H. FELTKAMP �9 Die Konfiguration von 1-Amino-2,6-diMkytcyelohexanen 39

Ziteratur 1. BUDZIKIEWICZ, H., and C. DJ~AssI: J. Am. Chem. Soc. 84, 1430 (1963). 2. DaERASSI, C., G. v. MVTZE~B~C~, J. FAaKOS, D. H. WmLIAMS, and It. BUDZI-

~EWmZ: J. Am. Chem. Soc. 87, 817 (1965). 3. --, and L. TSK~S: J. Am. Chem. Soc. 88, 536 (1966). 4. H o ~ , A. 1%. vA~, and C. :DJEI~ASSI: Steroids 9, 163 (1967). 5. SHOP~E~, C. W., and 1%. E. LACK: J. Chem. Soc. 1964, 3611.

Dr. H. G. BERSCm~:ED 0rgan~sch-Chemisehes Institut der Universit~t 53 Bonn, Meckenheimer Allee 168

Die Konfiguration yon 1-Amino- 2,6-dialkylcyclohexanen

HEI~BE]~T FELTKAMP

Pharm~zeutisch-wissenschaftliches Laboratorinm der Farbenfabriken Bayer AG Werk WuppertM-E[berfeld

Eingegangen am 30. September 1967

Summary. The contigurations of the 10 stereoisomerie 2,6-dimethyl-, 2,6-diethy]-, and 2-methyl-6-ethyleyclohexylamines are determined. The determination is carried out by comparing the measured NMl~-speetr~ of the nitro compounds of identical configuration with the expected ~-signals deduced by conformationM considerations.

Fiir die Synthese pharmakologiseh wirksamer Substanzen war die Dar- stellung sterisch einheitlicher Cyclohexylamine der allgemeinen Formel (1)

NH 2

RI~R2'~ ~1~ Rz = cH3, c2H3 (1)

erforderhch. Die Amine wurden durch I-Iydrierung der Aniline mit Ru then imn auf Aluminiumoxid dargestellt. Die Gemische der Stereo- isomeren konnten dureh I)estfllation und Gegenstromvertei lung in die reinen Isomeren aufgetrennt werdenL Diese wurden weiter umgesetzt . Dabei zeigten sich auffallend starke Unterschiede in der Wirksamkei t der einzelnen Stereoisomeren. Die Aufkl~rung der Konfigurat ion der zur Synthese eingesetzten Amine war daher yon grol~em Interesse. Bei Verbindungen der Mlgemeinen Formel (1) sind vier versehiedene Konfigurationsisomere ( I - - IV) mSglieh. Jedes Isomere kann in zwei Konformat ionen auf t re ten (A, B), wenn man sieh auf die Sessefformen

1 Die I)arstellung, Trennung und Eigensehaften der Amine werden an anderer Stelle besehrieben werden.

4 0 H . FELTKAMP:

des Cyclohexans beschr~nkt. Das ist bei der vorliegenden Art der Sub- s t i tut ion erlaubt. Diese acht Konformeren sind in Abb. 1 dargestellt. I s t in (1) R 1 ---- 1% 2, so reduziert sich die Anzahl der mSglichen Isomeren auf drei, da I I I ---- IV wird. Ffir jedes Isomere ist die energie~rmere Konformat ion , die im Gleichgewicht bevorzugt ist, als A geschr~eben.

/ / /

'R 2 I

~- •

/17-

._...•

x

•

gg X

t~

A B Abb. 1. Konformationen von (1). In der oberen Zeile ist fiir jedes Konfigurations- isomere die Konformation der Substituenten angegeben; in der Zeile darunter die Konformation der an der Aufspa]tung des e-Protons beteiligten Nachbarprotonen

Tab. 1 gibt die Energieunterschiede der beiden im Gleichgewicht stehen- den Konformeren an. Ffir die Berechnung sind die folgenden freien Kon- formationsenthalpien angenommen worden:

A G ~ = 1,2 kcal/Mol AGc~ = 1,7 kcal/Mol AGc~ = 2,0 kcal/Mol

Die Konfiguration yon 1-Amino-2,6-dialkyleyclohexanen 41

Tabelle 1. Di//erenzen der /reien Kon/ormationsenthalpien in lccal/Mol

RI=R~=CH a R:--CH~, R~=C~H 5 1~:--1~2~ C2H 5

A G ~ B A G ~ B A G ~ B

I 4,6 0 4,9 0 5,2 0 I I 2,2 2,4 2,5 1,4 2,8 0,8

I I I 1,2 11,6 0,9 17,8 1,2 11,6 IV -- -- 1,5 7,2 -- --

Die Untersuchungen wurden nicht an den Aminen selbst, sondern an den dureh Peressigs~ureoxydation aus den reinen Stereoisomeren ge- wonnenen Nitroverbindnngen vorgenommen. Die freie Konformations- enthalpie der Nitrogruppe unterseheidet sieh nur unwesentlieh yon der der Aminogruppe. Die Werte der Tab. 1 kSnnen daher aueh ffir die Nitro- verbindungen verwendet werden. Die Oxydation verlanft ohne Race- misiernng. Man kann daher ans der Konfiguration der Nitroverbindung auf die der Ausgangsamine sehliegen. Diese Methode der Konfigurations- analyse hat sich bereits ausgezeiehnet bewghrt [2]. Die Konfigurationsanalyse wird mit Hilfe des NMR-Signales des e-Pro- tons ausgefiihrt. Als ~-Proton bezeiehnet man in der Kernresonanz das Proton, das lnit der funktionellen Gruppe zusammen an einem C-Atom steht. Die Form, Breite und Lage dieses ~-Signales ist bei Cyclohexan- derivaten stark yon der Konformation des a-Protons abhs Und zwar erseheint ein gquatoriales c~-Proton bei niedrigerem Feld als ein sonst gleiehwertiges axiales c~-Proton. Es besitzt gegeniiber dem axialen a-Proton kleinere Kopplungskonstanten und damit weist sein Signal eine geringere Breite auf [1]. Will man anf Grund des a-Signals die Konfigurationsbestimmung eines Cyelohexanderivates vornehmen, so mug man die Konformation kennen, die dieses Derivat bei einer best immten Konfiguration einnehmen wtirde. Fiir die vorliegenden Substanzen geht aus Tab. 1 hervor, dab fiir I u n d I I im Gleiehgewieht praktiseh nut mit der Konformation A zu reehnen ist. Aneh bei I I I und IV ist nut ein geringer Prozentsatz B zu erwarten. Dieser kann zur Ermit t lung der Konfiguration zuns vernaehlgssigt werden. Man kann sieh daher auf die Diskussion der zu erwartenden Spektren der Konformation A besehrgnken. Die Konfigurationszuordnung kann jetzt dutch Vergleich der experi- mentell gewonnenen ~-Signale mit den erwarteten vorgenommen werden. DaB die Nitroverbindungen dafiir besser geeignet sind als die Amine selbst, liegt an der grSBeren ehemisehen Versehiebung, die die Nitro- gruppe im Gegensatz zur Aminogruppe auf das c~-Signal austibt. Alle Signale der Nitroverbindung erseheinen bei niedrigem Feld und zeigen Aufspaltung 1. Ordnung. Die c~-Signale der Amine fallen dagegen zum Teil mit den Signalen der Ringprotonen zusammen.

42 H. FELTKAMP: Die Konfigur~tion yon 1-Amino-2,6-dialkylcyclohexanen

Tabelle 2 Zusammenhang zwischen den Kon/ormationen yon (1) und der ~'orm der o~-Signale

Konformation Kopplungs- Bandenbreite ~-Signa] konstanten in Hz

I A ~ 2 • J~ 21 Triplett

~Z

II A 2 • J,~ 7 Triplett

- - - 6 $

I I I A ~ ---a Jaa ~- Jae 14 Quartett

IV A :\a J~ 14

Tabelle 3. Experimentell ge/undene ~-Signale. Bandenbreite in Hz

Quartett

X = NO2

R 1 : CH 8 R 1 = CI-I~ 1~ 1 ~ C2H5 R 2 = CH s R 2 = CsH 5 R2 = C2H5

I 20,8; Triplett 20,6; Triplett 20,3; Triplett II 7,0; nicht aufgelSst 7,0; nicht aufgelSst 6,0; nicht aufgelSst

I I I 15,0; Quar~tt 14,1; Quartett 12,3; Quartett IV - 14,1; Quartett -

Wie aus dem Vergleich der Werte der Tab. 2 und 3 hervorgeht, k6nnen 8 der insgesamt 10 der Forme] (1) entsprechenden Ni t roverb indungen sicher zugeordnet werden. Gleichzeitig ist dami t die Konf igura t ion der Amine aufgeklgrt, aus denen die Ni t rove rb indungen durch Oxydat ion

en t s t anden sind. Die Konf igura t ion der restl ichen Verb indungen I I I und IV (R 1 z CH~, R 2 ~-- C2H5) , k a n n auf diese Weise n icht ermi t te l t werden. Tab. 2 zeigt, dab ffir beide Verb indungen das gleiche NMR-Signa] erwartet wird, wenn man sich auf die Konfo rma t ion A beschr~nkt. Tats~chlich ist auch die F o r m u n d Breite der ~-Signale der beiden Isomeren v611ig gleich.

H. W. Di)~BEeX: Konjugierte Enamine vom Typ des ~-Aminocrotonesters 43

Will m a n t ro tzdem die Konf igura t ion der beiden Verb indungen be-

s t immen, so muB m a n auch dig geringen Untersehiede im Konformat ions- gleiehgewJeht beriicksichtigen. Aus Tab. 1 geht hervor, dab die Kon- format ion B in ] H zu einem h5heren Antei l en tha l t en ist. DJese Kon- formation besitzt ein/~quatoriales ~-Proton, dessen Signal bei wesentlich tieferem Feld erscheint. Und zwar iiberwiegt in diesem Fall der EinfluB der Axialstellung auf die chemische Verschiebung den Einfluf3 der Nach- barsubstituenten. Man wird also der Verbindung, deren ~-Signal den geringeren ~-Wert besitzt (~ = 5,55), die Struktur III zuordnen. An den Formylderivaten der Amine lagt sich NMl~-spektroskopisch das Vorliegen eines Gemisches aus trans- und cis-Amidform beobachten, in dem die trans-Form iiberwiegt.

Zusammenfassung DiG Konf igura t ion der 10 stereoisomeren 2,6-Dimethyl-, 2,6-Di/~thyl- und 2-Methyl-6-~thyleyelohexylamine w~rd bes t immt. Die Zuordnung erfolgt dureh Vergleieh der experimentel l erhal tenen NMg-Spek t r en mi t den auf Grund energetischer Konfo rma t ionsbe t r aeh tungen erwarte ten c~-Signalen. Die ~ e s s u n g e n werden an den konfigurationsgleiehen Nitro- ve rb indungen vorgenommen.

Literatur 1. FELTKA1VIP, H., 1I. N. C. ~tCANKLIN: Angew. Chem. 77, 798 (1965). -- Internat.

Edit. 4, 774 (1965) (zusammenfassende Darstellung). 2. -- -- F. Koch u. T~AN NHUT T~.a~H: Ann. Chem. 707, 87 (1967).

Dr. H. FELTK~r Pharmaz. Lab. d. Farbenfabriken Bayer A.G. 56 Wuppertal-Elberfeld, Postfach 21

Infrarotspektren konjugierter Enamine vom Typ des ~-Aminocrotonesters HANs WERNE~ I)i~RBECK

Zentrallabor fiir Chemische Analyse der Kernforschungsanlage Jiilich des Landes Nordrhein-Westfalen e.V.

Eingegangen am 25. November 1967

Summary. Infrared spectra of nearly 50 different enamine-fl-carboxylic esters have been studied in detail and the classification of the NH- and enamine-ester bands is discussed in order to eliminate hitherto existing inconsistencies. No characteristic absorption bands, from which the existence of a measurable amount of ketimine in the potential ketimine-enamine equilibria could be deduced, have been found for the studied type of enamines. However, the bathochromie shift of the vibration frequencies in the range of the ketone absorption indicates the existence of a high