die geschichte der alkylanzien: “die klinische prüfung ist das entscheidende terrain”

„Die klinische Prüfung ist das entscheidende Terrain“

Die Geschichte der Alkylanzien ULRICH MEYER

Die „Resultate der onkologischen Arzneimittelfor-schung“ erschienen in ihren Augen insgesamt „eher

mager: So wurden in den USA zwischen 1976 und 1990 le-diglich etwa 20 so genannte ‚New Medical Entities (NME)’… zugelassen, ein Trend, der sich zwischen 1991 und 1997mit etwa 25 Neuzulassungen etwas verbesserte, aber den-noch nur zu 1 bis 3 neuen onkologischen Medikamentenpro Jahr führte.“ Noch düsterer fiel ihr Urteil hinsichtlichdes deutschen Beitrages zur Krebstherapie aus: „Die 69 ge-genwärtig in den USA zugelassenen genuinen onkologi-schen Medikamente wurden von insgesamt 28 forschendenUnternehmen entwickelt. Unter den 14 Unternehmen, diein der Vergangenheit für die Entwicklung von zumindest

Deutschland – onkologische „Apotheke der Welt“? In der„Deutschen Medizinischen Wochenschrift“ zogen der Präsident der Deutschen Krebsgesellschaft und der Direktoreines US-amerikanischen Pharmaunternehmens 1999 einetendenziell ernüchternde Bilanz der „Arzneimittelentwicklungin der Onkologie … unter besonderer Berücksichtigung desStandorts Deutschland.“

zwei onkologischen Substanzen verantwortlich waren, fin-det sich kein einziges deutsches!“ [1].

Der Beitrag in der „Deutschen Medizinischen Wochen-schrift“ führte zu einer Erwiderung in der Zeitschrift„Arzneimittelforschung/Drug Research“, da nach Ansichtder Autoren „bedauerlicherweise“ den „aus Deutschlandstammenden Beiträgen zur … Onkologie keine Rechnunggetragen“ worden war [2]. Indes berücksichtigt auch dieseVeröffentlichung nur die westdeutschen Entwicklungen aufdem Gebiet der Alkylanzien; das in der DDR lancierteBendamustin (Ribomustin®) findet hingegen keinerlei Er-wähnung. Im Folgenden sollen die frühe und weltweite Anerkennung der ASTA-Forschung, aber auch der gleicher-maßen verspätete wie erstaunliche „Nachwende“-Erfolg desBendamustins untersucht werden. Eine fundierte Gesamt-darstellung der Zytostatika-Entwicklung bleibt einstweilenein Desiderat [3].

Vom Lebertran zum Endoxan®

Die wirtschaftliche Basis zur Entwicklung der Alkylanzienvom Typ N-Lost bot die in Ostwestfalen ansässige FirmaASTA (Abb. 1). Das 1919 gegründete Unternehmen hattesich zunächst der Herstellung von „Eierfarben und verschie-denen Spirituspräparaten“ gewidmet und dann Galenika

wie „Dr. Kipper’s Hienfong-Essenz“und „Dr. Kipper’s Lebertran“ in das Sortiment aufgenommen. Die Einlizen-zierung des von dem Bielefelder Psy-chiater und Tuberkulose-Forscher MaxGerson (1881-1955) entwickeltenKombinations-Analgetikums Quadro-nal® gilt in der Firmengeschichte als„die eigentliche Geburtsstunde der spä-teren Asta-Arzneimittel“ [4]. Nicht zu-letzt dank des florierenden Analgetika-Geschäfts konnte der FirmeninhaberEwald Kipper (1913-1976) (Abb. 2),ein wissenschaftlich überaus ambitio-nierter Kaufmann [5], 1937 Gebäudefür die chemische und pharmakolo-gische Forschung errichten lassen(Abb. 3), der bereits 1939 bakteriolo-gische Laboratorien folgten. 1941/1942war als wohl bedeutendster Wissen-schaftler der ersten Jahrzehnte derPharmakologe Fritz Hauschild (1908-1974) im Unternehmen tätig [6]. 1949

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A B B . 1 Ansicht der Asta-Werke AG vor 1954 (Abdruck mit freundlicher Genehmigung der Degussa AG, Corporate Archives, Frankfurt am Main).

DOI:10.1002/pauz.200500158

D I E G E S C H I C H T E D E R A L K Y L A N Z I E N | PH A R M A Z I EG E S C H I C H T E

trat Norbert Brock (geb.1912) (Abb. 4) in die Fir-ma ASTA ein. Brock hat-te seine pharmakologi-sche Ausbildung ab 1936bei Wolfgang Heubner(1877-1957) an der Ber-liner Friedrich-Wilhelms-Universität absolviert.An Heubners Institutwurden zu dieser Zeitu.a. Kanzerogene wieBenzpyren und Butter-gelb untersucht, wasBrocks Aufmerksamkeitauf die Krebsforschunglenkte. 1940 erfolgte dieHabilitation, 1942 die Er-nennung zum Dozenten,und nach dem Zweiten

Weltkrieg legte Norbert Brock die Facharztprüfung als In-ternist ab.

Brock überzeugte Kipper von der Sinnhaftigkeit einereigenen onkologischen Forschung, obwohl das Unterneh-men mit ca. 5 Mio DM Umsatz vergleichsweise klein war.„Kipper handelte dabei gegen den warnenden Rat mancher

Freunde: Die Entwicklung neuer Medikamente zur Krebs-therapie schien eine nahezu aussichtslose Sache, die vielGeld verschlingen, aber kaum wirklichen Erfolg bringenwürde.“ Selbst große Firmen wie Wellcome und Bayer hat-ten auf onkologischem Feld trotz hohen Aufwands bis da-to wenig erreicht [7]. Brock legte seiner Forschung das Kon-zept Transportform – Wirkform zugrunde, das sein BerlinerKollege Hermann Druckrey (1904-1994) an Heubners Ins-titut entwickelt hatte. Demzufolge sollte das Zytostatikumals inaktive und damit auch atoxische Transportform ap-pliziert und erst im Tumor zur Wirkform aktiviert werden.

Weitere wichtige universitäre Kooperationspartner vonASTA waren der Onkologe Dietrich Schmähl (1925-1990),der Biochemiker Hans-Jürgen Hohorst (geb. 1924), der Bio-metriker Berthold Schneider (geb. 1932) und der Immun-ologe Jürgen Potel. „Eine ganz wesentliche Förderung er-hielt die ASTA-Forschung“ zudem nach Einschätzung vonBrock „durch kooperative Forschungsprogramme der Bun-desregierung (BMFT)“ [8].

1952 wurde Stilbo-estroldiphosphat (Hon-van®) eingeführt, vondem man glaubte, dasses erst durch die saurePhosphatase der Prosta-ta aktiviert würde. DasPräparat kam beim me-tastasierenden Prostata-karzinom zum Einsatz.

Der Erfolg des Hon-vans® begünstigte dieAusweitung der ASTA-Krebsforschung auf dasaktuelle Gebiet der N-Lost-Derivate; 1944 warin den USA Nitrogen-mustard (Stickstofflost)erstmals therapeutischeingesetzt worden.Nachdem ASTA zunächst das von seiner chemischen Struk-tur her simple Mitomen® (keine INN-Bezeichnung verge-ben) eingeführt hatte, synthetisierten die Chemiker Her-bert Arnold (1909-1973), Heini Bekel und Fritz Bourseaux– strukturchemisch vom phosphatierten Honvan® inspiriert– zwischen 1955 und 1957 über 1000 Derivate des Phos-phamidmustards, darunter auch ringförmige Verbindungen.Bereits im April 1958 konnte Cyclophosphamid als Endo-xan® (Abb. 5) auf dem Wiesbadener Internistenkongressvorgestellt werden. Im Juli desselben Jahres folgte die Prä-sentation auf dem 10. Internationalen Krebskongress in Lon-don. Brock sah es als „besonderen Glücksfall“ an, „dass Cyclophosphamid … bei der Synthese und pharmakolo-gischen Charakterisierung von mehr als tausend Verbin-dungen aus der Gruppe der Oxazaphosphorine relativ amAnfang stand. Das gab Ruhe und Sicherheit bei der Bear-beitung dieser großen Verbindungsklasse [9].“ Später fand

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A B B . 2 Der Asta-GründerEwald Kipper (1913-1976) (Abdruck mit freundlicher Geneh-migung der Degussa AG, Corpo-rate Archives, Frankfurt am Main).

A B B . 4 Der Asta-Forschungs-leiter Norbert Brock (Abdruckmit freundlicher Genehmigung derDegussa AG, Corporate Archives,Frankfurt am Main).

A B B . 3 Ein Asta-Labor in den fünfziger Jahren (Abdruck mitfreundlicher Genehmigung der Degussa AG, Corporate Archives,Frankfurt am Main).

man heraus, dass Cyclophosphamid nicht erst im Tumor-gewebe aktiviert wird, sondern bereits zuvor durch Hy-droxylierung in der Leber. Damit illustriert Cyclophospha-mid einmal mehr, dass sich auch aufgrund falscher Theorienzu „richtigen“ Medikamenten gelangen lässt!

1972 folgte Trofosfamid (Ixoten®) (Abb. 6), das im Un-terschied zum Endoxan® über drei Chlorethylamin-Kettenverfügt. Das Strukturisomer Ifosfamid (Abb. 7) kam 1977 alsHoloxan® in den Handel.

Schließlich konnte sogar Abhilfe für die Blasen- und Nie-rentoxizität von Cyclophosphamid und Ifosfamid geschaf-

fen werden. Das als Spaltprodukt dieser Verbindungenentstehende nephro- und urotoxische Acrolein lässtsich mit Mesna (Abb. 8) binden, der Uroprotektor wur-

de 1978 als Uromitexan® lanciert [10].Ewald Kipper hatte bereits Ende der 1960er

Jahre erkannt, dass die ASTA trotz hoher Export-Erlöse ei-ne derartig ambitionierte Forschung auf Dauer nicht wür-de finanzieren können. Er suchte daher „Anlehnung“, fandaber „das Passende“ nicht. Bemerkenswert ist die Beurtei-lung der ASTA durch den späteren Käufer Degussa im Jahr1967: „Ausländische Geschäftspartner schätzen Asta we-sentlich größer als dies der Fall ist. Die Forschung wird stetslobend hervorgehoben. Die Cytostatica (Krebs- und Antige-schwulstmittel) Honvan und Endoxan stehen in allen Län-dern im Werbeprogramm an entscheidender Stelle, selbstda, wo sie nur einen kleinen Markt finden. Sie sind der Auf-hänger für eine beachtliche PR-Werbung mit ständiger Be-tonung der großen Forschungsabteilung.“ Die zugrunde lie-

gende unternehmerische Philosophie löste indes Verwun-derung aus: „Den allerdings bescheidenen ausgewiesenenGewinn begründete Kipper damit, dass er nicht einsehe, hohe Steuern zu zahlen und die Gewinne lieber für For-schungsvorhaben, insbesondere auf dem Gebiet der Arz-neimittel gegen Krebs, verwenden würde [11].“ An einemfeudalen Ambiente schien Kipper dagegen weniger gele-gen: „Erstaunlich war allerdings, dass die Arbeitsmittel unddie Umgebung der Tumorforscher … trotz aller Erfolge sicheher bescheiden ausnahmen: Ein kleiner, zweistöckiger La-borbau für die Chemie und Pharmakologie war die Keim-zelle für den Erfolg. Und der Forscher Brock: Er beschiedsich mit einer ca. 9 qm kleinen Denkklause, in der auch stetsein Liegestuhl zu finden war. Aber gerade diese Beschei-denheit erhöhte den Respekt vor der Forscherpersön-lichkeit.“

Bei der Degussa stand „von Anfang an“ fest, „dass dietraditionelle Tumorforschung der Asta-Werke eine Chancedarstellte, das Ansehen ihres damaligen GeschäftsbereichsPharma durch die Weltgeltung des Unternehmens und desSpitzenforschers Norbert Brock aufzuwerten [12].“ Indesscheiterten die Verhandlungen mit dem eigenwilligen Fir-men-Patriarchen Ewald Kipper. Weil ihm „die Erhaltung derPersönlichkeit“ seiner Firma am Herzen lag, wollte er derDegussa allenfalls eine Minderheitsbeteiligung von 25 % ein-räumen. „Da keiner mit dem Geld“ – also den Verkaufs-erlösen – „etwas Vernünftiges machen“ könne, hatte Kip-per zudem die Absicht, mindestens 82 % der Erlöse durcheine Kapitalerhöhung sogleich in die ASTA zu reinvestieren,wobei auch die Degussa ihrem Anteil entsprechend ein Vier-tel frisches Kapital stellen sollte. Die Degussa beharrte – aus

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PNH

ONOCH2CH2Cl

CH2CH2Cl

Cyclophosphamid

A B B . 5 Cyclophosphamid gelangte als Endoxan® auf denMarkt (Abdruck der Werbeanzeige aus dem Jahr 1981 mit freund-licher Genehmigung der Degussa AG, Corporate Archives, Frankfurtam Main).

CH2CH2

PN

ONO

H

Cl

CH2CH2Cl

Ifosfamid

A B B . 7 Ifosfamid wurde als Holoxan® vermarktet (Abdruckder Werbeanzeige aus dem Jahr 1981 mit freundlicher Genehmi-gung der Degussa AG, Corporate Archives, Frankfurt am Main).

CH2CH2

PN

ONO

Cl

CH2CH2Cl

Trofosfamid

CH2CH2Cl

A B B . 6


ihrer Sicht verständlich – auf einer Beteiligung von mindes-tens 50 %.

Kippers Sohn Peter nahm noch im Todesjahr des Vaters(1976) die Verkaufsgespräche wieder auf. Im März 1978wurde mit der Degussa Konsens über eine Mehrheits-beteiligung erzielt, und schließlich gelangte die ASTA am 1. Oktober 1983 zu 100 % in den Besitz des Frankfurter Unternehmens. Norbert Brock war bereits 1982 als Leiterder pharmakologischen Forschung ausgeschieden.

Der (nicht genannte) Kaufpreis „lag zwar über den Vor-stellungen der Degussa, doch der Zukauf der Asta-Werke“sollte „Investitionseinsparungen bringen.“ Diese und ande-re vermeintliche Synergien führten 1987 zur Fusion mit derDegussa-Tochter Chemische Werke Homburg (u.a. Herstel-ler des Kamillosans®), 1990 kam die Firma Temmler (Mar-burg/Lahn) und schließlich 1992 das Arzneimittelwerk Dres-den (AWD) hinzu. Keines dieser Unternehmen verfügteüber eigene onkologische Expertise. Trotz äußerlicher Ex-pansion verlief die weitere Entwicklung der ASTA wirt-schaftlich wie wissenschaftlich weitgehend glücklos. Bahn-brechende onkologische Erfolge gelangen der ASTA im Kon-zernverbund nicht mehr [13]. Nach der Zerschlagung derASTA-Firmengruppe durch die Degussa wird die ehemaligeOnkologie-Sparte seit 2001 von der US-amerikanischen Fir-ma Baxter weitergeführt.

Vom Penicillin zum BendamustinUnter gänzlich anderen wirtschaftlichen, wissenschaft-lichen und politischen Rahmenbedingungen wurde in derDDR das Benzimidazol-Derivat Bendamustin (Abb. 9) unterder Federführung von Hans Knöll (1913-1978) (Abb. 10) entwickelt. Knöll warseit 1938 bei den Jenaer Schott-Werkentätig und hatte sich vor allem mit mik-robiologischen Fragen wie der Verbes-serung von Bakterien-Filtern zu be-schäftigen. Sein eigentliches Interessegalt indes der Krebstherapie, wobei erhoffte, hier auch Wirkstoffe mikrobiellen Ursprungs zu fin-den. In diesem Zusammenhang bearbeitete er seit 1942 diePenicillin-Thematik, so dass Knöll die rasche Produktions-aufnahme dieses Antibiotikums in der DDR initiieren konn-te [14]. Das von dem hoch dekorierten zweimaligenNationalpreisträger geleitete Jenaer Institut für Mikrobiolo-gie wurde 1956 von der Akademie der Wissenschaften(AdW) der DDR übernommen. Es firmierte nun als „Insti-

tut für Mikrobiologie und experimentelle The-rapie“ (IMET), 1970 erhielt es den Rang einesAdW-Zentralinstituts, die Abkürzung lautetenun ZIMET. Knöll leitete das Institut bis 1976mit großer Souveränität. Obwohl die Anti-biotikaforschung stets im Mittelpunkt der Ak-tivitäten stand, interessierte sich Knöll auchweiterhin für die Bearbeitung potenzieller Zy-tostatika [15]. Über die Erforschung des vonWerner Ozegowski (1914-1984) und Kollegen

[16] synthetisierten Bendamustins berichtete er 1971 ge-meinsam mit dem Leiter des ZIMET-Bereichs Experimen-telle Therapie G. Bruns: „Anfang der 50er Jahre wurde voneinem von uns (H.K.) ein Testsystem konzipiert und expe-rimentell entwickelt, das auf der Anwendung eines einzigenImpftumors – EAC (= Ehrlich-Aszites-Carcinom) – … ba-sierte und versuchte, im Grundtest … mit einer kleinst-möglichen Tierzahl auszukommen. In einer Versuchsgruppe… wurde die Wirkung an je 3 mit EAC geimpften Tieren ge-gen eine Dreierkontrollgruppe und Substanzgruppe gete-stet. Dieser Test musste zu verschiedener Zeit und mit ver-schiedenen Einwaagen der Substanz durch verschiedeneAusführende wiederholt werden. Als Kriterium dienten Le-benszeitverlängerung, Verlauf der Gewichtskurven und der‚klinische Eindruck’, daher die Bezeichnung ‚Mäuseklinik’.Es wurde“ – im deutlichen Unterschied zur Betonung derBiometrie bei ASTA! [17] – „bewusst auf die statistischeAuswertung verzichtet und von der Annahme ausgegangen,Substanzen besonderer Wirkung auch so in diesem Grund-test herausfinden zu können, dem sich dann eingehendeUntersuchungen anzuschließen hatten. Unter den bislangsynthetisierten Losten konnte H. Knöll 1964 … die Sub-stanz 3393 als potentielles Zytostatikum mit geringer Toxi-zität und gutem therapeutischem Index … auswählen. Nachumfangreicheren Tests am EAC wurden pharmakologischePrüfungen eingeleitet und eine klinische Vorprüfung ange-schlossen, während der sich das Indikationsgebiet der 1.Reihe (Lymphadenosen, Lymphogranulomatosen und Reti-kulosen) deutliche abzeichnete. Damit war die Zielstellungprinzipiell erreicht (1966).“ Die erst später eingeleitete

Prüfung nach dem international maß-geblichen CCNSC-Schema (Cancer Che-motherapy National Service Centre,Washington D.C.) [18] an vier Trans-plantationstumoren (KarzinosarkomWalker Ca 2456, Sarkom Sa (Gl) 180,akute myeloische Leukämie LAJ 1, aku-te lymphatische Leukämie L 1210) lie-

ferte indes ein überraschendes Ergebnis: „Mit dem neuenTestschema ließ sich IMET 3393 nicht als Präferenzsubstanzbestätigen.“ Glücklicherweise lagen aber bereits breiteretherapeutische Erfahrungen vor: „Die inzwischen erfolgteerweiterte klinische Prüfung ergab zusätzlich eine präg-nante Hemmwirkung auf Tumoren der Plasmozytomreihe(1968). Sie dürfte IMET 3393 eine Spitzenstellung unterden Präferenzpräparaten einbringen. IMET 3393 hat also


Acrolein

OCH2

HSSO3Na

SSO3Na

O

Mesna

+

A B B . 8 | U RO PROT E K T I O N D U RC H M E S N A

Bei der Verabreichung von N-Lost-Verbindungen entsteht das urotoxischeAcrolein, das mithilfe von Mesna in Form einer renal elimierbaren Additi-onsverbindung abgefangen wird.

N

N

CH3

NCl

Cl

COOH

Bendamustin

A B B . 9

bisher trotz des unerwarteten Ausgangs im 3-Stufen-Test“ –damit war CCNSC gemeint – „seine praktische Be-währungsprobe bestanden.“ Vor dem Hintergrund dieserDiskrepanzen sahen Bruns und Knöll „einige kritische Be-merkungen“ als „erlaubt“ an. Diese betrafen „die Fragwür-digkeit eines Vergleichs von experimentellen Ergebnissenverschiedener Testsysteme, fragwürdig, weil die ohnehin la-bile chemotherapeutische Reagibilität der jeweils einge-setzten Tiermodelle praktisch von unübersehbaren Um-weltfaktoren abhängt… Die oft geäußerte Annahme, dassausgezeichnete experimentelle Testergebnisse schon derhalbe Gewinn sind, ist wissenschaftspolitisch ein folgen-schwerer Irrtum. Die klinische Prüfung ist das ent-scheidende Terrain für den Standardvergleich, z.B. zwischenIMET 3393 und Cyclophosphamid, dessen experimentellgeringere Toxizität durch späte Giftung bei chronischenHeilversuchen in ihr Gegenteil umschlägt… Unter demgleichen Dilemma leiden auch Neuentwicklungen aus ‚lo-gischen‘ Synthesen. Die Logik einer Synthesekonzeption ist ein Aspekt, ein anderer ihre praktikable Lösung“ [19].Diese bedenkenswerten Zeilen von Bruns und Köll erschie-nen zusammen mit weiteren zehn dem Bendamustin gewid-meten Beiträgen im Heft 10/1971 des „Zentralblatts fürPharmazie, Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnos-tik“ anlässlich der Einführung des Bendamustin-Handels-präparates Cytostasan® durch den VEB Jenapharm (Abb.11). Das „Zentralblatt“ fungierte in erster Linie als Refera-teorgan und offizielles „Sprachrohr“ des Instituts für Arz-neimittelwesen der DDR (IfAr) und wurde – im deutlichenUnterschied zur renommierteren Zeitschrift „Die Pharma-zie“ – außerhalb der DDR bzw. des RGWs kaum zur Kennt-nis genommen. Bei anderen DDR-Originalentwicklungenwar es dagegen gängige Praxis, sie ausführlich in der welt-weit gelesenen „Pharmazie“ vorzustellen. So war z.B. 1970

ein ganzes Heft dieser Zeitschrift dem vergleichsweise „ba-nalen“ Antihistaminikum Dioxopromethazin (Prothanon®)gewidmet [20]. Bereits mit dem „Sonderheft“ des eher rand-ständigen „Zentralblatts“ deutete sich an, dass Cytostasan®

selbst in der DDR ein wenig beachtetes und kaum ge-pflegtes Arzneimittel bleiben würde. Auch in der für die hei-mische Arzneimittelinformation wichtigen Industrie-Zeit-schrift „Medicamentum“ wurde es nur selten erwähnt [21].Einer Forcierung des Bendamustins stand zudem entgegen,dass sich der Synthese-Schritt der Chlorierung für Jenaph-arm schwierig gestaltete. ZIMET und Fahlberg-List Magde-burg mussten zur Sicherstellung der Produktion hinzuge-zogen werden, was dem eher elitären Selbstverständnis des ZIMET als Forschungsinstitut keineswegs entsprach.Cytostasan® wäre mit Sicherheit eingestellt worden, wennnicht sehr rasch nach der „Wende“ die Firma Ribosepharm– eigentlich ein Generika-Hersteller! – Interesse gezeigt hät-te. 1993 übernahm diese Firma Bendamustin, wählte denneuen Handelsnamen Ribomustin® und intensivierte dieForschung auch im Hinblick auf neue Indikationen wieMammakarzinom [22]. Inzwischen liegt eine umfangreicheLiteratur zu Bendamustin vor, die Vermarktung ist selbst-verständlich international ausgerichtet [23].

Bendamustin zeigt – wie auch das erste orale Antidia-betikum Carbutamid (Oranil®, Arzneimittelwerk Dresden)[24] und das Virustatikum Brivudin (früher Helpin®, jetztZostex®, Berlin-Chemie) [25] – dass die auf Produktions-

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A B B . 1 0 Dr. med. Hans Knöll im Filterprüflabor (Abdruck mitfreundlicher Genehmigung der Jenapharm GmbH und Co. KG, Jena).

A B B . 1 1 Ansicht des Verwaltungsgebäudes der Jenapharmaus den 1960er Jahren (Abdruck mit freundlicher Genehmigungder Jenapharm GmbH und Co. KG, Jena).


sicherung und Nachentwicklung fokussierte Pharma-Indus-trie der DDR die Potenziale wirklich innovativer Substan-zen meist nicht ausschöpfen konnte. So blieben Export-Chancen ins westliche Ausland, die dringend benötigteQuellen für „harte“ Devisen hätten erschließen können,weitestgehend ungenutzt. Eine bemerkenswerte Ausnahmebildete das vom VEB Deutsches Hydrierwerk Rodleben ent-wickelte Koronartherapeutikum Trapidil (Rocornal®), dasim Tonnenmaßstab nach Japan exportiert wurde. Ver-gleichsweise erfolgreich agierte hier ein kleiner Hersteller,der nicht der zentralen und eher lähmenden Steuerung desPharma-Kombinats GERMED unterlag [26].

Alkylanzien – gesamtdeutsch betrachtetDie Untersuchung belegt eindrücklich, dass in der Bundes-republik und – in bescheidenerem Umfang auch in der DDR– sehr wohl wichtige Beiträge zur Stoffgruppe der Alkylan-zien geliefert wurden. Deutschland war und ist auf diesemFeld „Apotheke der Welt“, auch wenn diese Substanzklasseinzwischen durch neuere Arzneistoffe an Bedeutung in deronkologischen Therapie verloren hat.

Trotz völlig unterschiedlicher Rahmenbedingungenzeigt sich in beiden Fällen, dass initiativen Persönlichkeitenzentrale Bedeutung für das Zustandekommen und Gelingender jeweiligen Entwicklungen zukam. Ohne die ökonomi-sche Risikobereitschaft des Kaufmanns Kipper hätte einUnternehmen von der Größe der ASTA der Wissenschaftler-Gruppe um Brock niemals die nötigen finanziellen Mittel zueiner breit angelegten Onkologika-Forschung zur Verfügunggestellt. Und ohne das Renommee des zweifachen National-preisträgers Knöll wäre es wohl kaum zur Akzeptanz seinerstatistisch ungesicherten „Mäuseklinik“ und zur Produk-tionsübernahme des Bendamustins durch den VEB Jena-pharm gekommen.

Die Alkylanzien lehren, dass kurzatmige Gewinnmaxi-mierung, aber auch die schleppende und halbherzige Über-führung akademischer Forschungsergebnisse innovativerArzneimittel-Entwicklung abträglich sind. Jenseits der mo-dischen Denkmuster könnte sich unter diesen Aspekten einBlick auf den viel gescholtenen (Pharma)-Standort Deutsch-land lohnen. Das Ergebnis wäre möglicherweise unbequem!

Zitierte Literatur[1] Strohmeyer, T., Weißbach, L.: Arzneimittelentwicklung in der Onko-

logie. Deutsche Medizinische Wochenschrift 124 (1999), 231-235.[2] Brock, N., Pohl, J.: Arzneimittelentwicklung in der Onkologie –

Status und Ausblick unter besonderer Berücksichtigung des Stand-orts Deutschland. Arzneimittelforschung/Drug Research 50 (2000),946-953.

[3] Ackerknecht, E.H.: Zur Geschichte der Krebsbehandlung. Gesnerus37 (1980), 189-197 und Hajdu, S. I.: 2000 Years of Chemotherapy ofTumors. Cancer 103 (2005), 1097-1102.

[4] Wilmanns, H.: 1919-1949 – Dreißig Jahre ASTA. Selbstverlag Biele-feld (1949).

[5] Reuther, H.: Ewald Kipper – Ein Unternehmer – Ein Unternehmen.Selbstverlag Bielefeld (1969).

[6] Meyer, U.: „Man sollte die Entwicklung nicht hemmen“ – Fritz Hauschild (1908-1974) und die Arzneimittelforschung der DDR. Die Pharmazie 60 (2005), 468-472.

[7] Kutscher, B.: Pionier der selektiven Krebs-Chemotherapie – NorbertBrock. In: Degussa AG (Hrsg.): Immer eine Idee besser – Forscherund Erfinder der Degussa. Selbstverlag Frankfurt/Main (1998),162-168.

[8] (wie 2), 951.[9] (wie 2), 948.

[10] (wie 7), 162-183.[11] Wolf, M.: Im Zeichen von Sonne und Mond – Von der Frankfurter

Münzscheiderei zum Weltunternehmen Degussa AG, SelbstverlagFrankfurt/Main (1993), 300.

[12] (wie 7), 177.[13] (wie 11), 299-312.[14] Jenapharm (Hrsg.): 50 Jahre Jenapharm 1950-2000. Selbstverlag

Jena (2000), 15-22.[15] Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie (Hrsg.):

30 Jahre Akademieinstitut 1956-1986. Selbstverlag Jena (1987).[16] Ozegowski, W., Krebs, D.: IMET 3393, ein neues Zytostatikum

aus der Reihe der Benzimidazol-Loste. Zentralblatt für Pharmazie,Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik 110 (1971), 1013-1020.

[17] (wie 2), 950. [18] Gericke, D., Schorr, M.: Krebsmittel. In: Ehrhart, G., Ruschig, H.

(Hrsg.): Arzneimitel – Entwicklung, Wirkung, Darstellung. Band 5Chemotherapeutica, Teil 2. Verlag Chemie Weinheim (1972), 340-344.

[19] Bruns, G., Knöll, H.: Zur Problematik der Suche nach krebswirksa-men Substanzen (IMET 3393 – Cytostasan). Zentralblatt für Phar-mazie, Pharmakotherapie und Laboratoriumsdiagnostik 110(1971), 1009-1012.

[20] U. Meyer: Steckt eine Allergie dahinter? Die Industrialisierung vonArzneimittel-Entwicklung, -Herstellung und -Vermarktung am Bei-spiel der Antiallergika. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stutt-gart (2002), 300.

[21] Anger, G., Hesse, P., Jaschke, E.: Klinischer Erfahrungsbericht überdas neue Zytostatikum Cytostasan®. Medicamentum 12 (1971), 258-263.

[22] Höffken, K. et.al.: Bendamustine as salvage treatment in patientswith advanced progressive breast cancer: a phase II study. J. CancerRes. Clin. Oncol. 124 (1998), 627-632.

[23] Ribosepharm: Bendamustine Product Monograph, updated03/2005. Selbstverlag München.

[24] Meyer, U., Schuhmann, A., Friedrich, C.: Geschichte der oralen Anti-diabetika. Pharmazie in unserer Zeit 31 (2002), 242-250.

[25] Berlin-Chemie: Wissenschaftliche Basisbroschüre Zostex®. Selbst-verlag Berlin (2002).

[26] Onken, D., Thomas, E.: Trapidil aus Rodleben – ein Highlight derDDR-Pharmaindustrie. In: Krug, K., Marquart, H.-W. (Hrsg.): Zeit-zeugenberichte IV – Chemische Industrie. Selbstverlag GDCh Frankfurt/Main (2001), 160-170.

Der Autor:Dr. Ulrich Meyer (geb. 1965); Studium der Pharma-zie an der Freien Universität Berlin; 1993 Approbati-on als Apotheker, 1993-1996 wissenschaftlicherMitarbeiter der WALA-Heilmittel GmbH Eckwälden/Bad Boll; 1996-1999 wissenschaftlicher Mitarbeiteram Institut für Pharmazie der Universität Greifs-wald; Promotion bei Prof. Dr. Christoph Friedrich;seit 2002 Leitung des Ressorts Wissenschaft derWALA-Heilmittel GmbH; seit Sommersemester 2001Lehrauftrag für Geschichte der Pharmazie an derUniversität Heidelberg.

Anschrift:Dr. Ulrich Meyer Ackerstr. 13, 10115 Berlinemail: [email protected]


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