS.

Nasaler CPAP

Die Therapie der Wahl bei mittelschwerem und schwerem OSAS istder n-CPAP (Continuous Positive Airway Pressure). Er ist die der-zeit einzige Therapieoption, mit der die angeführten Therapieziele er-reicht werden. Obwohl noch in keiner prospektiven, randomisiertenStudie ein gesicherter Effekt auf die Mortalität bei Patienten mitOSAS nachgewiesen werden konnte, weisen andere Studien daraufhin, dass Patienten mit schwerem OSAS und schlechter Complianceder n-CPAP-Therapie im Vergleich zu Patienten mit guter Complian-ce ein signifikant niedrigeres 5-Jahres-Überleben aufwiesen (Cam-pos-Rodriquez F. et al., Mortality in obstructive sleep apnea-hypop-nea patients treated with positive airway pressure. Chest 2005;128:624-33).

Entwicklung von „selbstanpassenden“ CPAPs: Der konventionelleCPAP liefert inspiratorisch und exspiratorisch einen konstantenDruck, der in einer polysomnographisch überwachten Titrations-nacht bestimmt wird. Bei optimaler Druckeinstellung wird der AHIauf < 5 gesenkt, die Sauerstoffdesaturationen und das Schnar-chen werden in jeder Schlafposition und jedem Schlafstadium be-seitigt. In der Absicht, den Komfort und die Compliance zu ver-bessern, wurden Geräte entwickelt, die nicht kontinuierlich einengleich hohen Druck applizieren. „Autoadjusted“ CPAPs liefern demBedarf entsprechend unterschiedlich hohe Drucke. Je nach Kör-perposition, Schlafstadium, nach abendlichem Alkoholkonsum etc.wird der Druck angepasst, entsprechend einem nach Produzentenunterschiedlichen Algorithmus. Dies hat auch zu Kritik geführt,weil Firmen die Methoden zur Erkennung respiratorischer Ereig-nisse, die Geschwindigkeit der Druckanpassung und den Algorith-mus der Druckanpassung als geistiges Eigentum angesehen habenund ansehen (Brown L.K., Autotitrating CPAP: how shall we judgesafety and efficacy of a „black box“? Chest 2006; 130:312-4).Trotz vieler vergleichender Studien ist bis dato nicht geklärt, ob ein„autoadjusted“ CPAP dem konventionellen CPAP in Effektivität undCompliance überlegen ist. Eine verbesserte Compliance dürfte hin-gegen mit CPAP-Systemen erreicht werden, die den exspiratorischenDruck absenken (Aloia M. S. et al., Treatment Adherence and Out-comes in Flexible vs. Standard Continuous Positive Airway PressureTherapy. Chest 2005; 127:2085-93), wodurch besonders bei höhe-ren Drücken eine angenehmere Beatmungssituation gegeben ist.

ZUSAMMENFASSUNG: Die n-CPAP-Therapie ist die Therapie der Wahlbei mittelschweren und schweren OSAS. Auch bei leichten Formenmit entsprechender Klinik tritt unter n-CPAP eine deutliche Besse-rung auf. In diesen Fällen können aber auch andere Non-CPAP-The-rapieoptionen versucht werden, besonders in Fällen einer subopti-malen oder fehlenden Therapieakzeptanz.Jede spezielle Therapie des OSAS muss begleitet werden von ver-schiedenen Verhaltensmodifikationen wie Gewichtsreduktion, Vermei-dung abendlichen Alkohols, von schweren Spätmahlzeiten und vonSedativa-Einnahme. ■

• obstruktives Schlafapnoesyndrom (OSAS): mehr als 5 obstruktiveSchlafapnoen pro Minute, verbunden mit exzessiver Tagesmüdig-keit und lautem unregelmäßigen Schnarchen

• nachgewiesene Assoziation zwischen OSAS und der erhöhtenPrävalenz von kardiovaskulären, zerebrovaskulären und metaboli-schen Erkrankungen

• Therapie der Wahl bei mittelschwerem und schwerem OSAS:nasaler CPAP (Continuous Positive Airway Pressure)

• Nicht-CPAP-Therapien: chirurgische Maßnahmen, orale Anti-schnarchsysteme, aber auch Verhaltensweisen wie Gewichtsre-duktion, Training einer Schlafseitenlage und Vermeidung abend-lichen Alkohols

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BRONCHIALKARZINOM

In zunehmendem Maße erscheinen Arbei-ten, die einen Zusammenhang zwischen

der Expression bestimmter Kaliumkanäleund wichtigen Funktionen wie Proliferation,Migration und dem programmierten Zelltod(Apoptose) in Tumorzellen zeigen. Die ein-zelnen Kaliumkanaltypen unterscheiden sichhinsichtlich ihres Vorkommens in Gewebenund ihrer Aktivierungseigenschaften.

Erster Nachweis in pulmonalen glatten Mus-kelzellen: Viele Kaliumkanäle wurden zu-nächst in erregbaren Zellen nachgewiesen,wo sie unter anderem für das Zustandekom-men eines Aktionspotenzials wichtig sind. Innicht-erregbaren Zellen spielen vor allemjene Kaliumkanäle eine Rolle, die den so ge-nannten Hintergrund-Kaliumstrom kontrollie-ren und damit für die Einstellung des Mem-branpotenzials verantwortlich sind. Zu die-ser Gruppe gehört der TASK-1-Kaliumkanal,welcher von der Arbeitsgruppe von Univ.-Prof. Dr. Andrea Olschewski erstmals in pul-monalen glatten Muskelzellen nachgewiesenwurde. Univ.-Prof. Dr. Andrea Olschewski istseit 2006 Leiterin der Experimentellen An-ästhesie und führt gemeinsam mit ihremGatten Univ.-Prof. Dr. Horst Olschewski dasLungenzelllabor der Medizinischen Univer-sität Graz.

TASK-1-Kanal und Hypoxie: Der TASK-1-Kali-umkanal ist in hohem Maß hypoxie- und pH-sensibel. Hypoxie ist in soliden Tumoren wiedem Bronchialkarzinom praktisch immer vor-handen. Die Adaptation der Tumorzellen anHypoxie und die Selektion hypoxieresistenterKlone fördern ein aggressives Tumorwachs-tum sowie Chemo- und Radiotherapieresis-

tenz. Der Hypoxia-inducible Factor (HIF)spielt bei diesen Vorgängen eine wichtigeRolle, doch die Rolle der einzelnen HIF-regu-lierten Proteine sowie HIF-unabhängigerPathways ist nicht genau untersucht. Diesewären jedoch mögliche wichtige Ziele für eineindividualisierte, maßgeschneiderte Thera-pie.

Nachweis und Funktion in NSCLC-Zellen: DasVorkommen des TASK-1-Kaliumkanals in ma-lignen Tumorzellen wurde erstmals von Dr.Katharina Leithner von der Abteilung für Lun-genkrankheiten (Lungenzelllabor) der Medizi-nischen Universität Graz gemeinsam mit Dr.Christoph Wohlkönig, Dr. Yingji Li, Dr. BiTang, Mag. Chandran Nagaraj, Univ.-Prof.Dr. Andrea Olschewski und Univ.-Prof. Dr.Horst Olschewski nachgewiesen. Ihr Ab-stract „Two-pore domain K+ channel TASK-1maintains the membrane potential in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells“ wurdeam Kongress der European Respiratory So-ciety 2008 mit dem Thoracic OncologyAward („Best Poster Abstract“) ausgezeich-net. In dieser Arbeit konnte die Gruppe zei-gen, dass der TASK-1-Kaliumkanal in A549-NSCLC-Zellen exprimiert wird. MittelsPatch-Clamp konnte ein für diesen Kalium-kanal charakteristischer Strom nachgewie-sen werden. Dabei wurde eine Einzelzelle miteiner Glaskapillare angestochen und mittelshochempfindlichen Geräten der Strom durchdie gesamte verbleibende Zellmembran beiverschiedenen Membranpotenzialen gemes-sen. Durch die Wahl eines geeigneten Mess-protokolls konnte der Kalium-Hintergrund-strom isoliert dargestellt werden. Die Hypo-xie-Empfindlichkeit des Kaliumstroms wurde

durch Messungen an in speziellen hypoxi-schen Brutschränken kultivierten Zellenuntersucht. Dabei zeigte sich, dass derTASK-1-spezifische Kaliumstrom unter Hy-poxie stark reduziert ist. Das Membranpo-tenzial wandert unter TASK-1-Blockade wieauch unter Hypoxie signifikant Richtung De-polarisation (von ca. –35 mV auf –20mV),die Zellen sind also stark verändert.

DISKUSSION: Damit konnte gezeigt werden,dass der TASK-1-Kaliumkanal für die Einstel-lung des Membranpotenzials in NSCLC-Zel-len von überragender Bedeutung ist. DasMembranpotenzial beeinflusst seinerseitsdie Aktivität weiterer Kanäle, wie z. B. span-nungsabhängiger Kalziumkanäle. Der Kalzi-umeinstrom wiederum kontrolliert wichtigeZellfunktionen. Die TASK-1-vermittelte De-polarisation der Zellen unter Hypoxie könntedaher eine wichtige Rolle für die Adapta-tionsvorgänge der Tumorzellen unter Hypo-xie spielen. Tatsächlich wachsen die meistenTumorzellen bei sehr niedrigen Sauerstoff-konzentrationen. Erst ab einem Gehalt vonweniger als 0,1 % (etwa 0,7 mmHg) Sauer-stoff bewirkt die Hypoxie zunehmend Apop-tose und Nekrose. Im Vergleich: der Sauer-stoffgehalt in der Umgebungsluft beträgtetwa 21 % (147 mmHg), in der Gewebepe-ripherie meist um 7 % (etwa 50 mm Hg).Die genaue Bedeutung der TASK-Kanäle fürdas Tumorzellwachstum wird derzeit von derForschungsgruppe mit Hilfe einer Förderungdurch die ÖNB (Österreichische National-bank) untersucht. Das genaue Verständnisder sauerstoffabhängigen Mechanismenkönnte zu neuen therapeutischen Optionenfür Patienten mit Krebsleiden führen. ■

Welche Bedeutung haben die zahlreichen Ionenkanäle in der Zellmembran von Tumorzellen für das Tumorwachstum? Die Funktion des TASK-1-Kaliumkanals beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (Non-small CellLung Cancer – NSCLC) wird derzeit von unserer Arbeitsgruppe an der Medizinischen Universität Graz untersucht.

Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom

TASK-1-Kaliumkanäle in Tumorzellen

DR. KATHARINALEITHNER

UNIV.-PROF. DR.HORST

OLSCHEWSKIKlinische Abteilung für Lungenkrankheiten,

Universitätsklinik für Innere Medizin und Lungenzelllabor, Medizinische Universität Graz

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BRONCHIALKARZINOM

Derzeit steht neben der Tumorangiogene-se der EGF-Rezeptor im Zentrum der

therapeutischen Ansätze. Diesbezüglich ver-wendete Substanzgruppen sind Tyrosinkina-se-Hemmer (TKI) und monoklonale Antikör-per. Im Unterschied zu einer Reihe vonNegativstudien für die Gabe von TKIs zusam-men mit Chemotherapie konnte für die Kom-bination einerseits mit dem Antikörper Be-vacizumab (bei ausgewählten Patienten) undandererseits mit Cetuximab (bei unselektio-nierten Patienten) ein Vorteil bzw. Zuwachsan Überlebenszeit gezeigt werden (SandlerA., NEJM 2006; 355:2542-50; Pirker R.,JCO 2008, 18S [abs 3]).

Einsatz des EGF-Rezeptor-Antikörpers Cetu-ximab in der Onkologie: Die Aktivierung desEGF-Rezeptor ist verbunden mit Tumor-wachstum, Metastasierung und schlechterPrognose und ist bei NSCLC in über 80 %exprimiert. Es liegt nahe, diesen zentralenWachstumsimpulsgeber als „Target“ zu at-tackieren. Cetuximab (Erbitux®) ist ein chi-märer monoklonaler IgG1-Antikörper, dergegen den EGF-Rezeptor gerichtet ist. DerAntikörper blockiert die rezeptorvermittelteSignaltransduktion und bedingt eine Rezep-tor-Internalisation und Degradation. Außer-dem scheinen auch immunologische Mecha-nismen, wie z. B. die antikörpervermittelteZytotoxizität für die Effektivität eine Rolle zuspielen (Ciardiello F., NEJM 2008; 358:1160-74). Cetuximab wird in der Kombina-tion mit Chemotherapie bei metastasiertemKolorektalkarzinom nunmehr seit Jahren ver-wendet, nachdem in den randomisierten Stu-dien eine bessere Wirksamkeit gezeigt wer-den konnte. Aktuelle Daten zeigen, dass sich

die Wirksamkeit allerdings auf die Patientenbeschränkt, deren Tumoren keine KRAS-Mu-tation aufweisen. Mittlerweile ist Cetuximabauch zur Therapie von Plattenepithelkarzino-men im HNO-Bereich registriert.

FLEX-Studie

Die FLEX-Studie wurde auf Basis der Ergeb-nisse einer randomisierten Phase-II-Studie(LUCAS-Trial) bei NSCLC im Stadium IIIB/IVkonzipiert, in der eine bessere Wirksamkeitfür die Kombination von Cisplatin/Vinorelbin(CV) zusammen mit Cetuximab gezeigt wer-den konnte (Rosell R., Ann Oncol 2008;19:362-69).

Design und Patienten: Die randomisiertePhase-III-Studie wurde mit dem primärenZiel geplant, ein verbessertes Gesamtüber-leben (OS) für Cetuximab in der Kombinationmit Chemotherapie als Erstlinien-Therapienachzuweisen. Es wurde bei 1.688 Patien-ten eine EGFR-Analyse durchgeführt und bei85 % der Patienten wurde ein EGFR-expri-mierender Tumor (bzw. zumindest einepositive Tumorzelle) gefunden. 1.125 Patien-ten mit histologisch oder zytologisch verifi-ziertem NSCLC mit ECOG-Performance-Status 0, 1 und 2 wurden randomisiert. DiePatienten erhielten entweder Cisplatin

80 mg/m2 Tag 1, Vinorelbin 25 (30) mg/m2

Tag 1, 8 alle 3 Wochen für max. 6 Zyklenzusammen mit Cetuximab 250 mg/m2 wö-chentlich bis zur Progression oder die o. g.Chemotherapie ohne Cetuximab. Hinsicht-lich relevanter Faktoren, Stadium, Histolo-gie, ECOG-PS, Alter, Geschlecht und Rau-cherstatus waren die Patienten in beidenGruppen anteilig vergleichbar vertreten. DerGroßteil der Patienten war kaukasischer Ab-stammung (85 %), Raucher (80 %), Sta-dium IV (94 %) und in gutem Performance-Status (83 %) bei einem medianen Alter von60 Jahren und repräsentiert damit ein übli-ches Kollektiv von Patienten in der täglichenPraxis.

Gesamtüberleben signifikant verlängert:Das primäre Studienziel der FLEX-Studiewurde erreicht: Das Gesamtüberleben(OS) für den Kombinationstherapie-Armmit Cetuximab war mit 11,3 Monaten sig-nifikant länger im Vergleich zum Chemothe-rapie-Arm mit 10,1 Monaten (HR = 0,871,p = 0,044). Ein signifikanter Vorteil für die Kombinationkonnte auch in Bezug auf das Ansprechen(RR) und die Zeit bis zum Versagen der The-rapie (TTF) gezeigt werden, während dasprogressionsfreie Intervall (PFS) nicht unter-schiedlich war (> Tab.). ➥

Trotz moderner Therapieregime mit Drittgenerations-Platinkombinationen sind mediane Überlebenszeiten vonmehr als 10 Monaten bei Patienten mit NSCLC (Non Small Cell Lung Cancer – nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom)im Stadium IIIB/IV kaum erreichbar. Die Hoffnung auf Verbesserung dieser unbefriedigenden Situation liegt in derVerwendung von „Targeted Therapies“.

FLEX – randomisierte Phase-III-Studie mit Cisplatin/Vinorelbin und Cetuximab

Cetuximab in der Erstlinien-Therapie des NSCLC

OA DR. FERDINAND PLONERKlinische Abteilung für Onkologie,

Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz

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Tab.: Klinische Ergebnisse der FLEX-Studie

n RR PFS TTF OS

Cis/VNR 568 29 % 4,8 3,7 10,1

Cis/VNR/Cetux 557 36 %* 4,8 4,2* 11,3*

* signifikant

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BRONCHIALKARZINOM

In der Subgruppe der Kaukasier sind die Er-gebnisse der Studie kongruent nachvollzieh-bar wie auch für die einzelnen Histologien.Lediglich für die kleine Subgruppe der Asia-ten (10 %), die in ihren Merkmalen (Histo-logie, Geschlecht, Raucherstatus und ECOG-PS) deutlich unterschiedlich war im Vergleichzur Gesamtgruppe wie auch in der ange-wandten Post-Studien-Therapie, lassen dieStudienergebnisse keine definitiven Schlüs-se für die Wertigkeit zu. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sind für dieKombinationstherapie mit Cetuximab nochkeine ausreichend gesicherten prädiktivenFaktoren (wie z.B. KRAS-Mutationen) alsUnterstützung für die Auswahl von geeigne-ten Patienten verfügbar.

Toxizität: Die dokumentierten Nebenwirkun-gen zeigten eine erwartete und bekannteVerteilung und Ausprägung. So waren ein ak-neiformes Exanthem unterschiedlichen Gra-des und Diarrhö signifikant häufiger in derGruppe mit Cetuximab. Für eine palliativeTherapie auffällig häufig wurden Episodenmit neutropenischen Fieber der Grade 3/4beschrieben (22 %), obwohl ein diesbezüg-licher Einfluss auf die Dosisintensität nichtgegeben war. Die Therapie war insgesamtfür die behandelten Patienten mit den be-schriebenen Toxizitäten tolerabel und weit-gehend in der geplanten Dosis applizierbar,obwohl 17 % der Patienten mit einem ECOG-PS von 2 (möglicherweise tumorbedingt) indie Studie eingeschlossen worden sind. ■

Die Ergebnisse mit Cetuximab in derFLEX-Studie bestätigen eine erhöhte Wirk-samkeit von zusätzlicher Antikörper-Gabezur Basischemotherapie mit platinhältigenKombinationen bei Bronchialkarzinomen.Wie für Bevacizumab konnte nun auch fürCetuximab zusammen mit Chemotherapieeine Überlebenszeit-Verlängerung gezeigtwerden. Die Standardoptionen in der Erst-linien-Behandlung werden damit für geeig-nete Patienten erweitert.

FACT-BOX

GENERAL INFORMATION:Organiser: European Respiratory Society (ERS)Venue: Messe Wien Exhibition & Congress CentreMesseplatz 1, 1021 Vienna, AustriaE-Mail: andrea.tunka@messe.atWebsite: www.messe.atLanguage: English

GENERAL ORGANISATION:ERS Headquarters4, Ave Sainte-Luce, 1003 Lausanne, SwitzerlandTel.: +41 212130101Fax: +41 212130100E-Mail: info@ersnet.orgWebsite: www.ersnet.org

CHAIR SECRETARIAT:Otto Chris Burghuber (Chair)Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Otto Wagner HospitalVienna, AustriaE-Mail: otto.burghuber@wienkav.at

Josef Riedler (Co-Chair)Head, Children's Hospital Schwarzach, AustriaE-Mail: josef.riedler@kh-schwarzach.at

Benoit Nemery (Scientific Committee Chair)Katholieke Universiteit Leuven, Laboratorium Pneumologie, Leuven, BelgiumE-Mail: ben.nemery@med.kuleuven.be

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Alvesco® 160 Mikrogramm-Dosieraerosol, Alvesco® 80 Mikrogramm-DosieraerosolQualitative und Quantitative Zusammensetzung: Alvesco® 160 Mikrogramm-Dosieraerosol: 1 Sprühstoss(abgegebene Dosis aus dem Mundstück) enthält 160 Mikrogramm Ciclesonid. Alvesco® 80 Mikrogramm-Dosieraerosol: 1 Sprühstoss (abgegebene Dosis aus dem Mundstück) enthält 80 Mikrogramm Ciclesonid.Liste der sonstigen Bestandteile: Norfluran (HFA-134a), Ethanol wasserfrei. Anwendungsgebiete: Behand-lung zur Kontrolle von persistierendem Asthma bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren). Gegen-anzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Ciclesonid oder einen der sonstigen Bestandteile. Pharmakothera-peutische Gruppe: Andere inhalative Mittel bei obstruktiven Atemwegs erkrankungen, Glukokortikoide, ATCCode: R03B A08. Inhaber der Zulassung: Nycomed Pharma GmbH, 1120 Wien. Verschreibungspflicht/Apo-thekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichts-maßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkun-gen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fach-information zu entnehmen.

Erbitux 5mg/ml Infusionslösung.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: 1ml Infusionslösung enthält 5mg Cetuximab. Eine Durch-stechflasche enthält 20ml oder 100ml. Cetuximab ist mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einerSäugerzelllinie (Sp2/0) gewonnener chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper. Anwendungsgebiete: Erbitux istindiziert zur Behandlung des metastasierenden, EGFR (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor) exprimie-renden Kolorektalkarzinoms mit Wildtyp-K-Ras-Gen 1. in Kombination mit einer Chemotherapie 2. als Mono-therapie bei Patienten, bei denen die Therapie mit Oxaliplatin und Irinotecan versagt hat und die Irinotecannicht vertragen. Erbitux ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Kopf- undHalsbereich 1. in Kombination mit einer Strahlentherapie für eine lokale fortgeschrittene Erkrankung 2. inKombination mit einer platin-basierten Chemotherapie für eine rezidivierende und /oder metastasierende Er-krankung Gegenanzeigen: Erbitux ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannten schweren Überempfindlich-keitsreaktionen (Grad 3 oder 4) gegen Cetuximab. Vor Beginn einer Kombinationsbehandlung sind die Gegen-anzeigen für die gleichzeitig angewandten Chemotherapeutika oder für eine Strahlentherapie zu beachten.Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper ATC-Code: L01XC06Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Glycin, Polysorbat 80, Citronensäure-Monohydrat, Natri-umhydroxid, Wasser für Injektionszwecke Inhaber der Zulassung: Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Deutsch-land Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Weitere Informationen zu denAbschnitten: Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungenmit anderen Mitteln und sonstige Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit und Nebenwirkungenentnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation. Stand der Information: November 2008.

Foster 100/6 Mikrogramm/Sprühstoß, Druckgasinhalation, Lösung.Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Jeder Sprühstoß (aus dem Do-sierventil) enthält: 100 Mikrogramm Beclometasondipropionat und 6 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihy-drat. Dies entspricht einer über das Mundstück abgegebenen Dosis von 86,4 Mikrogramm Beclometason-dipropionat und 5,0 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat. Wirkstoffgruppe: ATC-code R03 AK07. An-wendungsgebiete: Foster ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma, bei der die Anwendungeines Kombinationsprodukts (inhalatives Kortikosteroid und lang wirkender Beta-2-Agonist) angezeigt ist:Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden und inhalativen kurz wirkenden Beta-2-Agonisten zur bedarfs-weisen Inhalation nicht ausreichend eingestellt sind, oder Patienten, die mit inhalativen Kortikosteroiden undlang wirkenden Beta-2-Agonisten in Kombination bereits ausreichend eingestellt sind. Hinweis: Foster istnicht geeignet für die Behandlung von akuten Asthmaanfällen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenBeclometasondipropionat, Formoterolfumarat-Dihydrat und/oder einen der sonstigen Bestandteile des Arz-neimittels. Hilfsstoffe: Norfluran (HFA-134a), Ethanol wasserfrei, Salzsäure. Name oder Firma und An-schrift des pharmazeutischen Unternehmers: Torrex Chiesi Pharma GmbH, Gonzagagasse 16/16, A-1010Wien, Österreich. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wech-selwirkungen mit anderen Mitteln, Nebenwirkungen sowie Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichtenFachinformation zu entnehmen. Abgabe: NR, apothekenpflichtig.

Novolizer Budesonid Meda 200 µg Pulver zur Inhalation.Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Einzeldosis (ein Hub) enthält200 Mikrogramm Budesonid, als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Anwendungsgebiete: Behandlung des persi-stierenden Asthmas. Gegenanzeigen: Novolizer Budesonid Meda 200 µg darf nicht angewendet werden beiPatienten/Patientinnen mit einer Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder Lactose. PharmakodynamischeEigenschaften: Topisch angewendetes Glukokortikoid (ATC-Code: R03BA02). Name oder Firma und Anschriftdes pharmazeutischen Unternehmers: Meda Pharma GmbH, Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht:Rp, apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Novolizer Budesonid Meda 400 µg Pulver zur Inhala-tion: Zusammensetzung (arzneilich wirksame Bestandteile nach Art und Menge): Eine Einzeldosis (ein Hub)enthält 400 Mikrogramm Budesonid, als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat. Anwendungsgebiete: Behandlungdes persistierenden Asthmas. Gegenanzeigen: Novolizer Budesonid Meda 400 µg darf nicht angewendetwerden bei Patienten/Patientinnen mit einer Überempfindlichkeit gegen Budesonid oder Lactose. Pharmako-dynamische Eigenschaften: Topisch angewendetes Glukokortikoid (ATC-Code: R03BA02). Name oder Firmaund Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Meda Pharma GmbH, Wien. Verschreibungspflicht/Apo-thekenpflicht: Rp, apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Novolizer Salbutamol Meda 100 µg Pul-ver zur Inhalation: Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Einzeldosis (ein Hub) enthält 100Mikrogramm Salbutamol (als Sulfat). Die vom Novolizerinhalator freigesetzte Dosis (aus dem Aktuator) ent-hält die gleiche Menge aktive Substanz wie die gemessene Dosis aus dem Vorratsbehälter. Als Hilfsstoff Lac-tose-Monohydrat. Anwendungsgebiete: Symptomatische Behandlung von Zuständen, die mit reversiblen Luft-wegsobstruktionen assoziiert sind, z. B. Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), dieüberwiegend reversibel ist. Vorbeugung von Asthmaanfällen, die durch körperliche Belastung oder durch Ex-position gegenüber Allergenen hervorgerufe werden. Gegenanzeigen: Überempfindlichke gegen den arzneilichwirksamen Bestandteil Salbutamol oder den sonstigen Bestandteil (Lactose-Monohydrat). Pharmakothera-peutische Gruppe: Broncholytikum / Antiasthmatikum / Beta2-Sympathomimetikum (ATC-Code: R03AC02).Name oder Firma und Anschrift des pharmazeutischen Unternehmers: Meda Pharma GmbH, Wien. Ver-schreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig. Novolizer Formoterol Meda 12 µg Pulverzur Inhalation: Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Einzeldosis (ein Hub) enthält 12 Mikro-gramm Formoterol Fumarat-Dihydrat (entspricht einer aus dem Mundstück abgegebenen Dosis von 10,2Mikrogramm Formoterol Fumarat-Dihydrat entsprechend 8,36 Mikrogramm Formoterol). Sonstige Bestand-teile: 11,488 mg Lactose-Monohydrat pro Einzeldosis. Anwendungsgebiete: Novolizer Formoterol Meda 12µg ist angezeigt für die Dauerbehandlung der Symptome des persistierenden, mittelschweren bis schwerenAsthmas bei Patienten, die eine regelmäßige Therapie mit langwirksamen Beta2-Agonisten in Kombinationmit einer inhalierbaren antiinflammatorischen Therapie (mit oder ohne orale Glucocorticoide) benötigen. DieGlucocorticoidtherapie sollte regelmäßig fortgesetzt werden. Novolizer Formoterol Meda 12 µg ist ebenfallsangezeigt zur Erleichterung von bronchialobstruktiven Symptomen bei Patienten mit chronisch obstruktiverAtemwegserkrankung (COPD), die eine Behandlung mit langwirksamen Bronchodilatatoren benötigen. Gegen-anzeigen: Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Formoterol oder inhalierter Lactose. PharmakodynamischeEigenschaften, Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektive Beta2-Agonisten, Formoterol ATC-Code: R03AC13.Inhaber der Zulassung: Meda Pharma GmbH, Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rp, apotheken-pflichtig. Angaben über Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit an-deren Mitteln, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekte entnehmen Sie bitteder veröffentlichten Fachinformation. Novolizer® is a trademark of the Meda group.

Seretide Diskus junior 50/100 Mikrogramm - einzeldosiertes Pulver zur Inhalation; Seretide Diskus standard 50/250 Mikrogramm - einzeldosiertes Pulver zur Inhalation; Seretide Diskus forte 50/500 Mikrogramm - einzeldosiertes Pulver zur Inhalation.Qualitative und Quantitative Zusammensetzung: Jede Einzeldosis von Seretide enthält: 50 Mikrogramm Sal-

meterol (als Salmeterolxinafoat) und 100, 250 oder 500 Mikrogramm Fluticasonpropionat. Sonstige Be-standteile: Lactose-Monohydrat (enthält Milchproteine). Pharmakotherapeutische Gruppe: Adrenergika undandere Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, ATC-Code: R03AK06; Anwendungsgebiete: Asthmabronchiale Seretide Diskus ist indiziert für die regelmäßige Behandlung von Asthma bronchiale, bei der dieAnwendung von langwirksamem Beta2-Agonisten und inhalativem Kortikoid in Kombination angezeigt ist:-bei Patienten, die mit inhalativen Kortikoiden und kurzwirksamen Beta2-Agonisten zur bedarfsweisen Inhala-tion nicht ausreichend eingestellt sind oder- bei Patienten, die mit inhalativen Kortikoiden und langwirksa-men Beta2-Agonisten ausreichend eingestellt sind. Hinweis: Die Stärke Seretide 50 µg/100 µg ist nicht an-gezeigt bei Erwachsenen und Kindern mit schwerem Asthma bronchiale. Chronisch obstruktive Atemwegs-erkrankung (COPD): Seretide ist angezeigt für die symptomatische Behandlung von Patienten mit COPD,mit FEV1 <60% des Normwertes (präbronchodilatatorisch) und wiederholt aufgetretenen Exazerbationen,die trotz regelmäßiger bronchienerweiternder Therapie signifikante Symptome aufweisen. Gegenanzeigen:Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder den sonstigen Bestandteil. Zulassungsinhaber: GlaxoSmith-Kline Pharma GmbH., Wien. Verschreibungspflicht/Apothekenpflicht: Rezept- und apothekenpflichtig, wieder-holte Abgabe verboten. Zulassungsnummer: Seretide Diskus junior 50/100 Mikrogramm: Z.Nr.: 1-22902;Seretide Diskus standard 50/250 Mikrogramm: Z.Nr.: 1-22901; Seretide Diskus forte 50/500 Mikro-gramm: Z.Nr.: 1-22900. Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwen-dung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaftund Stillzeit und Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation.

SPIRIVA® 18 Mikrogramm - Kapseln mit Inhalationspulver.Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jede Kapsel enthält 22,5 Mikrogramm TiotropiumbromidMonohydrat entsprechend 18 Mikrogramm Tiotropium. Die aus dem Mundstück des HandiHaler® abgege-bene Dosis beträgt 10 Mikrogramm Tiotropium. Tiotropiumbromid ist ein langwirksamer, spezifi scher Mu-skarin-Rezeptor-Antagonist, in der klinischen Medizin häufi g als Anticholinergikum bezeichnet. Liste dersonstigen Bestandteile: Laktose Monohydrat (enthält Milcheiweiß). Anwendungsgebiete: Tiotropium ist indi-ziert als Bronchodilatator zur Dauerbehandlung der Symptome von Patienten mit chronisch obstruktiverLungenkrankheit (Chronic Obstructive Pulmonary Disease = COPD). Gegenanzeigen: Tiotropiumbromid-Inha-lationspulver ist kontraindiziert bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Tiotropiumbromid, Atropinoder einem seiner Derivate, z.B. Ipratropium oder Oxitropium, oder gegenüber dem sonstigen BestandteilLaktose Monohydrat (enthält Milcheiweiß). Inhaber der Zulassung: Boehringer Ingelheim International GmbH,Ingelheim am Rhein, Deutschland. Verschreibungspfl icht/Apothekenpfl icht: Rezept- und apothekenpflichtig.Weitere Angaben zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkung mit an-deren Mitteln und Nebenwirkungen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.IND kassenfrei: COPD ab Stadium II nach Erstverordnung durch Pulmologen. SPI-050-08/1/5.12.2008SV047-08/09.12.2008. SPIRIVA® wurde von Boehringer Ingelheim entwickelt und wird gemeinsam mit Pfizer vertrieben. Alle Rechte vorbehalten. © Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

SYMBICORT® mite Turbohaler® - Dosier-Pulverinhalator. SYMBICORT® Turbohaler® - Dosier-Pulverinhalator. SYMBICORT® forte Turbohaler® - Dosier-Pulverinhalator.PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Sympathomimetika und andere Wirkstoff e zur Behandlung ob-struktiver Atemwegserkrankungen, ATC-Code: R03AK07; QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMEN-SETZUNG: Symbicort mite Turbohaler: Jede zugeführte Dosis (die Dosis, die durch das Mundstück austritt)enthält 80 Mikrogramm Budesonid/Inhalation und 4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat/Inhalation.Symbicort mite Turbohaler setzt die gleiche Menge Budesonid und Formoterol wie die entsprechenden Tur-bohaler-Monoprodukte frei, also 100 Mikrogramm Budesonid/Inhalation (bemessene Dosis) und 6 Mikro-gramm Formoterol/Inhalation (bemessene Dosis), alternativ angegeben mit 4,5 Mikrogramm/Inhalation (alsfreigesetzte Dosis). Symbicort Turbohaler: Jede zugeführte Dosis (die Dosis, die durch das Mundstückaustritt) enthält 160 Mikrogramm Budesonid/Inhalation und 4,5 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat/In-halation. Symbicort Turbohaler setzt die gleiche Menge Budesonid und Formoterol wie die entsprechendenTurbohaler-Monoprodukte frei, also 200 Mikrogramm Budesonid/Inhalation (bemessene Dosis) und 6 Mikro-gramm Formoterol/Inhalation (bemessene Dosis), alternativ angegeben mit 4,5 Mikrogramm/Inhalation (alsfreigesetzte Dosis). Symbicort forte Turbohaler: Jede zugeführte Dosis (die Dosis, die durch das Mundstückaustritt) enthält 320 Mikrogramm Budesonid/Inhalation und 9 Mikrogramm Formoterolfumarat-Dihydrat/In-halation. Symbicort forte Turbohaler setzt die gleiche Menge Budesonid und Formoterol wie die entspre-chenden Turbohaler-Monoprodukte frei, also 400 Mikrogramm Budesonid/Inhalation (bemessene Dosis) und12 Mikrogramm Formoterol/Inhalation (bemessene Dosis), alternativ angegeben mit 9 Mikrogramm/Inhala-tion (als freigesetzte Dosis). Liste der sonstigen Bestandteile: Laktosemonohydrat (welches Milchproteineenthält). Anwendungsgebiete: Asthma: Symbicort mite Turbohaler, Symbicort Turbohaler, Symbicort forteTurbohaler sind zur regelmäßigen Behandlung bei Asthma angezeigt, wenn die Anwendung einer Kombina-tion (inhalatives Kortikosteroid und langwirksamer Beta-2-Agonist) zweckmäßig ist: • Bei Patienten, die mitinhalativen Kortikosteroiden und „bei Bedarf“ zu inhalierenden kurzwirksamen Beta-2-Agonisten nicht ausrei-chend eingestellt sind, oder • Bei Patienten, die sowohl mit inhalativen Kortikosteroiden als auch langwirk-samen Beta-2-Agonisten adäquat eingestellt sind. Bemerkung: Symbicort mite ist nicht für Patienten mitschwerem Asthma geeignet. COPD (nur für Symbicort und Symbicort forte): Symptomatische Behandlungvon Patienten mit schwerer COPD (FEV1<50% vom Normwert) mit wiederholten Exazerbationen in der An-amnese, die trotz regelmäßiger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren unter signifikanten Sympto-men leiden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Budesonid, Formoterol oder inhalier-ter Laktose. INHABER DER ZULASSUNG: AstraZeneca Österreich GmbH, Schwarzenbergplatz 7, A-1037Wien. VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: NR, apothekenpflichtig; Informationen zu Besonde-ren Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung , Wechselwirkungen, Nebenwirkungen undGewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation (z.B. Austria Codex) zu entnehmen.1. Kuna P et al., Int J Clin Pract 2007;61 (5):725-7362. Barnes PJ, BMJ 2007;335;5133. Balanag VM et al., Pulm Pharm Ther 19 (2006) 139-1474. Lötvall J, Respir Res. 2006 Aug 18;7:1105. Rabe KF et al., Lancet 2006; 368:744-753

Tracleer® 62,5 mg/125 mg Filmtabletten.Zusammensetzung: Arzneilich wirksame Bestandteile: 1 Filmtablette enthält 62,5 mg bzw. 125 mg Bos-entan (als Monohydrat). Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Maisstärke, vorverkleisterte Stärke, Carboxy-methylstärke-Natrium (Typ A), Povidon, Glyzeroldibehenat, Magnesiumstearat. Filmüberzug: Hypromellose,Triacetin, Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat (E172), Eisen(III)-oxid (E172), Ethylcellulose. ATC-Code: C02KX01 Anwendungsgebiete: Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH) zur Verbesse-rung der körperlichen Belastbarkeit und Symptome bei Patienten mit der funktionellen WHO/NYHA-KlasseIII. Die Wirksamkeit wurde nachgewiesen bei primärer idiopathischer und familiärer PAH, sekundärer PAHauf dem Boden einer Sklerodermie ohne signifikante interstitielle Lungenerkrankung und PAH in Assoziationmit kongenitalen Herzfehlern und Eisenmenger-Physiologie. Verbesserung des Krankheitsbildes wurde eben-so bei Patienten mit PAH der funktionellen WHO/NYHA-Klasse II gezeigt.Tracleer® ist außerdem indiziertzur Reduzierung der Anzahl neuer digitaler Ulzerationen bei Sklerodermie-Patienten, die an digitalen Ulzera-tionen leiden. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Bosentan oder einem der Hilfsstoffe. Child-Pugh-Klasse B oder C, d. h. mittlere bis schwere Leberfunktionsstörungen. Vor Behandlungsbeginn Erhö-hung der Leber-Aminotransferasen, d. h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransfe-rase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes. Gleichzeitige Anwendung von CyclosporinA. Schwangerschaft. Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden.Zulassungsinhaber: Actelion Registration Ltd., BSI Building 13th Floor, 389 Chiswick High Rd., London W44AL, United Kingdom. Vertrieb in Österreich: Actelion Pharmaceuticals Austria GmbH, Leonard-Bernstein-Straße 10, 1220 Wien. Stand der Information: Juli 2008. Alle weiteren Informationen entnehmen Sie bitteder Austria-Codex-Fachinformation.

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