die neonicotinoide. nicotin und die neonicotinoide – teil 2

408 | © 2008 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim Chem. Unserer Zeit, 2008, 42, 408 – 424

Nicotin und die Neonicotinoide – Teil 2

Die NeonicotinoideBERND SCHÄFER

Nicotin war das erste Insektizid, das an der cholinergenPostsynapse angreift. Die zweite Stoffklasse mit diesem Wirk-ort waren die Nereistoxin-Analoga. In den 60er Jahren desletzten Jahrhunderts brachte die Takeda zwei Wirkstoffezur Bekämpfung wichtiger Reisschädlinge wie den Reis-stängelbohrer (rice stem borer, Chilo suppressalis) und denReisblattwickler (rice leaffolder, Cnaphalocrocis medina-lis) auf den Markt, die sich von Nereistoxin, dem Gift desmarinen Ringelwurms Lumbriconercis heteropoda ablei-ten (Abbildung 2).

Die Spinosyne wirken ebenfalls an der cholinergen Post-synapse, indem sie sowohl die nicotinergen Acetylcholin-wie die GABA-Rezeptoren aktivieren, ohne jedoch an die be-kannten Bindestellen zu binden [1]. Spinosad enthält imWesentlichen die zwei makrocyclischen Lactone SpinosynA und D im Verhältnis von etwa 85 : 15, die man durch Fer-mentation aus dem zu den Strahlenpilzen (Actinomyceta-les) zählenden Bodenbakterium Saccharopolyspora spino-sa gewinnt. 1997 brachte die Dow Spinosad als Insektizidzur Bekämpfung von Schmetterlingen (Lepidoptera) undKäfern (Coleoptera) auf den Markt (Abbildung 3).

Etwa zeitgleich wurden bis 2007 insgesamt sieben Neo-nicotinoide bis zur Marktreife entwickelt (Abbildung 4).Diese lassen sich in verschiedene Subklassen einteilen. DieWirkstoffe der ersten Generation enthalten einen 6-Chlor-3-pyridyl-Rest und die der zweiten einen 2-Chlor-5-thiazo-lyl-Rest. Dinotefuran ist der erste Vertreter der dritten Ge-neration mit einem Tetrahydro-3-furanyl-Rest.

Die Neonicotinoide gehören zu den bedeutendsten insektizi-den Wirkstoffen. Wie die Stammverbindung Nicotin greifenauch die Neonicotinoide an der cholinergen Synapse der Insekten an. Für die Wirkstoffe wurde eine Reihe eleganterSynthesen entwickelt.

Die cholinerge Synapse ist ein attraktives Angriffsziel ei-ner ganzen Reihe hochselektiver Insektizide (Abbil-

dung 1). Während die Pyrethroide einen Natriumkanal inder Präsynapse offen halten, inhibieren die Carbamate re-versibel und Phosphorsäureester irreversibel die Acetylcho-linesterase. Fibronil und eine Reihe von Chlorkohlenwas-serstoffen blockieren den Ionenfluss an GABA-reguliertenChloridkanälen.

DOI: 10.1002/ciuz.200800465

A B B . 1 | A N G R I F F S Z I E L V I E L E R I N S E K T I Z I D E …

… ist die cholinerge Synapse der Insekten.

Abb. 2 Reisstängelbohrer (Chilo suppressalis) und Reis-blattwickler (Cnaphalocrocis medinalis) (© ProfessorGong-yin Ye, Zhejiang University, Hangzhou, China und LenWillan and CSIRO Entomology, Clayton, Victoria, Australien)

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N E O N I C O T I N O I D E | N AT U R S TO F F C H E M I E

N

Cl

N NH

NO2

N

Cl

N

NCN

NH

NH

NNO2

O

NH

NH

NNO2

S

NCl

N

Cl

N NH

NNO2

N N

NNO2

S

NCl

O

N

Cl

N S

NCN

Imidacloprid Acetamiprid

Clothianidin Dinotefuran

Nitenpyram

Thiamethoxam

Thiacloprid

Bayer (199) Takeda (1995) Nippon Soda (1996) Bayer (2000)

Syngenta (1998) Takeda, Bayer (2002) Mitsui Chemicals (2002)

1. Generation

2. Generation 3. Generation

A B B . 3 | I N S E K T I Z I D E W I R K S TO F F E , D I E A N D E R C H O L I N E RG E N P OS T S Y N A P S E A N G R E I F E N

S S

N

S S

N

NH2

O

NH2

O

S S

N

SS

O O

O OPhPh

O

O

O

R

O

O

O

O

O

OO

N

H

HNereistoxin

HCl

Bensultap Spinosad

Spinosyn A: R = HSpinosyn D: R = Me

Cartap Hydrochlorid

A B B . 4 | D I E S T R U K T U R E N D E R N EO N I COT I N O I D E , D I E B I S 2 0 0 7 AU F D E N M A R K T K A M E N

A B B . 5 | T U B O C U R A R I N U N D N I COT I N …

N+H

O

N+

OH

O

O

O

OH

N

N

O

O

N+

Tubocurarin (-)-Nicotin Acetylcholin

… wirken am Rezeptorder neuromuskulärenEndplatte wieAcetylcholin. Sie warenvon entscheidender Be-deutung bei der Ent-wicklung der neurona-len Rezeptortheorie zuBeginn des letzten Jahr-hunderts.

Abb. 6 Sir HenryHallett Dale(1875 – 1968) (© Carol Medal,British Pharma-cological Society,Manchester)

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Physiologische und pharmakologische Grundlagen

John Langley entdeckte 1905 in Cambridge, bei Experi-menten mit Nicotin und Curare an Skelettmuskeln von Frö-schen und Hühnern, den Rezeptor der neuromuskulärenEndplatte [2]. Hierauf aufbauend entwickelte er die neuro-nale Rezeptortheorie (Abbildung 5).

1914 erkannte Sir Henry Hallett Dale, dass Acetylcholinder natürliche Neurotransmitter des muskulären Rezeptorsist (Abbildung 6) [3]. Es stellte sich im Laufe der Zeit her-aus, dass es sich bei Acetylcholin um einen weitverbreite-ten Neurotransmitter handelt, der sowohl im zentralen wieim peripheren Nervensystem eine wichtige Rolle spielt.

Nicotinerge Acetylcholin-RezeptorenDie Rezeptoren für das Acetylcholin unterteilt man nach H. H. Dale in muscarinerge und nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren, je nachdem, ob auch Muscarin oder Nicotin andiese Rezeptoren binden (Abbildungen 7 und 8).

Der Pyridin-Stickstoff, der Tetrahydrofuran-Sauerstoffbzw. die Acetylgruppe sind zur Ammoniumgruppe ungefähr

äquidistant und fungieren am Rezeptor wie diese als Was-serstoffbrücken-Akzeptor [4].

Am besten untersucht sind bis heute die vertebraten, ni-cotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Man findet sie im Ge-hirn, an den neuromuskulären Endplatten des somatischenNervensystems und zur Reizweiterleitung an den Gangliendes vegetativen Nervensystems.

Die reichhaltigste Quelle an nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind die elektrischen Organe des südamerika-nischen Zitteraals (Electrophorus electricus), des afrikani-schen Zitterwels (Malapterurus electricus) und des Zitter-rochens (z.B. Marmorzitterrochen (Torpedo marmorata)und Kalifornischer Zitterrochen (Torpedo californica)) (Ab-bildung 9). Aus dem elektrischen Organ des Zitterrochenskonnte man erstmals den nicotinergen Acetylcholin-Re-zeptor, als ersten Ligand-gekoppelten Rezeptor überhaupt,durch Dichtegradientenzentrifugation isolieren, durch Affi-nitätschromatographie an Säulen mit immobilisiertem Cob-ratoxin reinigen, klonieren und hochaufgelöste, elektro-nenmikroskopische Aufnahmen erhalten (Abbildung 10) [5, 6].

In den elektrischen Organen befinden sich Stapel vonbis zu 5000 flachen Zellen (Elektroplaques), die jeweils eine Spannungsdifferenz von 130 mV erzeugen können.Durch die In-Reihe-Schaltung können so Entladungen vonbis zu 650 V und Ströme bis 30 A erzeugt werden, womitdie elektrischen Fische sich verteidigen und ihre Beute er-legen [8]. Interessanterweise beschrieben schon die römi-schen Ärzte Claudius Galenus und Scribonius Largus zurBehandlung der Gicht Elektroschocks mit dem AtlantischenZitterrochen (Torpedo nobiliana).

Im Laufe der Evolution haben sich eine Vielzahl vonSubtypen des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors ent-wickelt. Der Rezeptor des Zitterrochens besteht aus zweigleichen α1-Untereinheiten und drei weiteren unterschied-lichen Untereinheiten β1, γ, δ. Ganz ähnlich ist die Strukturdes nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors der neuromus-kulären Endplatte.

Dagegen sind die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptorender Ganglien des vegetativen Nervensystems z.B. aus α2–4

und β2–4-Einheiten und die des zentralen Nervensystemsaus α7- und α8-Einheiten aufgebaut. Bis heute kennt manmindestens 17 Subtypen des nicotinergen Acetylcholin-Re-zeptors (α1–10, β1–4, γ, ε, δ) (Abbildung 11).

Die Bindetaschen für Acetylcholin befinden sich beimfötalen, muskulären Acetylcholin-Rezeptor zwischen denα-γ- und α-δ-Untereinheiten, wobei sich beide in ihrer Bin-dungsstärke zu Acetylcholin unterscheiden. Die Bindestel-le an der α-δ-Untereinheit besitzt eine höhere Affinität alsdie an der α-γ-Untereinheit. Der Bereich der Bindetaschenist in allen Rezeptoren hoch konserviert und enthält in derα-Untereinheit eine Reihe aromatischer Aminosäuren, andie Acetylcholin über Kation-π-Wechselwirkungen bindet.Man findet diese Strukturen in der adulten Form des mus-kulären Rezeptors ebenso wie in den homomeren und he-teromeren Formen des neuronalen Acetylcholin-Rezeptors.

Abb. 7 Schmie-deberg und Kop-pe entdeckten1869 in LeipzigMuscarin im Flie-genpilz (fly aga-ric, Amanita mus-caria) (© USDA Forest Service –Northeastern AreaArchive, USDA Fo-rest Service, Bug-wood.org)

A B B . 8 | AC E T Y LC H O L I N R E Z E P TO R E N

N+

HN

N+

O

O

O

N+

OH

Muscarin

SomatischesNervensystem

VegetativesNervensystem

Zielorgane

Zentralnervensystem

nACh-RNoradrenalin- oder mACh-R

nACh-R

(-)-Nicotin

Acetylcholin

5,9 Å

nACh-R: nicotinerge Acetylcholin-RezeptorenmACh-R: muscarinergeAcetylcholin-Rezeptoren

mACh- und

nACh-R

neuromuskuläreEndplatten

Ganglien

Verteilung der nicotinergen undmuscarinergenAcetylcholin-Re-zeptoren im Ner-vensystem derWirbeltiere (Vertebrata)

Abb. 9 Kaliforni-scher Zitterrochen(Torpedo californi-ca) (© Chris Gross-man, diver.net,Culver City,

Kalifornien, USA)



Liganden des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors

Hinsichtlich ihrer Wirkungsweise unterscheidet man dreiArten von Neurotoxinen am nicotinergen Acetylcholin-Re-zeptor:

Agonisten: Diese binden wie Acetylcholin an den ni-cotinergen Acetylcholin-Rezeptor und aktivieren den Io-nenkanal. Prominentestes Beispiel ist Nicotin. Interessan-terweise binden beide Enantiomere des Nicotins agonistischan die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren, allerdings mitder Präferenz des (S)-Enantiomeren [8]. Auch die Neonico-tinoide sind Agonisten am nicotinergen Acetylcholin-Re-zeptor der Insekten.

kompetitive Antagonisten: Diese verdrängen Acetyl-cholin vom Rezeptor und blockieren die Bindungsstellen,ohne das Öffnen des Ionenkanals auszulösen. Beispiele sindα-Bungarotoxin, das Gift des Vielbindenbungars (Bungarusmulticinctus), die α-Conotoxine der Kegelschnecken (Co-nidae), Nereistoxin aus Lumbriconercis heteropoda undTubocurarin aus Strychnos toxifera und Chondrodendrontomentosum.

nicht-kompetitive Antagonisten: Diese blockierenebenfalls den Ionenkanal, allerdings ohne Acetylcholin vonden Bindungsstellen zu verdrängen. Sie verstopfen ihn oderbinden direkt in diesem. Beispiele sind Mecamylamin undChlorpromazin [9].

Interessanterweise haben die verschiedenen Ligandenan den Subtypen des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptorsein charakteristisches Bindungsprofil (Tabelle 1) [10]. Da-durch gelang es, die Verteilung dieser Rezeptoren im zen-tralen und periphären Nervensystem zu untersuchen.

Während Acetylcholin eine relativ hohe Affinität zu dem(α1)2β1εδ- und dem (α4)2(β2)3-Rezeptor hat und außerdemauch im nanomolaren Bereich an den muskarinischen Re-zeptor bindet, hat (S)-Nicotin die gleiche Präferenz, bindetaber nicht an letzteren. Cytisin, Epibatidin und Anatoxin Abinden sehr selektiv an den (α4)2(β2)3- und letztere zweiauch an den (α3)2(β4)3-Rezeptor.

Neben diesen Alkaloiden haben kleine Peptide, z.B. α-Bungarotoxin (Abbildung 12) und verschiedene α-Conoto-xine, große Bedeutung beim Studium der Rezeptor-Sub-typen erlangt. α-Bungarotoxin hat eine hohe Affinität zuden heteropentameren Rezeptoren (α1)2β1γδ, (α1)2β1εδ undzu den homomeren Rezeptoren α7, α8 und α9. An hetero-pentamere Rezeptoren vom neuronalen Typ, die aus α2–α6

und β2–β4-Untereinheiten aufgebaut sind, bindet α-Bun-garotoxin nicht.

Bei den zwölf bis sechzehn Aminosäuren langen α-Co-notoxinen der Kegelschnecken handelt es sich um die kleins-ten bekannten, peptidischen, nicotinergen Acetylcholin-Re-zeptor-Antagonisten (Abbildung 13) [11,12]. Diese bindenmit erstaunlicher Selektivtät an die verschiedenen Sub-typen der neuronalen nicotinergen Rezeptoren und an dieder neuromuskulären Endplatte. Das α-Conotoxin MII (Gly-CysCysSerAsnProValCysHisLeuGluHisSerAsnLeuCysNH2)[13] von Conus magnus beispielsweise inhibiert im sub-

A B B . 1 0 | I O N E N K A N A L

Der nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor ist ein Ligand-gesteuerter Ionenkanal. Diefünf stabförmigen Proteinuntereinheiten sind fast über ihre gesamte Länge fünf-zählig symmetrisch angeordnet. Der Bereich, in dem Acetylcholin bindet (gold), be-findet sich zwischen den αα--γγ-- und αα--δδ--Untereinheiten (a). Der Rezeptor hat eine Län-ge von 16 nm und einen Durchmesser von acht nm (b). Er ragt etwa sechs nm in denExtrazellulärraum und nur 1,5 nm ins Zytoplasma. Der Kanal verläuft senkrecht zurEbene der Phospholipiddoppelschicht [4, 39].(© Nigel Unwin, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge)

A B B . 1 1 | S U B T Y PE N D E S AC E T Y LC H O L I N - R E Z E P TO R S

(© Jon M. Lindstrom, University of Pennsylvania, USA)

Heteromere Muskel-AcethylcholinrezeptorenUntereinheiten: α1, β1, γ, δ, ε

Fetale Form Adulte Form

Homomere NeuronaleAChR-Untereinheiten: α7–α10

Subtyp mit hoher Affinitätfür αBgt im Gehirn

Subtyp im Gehirn mit hoher Affinität für Nicotin

Subtyp in den Ganglien

Varianten

Varianten

(α4)2(β2)3 (α4)2(β2)2α5 (α4)3(β2)2

(α3)2(β4)3 (α3)2β2β4α5 (α3)2(β4)2α5

Heteromere Neuronale AChR-Untereinheiten: α2–α6, β2–β4

AChR-Bindestelle

(α1)2β1γδ (α1)2β1εδ

(α7)5


nanomolaren Bereich sehr selektiv den (α3)2(β2)3-Rezeptor.Die Affinität zu den anderen Rezeptoren ist drei bis vierGrößenordnungen geringer.

α-Conotoxin ImI (GlyCysCysSerAspProArgCysAla-TryArgCysNH2) [14] der Kegelschnecke Conus imperialisbindet dagegen mit hoher Selektivität an den α7-Rezeptor,nicht aber wie α-Bungarotoxin an die α1-Rezeptoren. In-teressanterweise beobachtet man auch speziesabhängigeSelektivitäten. Während das Gift des Vielbindenbungars imWesentlichen auf Säugetiernervenzellen wirkt, blockiert α-Conotoxin ImI z.B. auch die nicotinergen α7-Rezeptorender Wanderheuschrecke (Locusta migratoria).

Funktionsweise des Acetylcholin-RezeptorsDie Acetylcholin-Rezeptoren steuern Ionenkanäle und er-möglichen so ein neues Aktionspotential in der postsynap-tischen Zelle. Während die muskarinergen Rezeptoren ge-koppelt über ein G-Protein (Guanosintriphosphat-binden-des Membranprotein) einen Ionenkanal öffnen, ist der ni-

A B B . 1 4 | E L E K T RO N E N M I K ROS KO PI S C H E AU F N A H M E …

Abb. 12 αα -Bungarotoxin ist ein Peptid mit 74 Aminosäurenaus dem Gift des Vielbindenbungars (Bungarus multicinctus),dem gestreiften Krait, aus der Familie der Giftnattern, derhauptsächlich in Taiwan vorkommt. (© Taiwan Endemic SpeciesResearch Institute, Chichi, Nantou, Taiwan)

Abb. 13 Kegelschnecke Conus textile. Man kennt bis heuteungefähr 500 Arten. Sie kommen in allen Weltmeeren vor.Phylogenetisch gesehen haben die Kegelschnecken ein über-raschend breites Beutespektrum. Es reicht von anderenSchnecken über Würmer bis zu Fischen. Entsprechend vielfäl-tig sind ihre Toxine (ca. 50 000 verschiedene neuroaktivePeptide), die auch für den Menschen sehr gefährlich sein kön-nen. (© David Paul und Dr. Bruce Livett, University of Melbourne)

… der neuromuskulären Verbindung eines Frosches (© Voet, Biochemie, VCH, Weinheim)

TAB. 1 D I E B I N D U N G S PRO F I L E A N D E N V E R S C H I E D E N E N S U B T Y PE N

D E S N I COT I N E RG E N AC E T Y LC H O L I N - R E Z E P TO R S

Ligand Ki ((((αα11))22ββ11εεδδ)) Ki ((((αα33))22((ββ44))33)) Ki ((((αα44))22((ββ22))33)) Ki ((αα77))55

[nM] [nM] [nM] [nM]Acetylcholin 15 520 29 2200

Cholin / 7000 180000

(S)-Nicotin 1 73 1,0 1600

(R)-Nicotin 810 38 16000

(S)-Nornicotin 610 23 >10000

Anabasin 38 65 58

Epibatidin 2* 0,051 0,058 21

Cytisin 54 0,12 260

Anatoxin A 2,5 0,34 91

α-Bungarotoxin 0,35-3,5* sehr geringe sehr geringe 0,35–3,5Affinität Affinität

Mecamylamin 37** 0,86 2,4 1,1

*: Muskeltyp; **: fötaler Rezeptor



cotinerge Acetylcholin-Rezeptor direkt an der Öffnung desIonenkanals beteiligt.

Im Fall einer Erregung wird das in Vesikeln gespeicher-te Acetylcholin an der präsynaptischen Membran freigesetzt(Exozytose) und diffundiert in weniger als 100 μs durchden synaptischen Spalt zur postsynaptischen Membran, woes mit seinem Rezeptor wechselwirkt (Abbildung 14).

Bindet ein agonistischer Ligand, wie Acetylcholin oderNicotin, kooperativ an die beiden α-Untereinheiten des Re-

zeptors, so erweitert sich ein ionenselektiver Kanal mit ei-nem Durchmesser von 0,7 auf 2,5–3 nm allosterisch. Durchihn fließen dann Natriumionen oder Calciumionen vom extrazellulären Raum ins Cytosol der Zelle ein. Homopen-tamere Rezeptoren haben fünf Bindestellen, wobei es zum Öffnen des Ionenkanals ausreicht, wenn zwei besetztwerden.

Dies führt zur Depolarisation der postsynaptischenMembran und löst so ein neues Aktionspotential aus. Nach

A B B . 1 5 | I M I DAC LO PR I D U N D CO … A B B . 1 6 |

NClNH

N

N

NCl

N

NHN

NO2

S NH

NO2

N

N

NO2

N

NO2

Br

Br

(-)-Epibatidin(S)-Nicotin

ImidaclopridNithiazin1-Benzyl-3-methyl-2-(nitro-

methylen)-imidazolidin

2-(Dibromnitromethyl)-3-methylpyridin

NH

+Cl

N

NH N

N+

OO

N+

O

O

Imidacloprid

Acetylcholin

5,9 Å

5,9 ÅNaturstoffe und synthetische Verbin-dungen im Umfeld von Imidacloprid

> Strukturelle Beziehungen zwischenAcetylcholin und Imidacloprid

A B B . 1 7 | AU S G E W Ä H LT E S T R U K T U R-W I R KU N G S - B E Z I E H U N G E N …

N

Cl

N NH

NNO2

S NH

NO2

N NH

NO2

NH NH

NO2

N

N NH

NO2N

N NH

NO2

N

N NH

NO2

N

N NH

NO2

ClN

N NH

NO2Cl

N

N NH

NO2

Cl

Imidacloprid

Nithiazin40 ppm 1000 ppm 200 ppm 200 ppm 8 ppm

8 ppm 200 ppm 40 ppm 0,32 ppm < 0,32 ppmLC90:

LC90

1-Benzyl-2-(nitromethylen)-imidazolidin

1-(2-Chlor-5-pyridylmethyl)-2-(nitromethylen)-imidazolidin

:

… bei der Entwicklung von Imidacloprid ausgehend von Nithiazin


ein bis zwei Millisekunden diffundiert Acetylcholin vom Re-zeptor, so dass sich der Kanal wieder schließt. Acetylcho-lin wird vor dem Eintreffen des nächsten Nervensignalsdurch die Acetylcholinesterase hydrolysiert. Cholin wirdvon den Neuronen resorbiert und mit Hilfe der Cholin-acetyltransferase erneut verestert. Nicotin depolarisiert inniedrigen Konzentrationen ebenso wie Acetylcholin diepostsynaptische Membran, was zu vergleichbaren gang-lionären Erregungen führt. In hohen Dosen jedoch kommtes durch anhaltende Depolarisation der Zellmembran zurBlockade der Signalübertragung und somit zum funktio-nellen Antagonismus. Der Tod tritt in der Regel durch Atem-lähmung ein.

Entdeckung der NeonicotinoideVergleicht man die Strukturen von Nicotin und Epibatidinmit der des ersten Neonicotinoids Imidacloprid, so könnteman eine stringente Weiterentwicklung hochpotenter Na-turstoffe vermuten (Abbildungen 15 und 16). Dem ist je-doch nicht so. Nicotin wurde seit mehr als hundert Jahrenals Insektizid benutzt. I. Yamamotos Strukturvariationen inden sechziger Jahren führten aber nicht zu neuen Wirk-stoffen [14]. Epibatidin war zum Zeitpunkt der Entwick-lung der Neonicotinoide noch nicht entdeckt.

NithiazinS. B. Soloway von der Firma Shell berichtete 1978 auf derIUPAC-Tagung in Zürich von der insektiziden Wirkung nitro-substituierter Ketenaminale. Die Verbindungen resultiertenaus Arbeiten im Umfeld von 2-(Dibromnitromethyl)-3-me-thylpyridin, einer Substanz, die Henry Feuer von der Pur-

due University 1970 an Shell geschickt hatte. Nithiazin waraus dieser Reihe der wirksamste Vertreter und wurde alsEntwicklungssubstanz vorgestellt. Die Verbindung gelang-te jedoch, außer als Wirkstoff in einer Fliegenfalle, aufgrundihrer Photolabilität nie auf den Markt. Weitere Strukturva-riationen bei Shell führten unter anderem auch zu 1-Benzyl-3-methyl-2-(nitromethylen)-imidazolidin, einer fast wir-kungslosen Verbindung.

ImidaclopridWährend 1986 die Pflanzenschutz-Sparte der Shell an Du-pont verkauft wurde, wodurch die Neonicotinoid-For-schung ins Stocken geriet, hatten bereits Anfang der acht-ziger Jahre auch Chemiker bei Nihon Tokushu Noyaku Sei-zo K. K. (heute Bayer CropScience) in Japan damit begon-nen, die Leitstruktur der Nitromethylene zu variieren. Sieersetzten unter anderem in 1-Benzyl-2-(nitromethylen)-imi-dazolidin den Phenylrest durch einen 2-Pyridinrest und fan-den eine vergleichbar geringe Wirkung. Im Fall eines 3- oder4-Pyridinrests erhöht sich die Wirksamkeit jedoch um denFaktor 25. Retrospektiv wurde klar, warum die Einführung

Abb. 18 BrauneZwergzikade (Nilaparvata lu-gens) und grüneReiszikade(Nephotettixcincticeps) (© NatashaWright, Florida Department of Agriculture and Consumer Services,Bugwood.org)

A B B . 1 9 | A B B . 2 0 | N I T E N P Y R A M

NO

N

N NH

NO2

ClNitenpyram

N

NH

NH

NO2

N

NH

N

NO2

N

N NH

NO2

N

N NH

NO2

N

N NH

NO2

Cl

N

N NH

NO2

Cl

LC95(Zwergzikade): 40 ppm 40 ppm 40 ppm LC95(Reiszikade): >200 ppm >200 ppm 40 ppm

LC95(Zwergzikade): 40 ppm n.a. n.a. LC95(Reiszikade): 40 ppm 0,5 ppm < 0,5 ppm

N

N NH

NNO2

ClCH

Geringfügige Strukturvariationen führten zu dem zweitenNeonicotinoid Nitenpyram auf dem Insektizidmarkt

Ausgewählte Struktur-Wirkungs-Beziehungen bei der Ent-wicklung von Nitenpyram



eines 3-Pyridylrests die insektizide Wirkung immens stei-gerte [15, 16].

Ein zusätzlicher Chlor-Substituent am benachbarten C-Atom erhöhte sie sogar um den Faktor 625. Die Kombina-tion des xenobiotisch anmutenden 2-Chlor-5-pyridylrestsmit der neuen Nitroguanidin-Grundstruktur führte schließ-lich nach etwa 2000 Strukturvariationen zu dem WirkstoffImidacloprid, einem hochwirksamen, lichtstabilen, syste-misch wirksamen Insektizid, das für Wirbeltiere mindergif-tig ist (Abbildung 17).

NitenpyramGing S. B. Soloway ursprünglich davon aus, dass für die in-sektizide Wirkung ein heterozyklisches Strukturelement ander Nitromethylen-Einheit von essentieller Bedeutung ist, sokonnten Wissenschaftler bei Takeda Chemicals zeigen, dassauch azyklische Verbindungen gute insektizide Wirkung ha-

ben. Sie entwickelten einen Wirkstoff gezielt zur Bekämp-fung von zwei Zikadenarten (braune Zwergzikade (brownplanthopper, Nilaparvata lugens) und grüne Reiszikade(green rice leafhopper, Nephotettix cincticeps)), die be-deutende Schädlinge in Reis darstellen (Abbildung 18).

Das Marktprodukt Nitenpyram ist letztlich das Ringöff-nungsprodukt einer Substanz aus dem Entwicklungspro-gramm der Nihon (Abbildung 19).

Selbstverständlich sichert man auch solche geringe Mo-difizierungen durch umfangreiche Struktur-Wirkungs-Be-ziehungen ab. Eine kleine Auswahl mit den besten Ergeb-nissen der jeweiligen Strukturvariationen sind nachfolgendaufgelistet (Abbildung 20).

AcetamipridDie Ergebnisse, die die Shell mit Nithiazin erzielte, initiier-ten auch Forschungsarbeiten bei der Nippon Soda. Mit der

A B B . 2 1 | S T R U K T U RVA R I AT I O N E N VO N I M I DAC LO PR I D …

N

Cl

N NH

NNO2

N

Cl

N

NCN

N

N NH

NO2

ClImidacloprid AcetamipridNitenpyram

… über Nitenpyram zu Acetamiprid

A B B . 2 3 | S PE Z I E SA B H Ä N G I G E S T R U K T U RO P T I M I E R U N G E N …

N N

NNO2

S

NCl

O

N NH

NNO2

S

NCl

O

N N

NNO2

O

N

Cl

N NH

NNO2

X

N

Cl Thiamethoxam

gute Wirkung gegensaugende Insekten(Aphis, Nilapervata)

gute Wirkung gegenbeißende Insekten(Spodoptera, Diabrotica)

gute Wirkung gegen und Insektensaugende beißende

X = O > S, NMe

… bei der Entwicklung von Thiamethoxam

Abb. 22 Haus-schabe (Germancockroach, Blat-tella germanica)(© Clemson Uni-versity – USDACooperative Exten-sion Slide Series,Bugwood.org)

LC90: letale Konzen-tration, bei der 90 % der Insekteninnerhalb von vierTagen sterben [22].


Offenlegung der Patente von Nihon wurde die exzellenteWirkung von Imidacloprid gegen phytosuge (saugende) In-sekten (Homoptera (Gleichflügler, z.B. Blattläuse und Zi-kaden) und Heteroptera (Ungleichflügler, z.B. Wanzen))deutlich. Das vertiefte Studium der biologischen Daten zeig-te die Schwächen von Imidacloprid gegenüber Schmetter-lingsraupen (Lepidoptera), aber auch beeindruckende Ef-fekte von Substanzen aus dessen Umfeld, die eine Cyano-imino-Gruppe trugen, z.B. gegenüber der Hausschabe (Ger-man cockroach, Blattella germanica) (Abbildungen 21 und22). Dass offenkettige Neonicotinoide hohe Wirksamkeithaben können, hatte die Takeda bereits gezeigt. Letztend-lich, so scheint es, ist Acetamiprid das Resultat eines Struk-tur-Wirkungs-Optimierungsprogramms in den verbliebe-nen Patentlücken der damals offengelegten Patentanmel-dungen.

Thiamethoxam Die Ciba-Geigy (später Novartis, dann Syngenta) startete ihrForschungsprogramm über Neonicotinoide 1985 [17]. Un-ter den frühen Verbindungen waren 6-Chlor-3-pyridylme-thyl-substituierte 1,3,5-Oxadiazinane, 1,3,5-Thiadiazinaneund Hexahydro-1,3,5-triazine, von denen sich erstere als diewirksamsten erwiesen. Als man den 6-Chlor-3-pyridyl-Restdurch einen 2-Chlor-5-thiazolyl-Rest ersetzte, erkannte maneine deutliche Wirkungsverbesserung gegen beißende In-

sekten. Die insektizide Wirkung gegen saugende Insektenkonnte man durch eine Methylgruppe am Oxadiazinan ver-bessern. Schließlich ergab die Kombination beider Modifi-zierungen den endgültigen Wirkstoff Thiamethoxam (Ab-bildung 23).

Der Wirkstoff wurde in einer Reihe von Testsystemen(u.a. gegen Aphis craccivora, Myzus persicae, Nilaparvatalugens, Spodoptera littoralis, Diabrotica balteata) gegenanaloge Verbindungen profiliert (Abbildungen 24 und 25).

Hieraus resultierten allgemeine Struktur-Wirkungs-Be-ziehungen:– Die Nitroiminogruppe ist essentieller Bestandteil des

Pharmakophors. Jede Veränderung führt zur Minderungder Wirkung.

– Die höchste Wirkung findet man mit dem 2-Chlor-5-thia-zolyl-Rest. Die zweitbeste mit dem 6-Chlor-3-pyridyl-Rest. Alle anderen Heterozyklen, die man untersuchte,waren deutlich weniger wirksam.

– Ebenso erweisen sich die 1,3,5-Oxadiazinane als wirk-samer als die 1,3,5-Thiadiazinane und Hexahydro-1,3,5-triazine.

– Die Einführung einer Methylgruppe am Stickstoff 5 ver-bessert die insektizide Wirkung. Alle anderen Reste andieser Stelle schmälern die Wirksamkeit (Abbildung 26).Unter physiologischen Bedingungen findet im Gegen-

satz zu den 1,3,5-Thiadiazinanen und Hexahydro-1,3,5-tria-

Abb. 24 Cowpea aphid (Aphis craccivora) und Pfirsichblattlaus (Myzuspersicae) (© Clemson University – USDA Cooperative Extension Slide Series,Bugwood.org und Whitney Cranshaw, Colorado State University, www.insectimages.org)

Abb. 25 Egyptian Cotton Leaf-Worm (Spodoptera littoralis larva) und Gestreifter Gurkenblattkäfer (Diabrotica balteata) (© Esmat M. Hegazi, University of Alexandria, Bugwood.org und Kim Davis & Mike Stange-land, USA)

A B B . 2 6 | S T R U K T U R-W I R KU N G S - B E Z I E H U N G E N B E I D E R E N T W I C K LU N G VO N T H I A M E T H OX A M

N N

NNO2

S

NCl

X

S

NCl

N

O

ClNCl N

N

Cl

Thiamethoxam

X = O

N-NO2 > N-CN > O, S, NH

O > N-Me > S, CH2

Cl > Br, H >> SR', OR

> > >Me > H > Et, nPr, Allyl, PropargylMe > COR', COOR', CH 2OR'

3 5



zinen keine Hydrolyse des 1,3,5-Oxadiazinan-Rings statt, sodass man annimmt, dass es sich bei Thiamethoxam nichtum ein Prodrug (eine inaktive Vorstufe, die erst durch denMetabolismus zum Wirkstoff umgesetzt wird) handelt [17].

Biologische Vergleichsstudien mit anderen Neonicoti-noiden zeigten, dass Thiamethoxam wie Imidacloprid anden nicotinergen Acetylcholin-Rezeptor bindet, möglicher-weise aber an einer anderen Stelle. Diese Besonderheit teiltThiamethoxam mit anderen nichtkommerzialisierten Neo-nicotinoiden, die ebenfalls eine N-Methylgruppe an Posi-tion 5 des 1,3,5-Oxadiazinan-Rings tragen.

DinotefuranBei Mitsui Chemicals begannen die Forschungsarbeitenüber Neonicotinoide 1993 [18]. Grundgedanke war, aus-gehend von Imidacloprid den Chlorpyridyl-Rest durch einenSauerstoff-haltigen Rest zu ersetzen, der mehr dem natürli-chen Neurotransmitter Acetylcholin als Nicotin ähnelt. Wiein Acetylcholin sollte der Abstand zwischen dem Wasser-stoff-Akzeptor und dem kationischen Zentrum etwa 5,9 Ångström betragen, was einer Kohlenstoffkette vonzwei oder drei C-Atomen entspricht. Aus einer Reihe vonEstern, des freien Alkohols und des Methylethers ergab letz-terer die besten Ergebnisse im Test gegen Nephotettix cin-cticeps. Die Wirkung ließ sich verbessern, als man zyklischeEther einführte. Eine wesentliche Verbesserung stellte der(R/S)-Tetrahydro-3-furanylmethyl-Rest dar. Bei allen Weiter-entwicklungen zeigte sich, dass Substituenten an diesemRest die insektizide Wirkung vermindern.

Optimierungen im „kationischen Zentrum“ führten zuoffenkettigen Nitroguanidinen, unter denen sich die mo-nomethylierten durch hohe Aktivität auszeichneten. Wei-tere Reste am Nitroguanidin zeigten speziesabhängige Wirk-samkeiten. Während gegen Nephotettix cincticeps Acetyl-,Benzoyl- und Methylcarbamat-substituierte Derivate in etwadie gleiche Wirksamkeit wie die nicht weiter substituierteVerbindung zeigten, waren diese gegen Laodelphax stria-tellus (small brown planthopper) deutlich weniger wirk-sam. Letztlich resultierte hieraus die Entscheidung, dieStruktur des Wirkstoffs endgültig festzulegen (Abbildung27 und Tabelle 2).

Dinotefuran kommt als Racemat auf den Markt, obwohldas (S)-(+)-Enantiomer speziesabhängig zum Teil deutlichwirksamer ist [17].

Selektivität gegenüber Insekten und Wirbeltieren

1984 klärten Schröder und Flattum bei Shell den Wirkortder Nitromethylene am Beispiel des Nithiazins auf. Sie fan-den, dass die Nitromethylene an den nicotinergenAcetylcholin-Rezeptor der Küchenschabe binden [19]. BeiInsekten findet man diese nur im Nervensystem. Sie errei-chen dort aber eine Dichte, die vergleichbar mit der imelektrischen Organ des südamerikanischen Zitteraals (Elec-trophorus electricus) ist [20]. Anhand von Rezeptor-Ligand-Verdrängungsstudien mit Nervenzellen der amerikanischen

Küchenschabe (Periplaneta americana), der Honigbiene(Apis mellifera) und der Stubenfliege (Musca domestica)konnte man nachweisen, dass die Neonicotinoide an derBindungsstelle der a-Untereinheit des Rezeptors angreifen.

Von Interesse war aber auch die Beobachtung, dass Nithiazin, im Gegensatz zu Nicotin, eine hohe Toxizität ge-genüber Insekten, aber nur eine geringe gegenüber Säuge-tieren aufweist. Gleiches beobachtete man später auch fürImidacloprid und verwandte Neonicotinoide [21]. Man gehtheute davon aus, dass die vertebraten Acetylcholin-Rezep-toren denen der Insekten und Nematoden ähnlich sind. Diegefundenen Selektivitäten sind daher zumindest zum Teilauf die kleinen Unterschiede der nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren der verschiedenen Spezies zurückzuführen. DasNitromethylen- bzw. Nitroimin-Strukturfragment ist offen-sichtlich für eine höhere Affinität der Wirkstoffe zu den In-sekten- als den Säugetier-Acetylcholin-Rezeptoren verant-wortlich [17].

Technische SynthesenEinfache retrosynthetische Überlegungen zeigen, dass sichdie Neonicotinoide in einen chlormethylsubstituierten He-terozyklus und in den meisten Fällen ein Nitroguanidin tei-len lassen. Sowohl für die Wirkstoffsuche wie für die tech-nische Synthese ist die gute Zugänglichkeit dieser Synthe-sebausteine von großer Bedeutung. Vor der Entdeckung derNeonicotinoide hatte man den Heterozyklen dieses Struk-turtyps kein besonderes Interesse geschenkt. Dies hat sichseitdem deutlich geändert [21,22].

A B B . 2 7 | S T R U K T U RVA R I AT I O N E N …

N N

NNO2

O

Z

Y

Z

N NH

NNO2

RO

N NH

NNO2

OX

Dinotefuran

( )n

n = 0, 1

2

5

34

X, Z = H, Y = Me… bei der Entwicklung von Dinotefuran

TAB. 2 S PE Z I E SA B H Ä N G I G E S T R U K T U R-W I R KU N G S - B E Z I E H U N G E N

I M U M F E L D VO N D I N OT E F U R A N

Testmodell Reste WirkprofilNephotettix cincticeps Z = H, Y = Me X: H > 5-Me > 4-Me > 3-Me, 2-Me, 4-Etund Laodelphax striatellus (Diastereomerengemische)

Nephotettix cincticeps X, Z = H Y: Methyl > Ethyl > H, höhere Alkylund Laodelphax striatellusNephotettix cincticeps X = H, Y = Me Z: H, Acetyl, Benzoyl, COOMe

> Allyl > Benzyl, Methyl

Laodelphax striatellus X = H, Y = Me Z: H > Acetyl > Benzoyl, COOMe, Allyl > Benzyl, Methyl


Synthese der Bausteine:2-Chlor-5-chlormethylpyridin

2-Chlor-5-chlormethylpyridin ist ein wichtiger Synthese-baustein für eine ganze Reihe von Neonicotinoiden. DasAusgangsmaterial für die erste Laborsynthese von Imi-dacloprid war 6-Chlornicotinsäure, die über das N-Oxid zu-gänglich ist (Abbildung 28a). Trotz erheblicher Entwick-lungsarbeit ließen sich einige grundsätzliche Probleme derFolgestufen nicht lösen. Beispielsweise führte die katalyti-sche Hydrierung der 6-Chlornicotinsäure partiell auch zurDehalogenierung. Die Reduktion des Säurechlorids mitstöchiometrischen Mengen Natriumboranat lieferte immerteilweise auch den Ester. Die Verwendung eines großen‹berschusses an Natriumboranat ergab wesentlich bessereAusbeuten, machte die Synthese aber aufgrund der hohenEinsatzstoffkosten unwirtschaftlich (Abbildung 28b).

Der beste Weg ausgehend von 6-Chlornicotinsäure istdie Veresterung mit Orthoameisensäureethylester, Reduk-

tion mit Natriumboranat und Umsetzung mit Thionylchlo-rid (Abbildung 28c). 2-Chlor-5-methylpyridin ist auch ausazyklischen Verbindungen auf elegantem Weg zugänglich.Die Umsetzung von Propionaldehyd mit Morpholin ergibtein Gemisch des entsprechenden Enamins und Aminals, dasohne Auftrennung mit 2-Chloracrylnitril zu einem Cyclo-butanderivat zyklisiert werden kann.

Die Hydrolyse mit Schwefelsäure in Acetonitril liefert 2-Chlor-4-formylpentannitril, das unter Abspaltung vonChlorwasserstoff und Wasser das gewünschte Produkt er-gibt (Abbildung 28d).

Auch in der folgenden eleganten Synthese ist Propion-aldehyd das Ausgangsmaterial. Die Umsetzung mit Benzyl-amin liefert das entsprechende Imin, das mit Acetanhydridacetyliert werden kann. Die Umsetzung mit dem Vilsmeier-Salz aus DMF und Phosphorylchlorid liefert unter Abspal-tung von Benzylchlorid und Aromatisierung das gewünschteProdukt (Abbildung 28e).

A B B . 2 8 | S Y N T H E S E W EG E Z U 2 - C H LO R- 5 - C H LO R M E T H Y L P Y R I D I N

NCl

OH

O

N

OH

O

N+

OH

O

O

N

OH

O

Cl+

86 : 14

H2O2 POCl3

75 %

NCl

OH

O

NCl

OH

NCl

Cl

NCl

OH

O

NCl

Cl

O

NCl

OH

N

OH

O

N

OH

N Cl

O

NCl

O

NaBH4

H2

Kat.

2-Chlor-5-chlormethylpyridin

PCl5 / POCl3

SOCl2

SOCl2

NCl

OH

O

NCl

OH

NCl

Cl

NCl

O

OEtHC(OEt)3 NaBH4

2-Chlor-5-chlor-methylpyridin

SOCl2

Toluol

89 % 92 % 74 %

a)

b)

c)



β-Picolin (3-Methylpyridin) ist ebenfalls ein attraktivesAusgangsmaterial, wenngleich die direkte Chlorierung amRing und der Seitenkette an der geringen Reaktivität desRingsystems scheitert. Unter drastischeren Bedingungenwird die Methylgruppe vollständig chloriert.

Die Umsetzung von β-Picolin mit Natriumamid zu 2-Amino-5-methylpyridin ist ein Beispiel für eine technischausgeübte Tschischibabin-Reaktion. Diazotierung und ther-mische Zersetzung des intermediären Diazoniumsalzes imSinn einer Sandmeyer-Reaktion ergibt 2-Chlor-5-methylpy-ridin, das dann im einfachsten Fall mit Chlor bei 60 °C inGegenwart von Soda zum Abfangen des Chlorwasserstoffsin die Zielverbindung überführt werden kann. Nebenpro-dukte sind die in der Seitenkette mehrfach chlorierten Pi-coline (Abbildung 28f).

2-Chlor-5-chlormethylthiazol2-Chlor-5-chlormethylthiazol ist ein weiterer wichtiger Syn-thesebaustein, der in einer Reihe von Neonicotinoiden denChlorpyridin-Rest ersetzt.

Die Umsetzung von 2,3-Dichlorpropen mit Kaliumthio-cyanat und Chlorierung mit Chlor oder Sulfurylchlorid führtdirekt zu 2-Chlor-5-chlormethylthiazol (Abbildung 29a). DieReaktion von 3-Amino-2-chlorpropen mit Ameisensäure-ethylester und die anschließende Dehydratisierung liefertein Isonitril, das man direkt mit Schwefeldichlorid zum ge-wünschten Baustein umsetzen kann (Abbildung 29b). Eineerstaunlich kurze Synthese mit hervorragenden Ausbeutengeht von Propargylamin aus, an das Schwefelkohlenstoffaddiert wird. Die Chlorierung liefert direkt 2-Chlor-5-chlor-methylthiazol (Abbildung 29c).

2-NitroiminoimidazolidinDer einfachste Weg zur Herstellung von 2-Nitroiminoimi-dazolidin ist das Erhitzen von Nitroguanidin mit Ethylen-diamin in Wasser (Abbildung 30).

WirkstoffsynthesenFür die Wirkstoffsynthese von Imidacloprid wurden ver-schiedene Syntheserouten entwickelt. Der Wirkstoff wird

NClNHCl O

Cl

NO

Cl

NN

Cl

OH

O

NCl OH

Cl

HH

Cl

N

O

N

Cl

NN

O

NH

OO

N

O

NO

+ +

Propionaldehyd 2-Chloracrylnitril

2-Chlor-5-methylpyridin

HCl

DMF

H2SO4

CH3CN

2-Chlor-4-formylpentannitril

NH2 O

N NO

NCl

Cl

Propionaldehyd

2-Chlor-5-methylpyridin

+POCl3

DMFAc2O

NEt3KOH

67 %93 %

NCl NCl

Cl

NNH2N

NaNO2NaNH2

MeOH, HCl

Cl2

CH2Cl2

NaCO3

60 °C

65 %-Picolinβ

d)

e)

f)


erhalten durch Modifizierung des Kohlenstoff-Grundgerüsts,durch Aufbau des Imidazolidins oder durch Kupplung derbeiden Ringsysteme (Abbildung 31).

Die ersten Synthesen wurden von Shiokawa bei derNihon Bayer Agrochem in den 80er Jahren entwickelt.Durch die Umsetzung des Diamins mit Bromcyan wird dasIminoimidazolidin aufgebaut, das am Stickstoff allerdingsnur in schlechten Ausbeuten nitriert werden kann (Abbil-dung 32a) [24]. Kojima synthetisierte Imidacloprid durchUmsetzung des Diamins mit Dimethylnitrocarboimidodi-thioat in Dichlormethan (Abbildung 32b) [25]. Die besteSynthese ist vermutlich die Umsetzung von 2-Chlor-5-chlor-methylpyridin mit 2-Nitroiminoimidazolidin mit Kalium-carbonat in Acetonitril [26]. Die Reaktion kann durch dreibis fünf Molprozent Cäsiumchlorid katalysiert werden (Ab-bildung 32c) [27].

Nach ähnlicher Methodik ist auch Thiacloprid vonNihon Bayer Agrochem zugänglich (Abbildung 33). 2-Cya-noiminothiazolidin erhält man durch Umsetzung von Cys-teamin mit N-Cyanodimethyliminocarbonat. Als Base für die anschließende Alkylierung kann man beispielsweise Na-triumhydrid in DMF verwenden [17, 28]. Die C=N-CN-Dop-

pelbindung in Thiacloprid ist nach quantenmechanischenBerechnungen (Z)-konfiguriert.

Nitenpyram der Takeda Chemical Industries ist ausge-hend von 1,1-Bis-(methylsulfanyl)-2-nitroethen durch se-quenzielle Aminolyse mit Methylamin und 2-Chlor-5-(ethyl-aminomethyl)-pyridin oder auch in umgekehrter Reihen-folge zugänglich (Abbildung 34a) [29, 30]. Alternativ kann2-Chlor-5-(ethylaminomethyl)-pyridin auch mit Methyliso-thiocyanat zu dem entsprechenden Thioharnstoff umge-setzt werden, der dann nach Methylierung am Schwefel undReaktion mit Nitromethan den Wirkstoff ergibt (Abbildung34b).

Acetamiprid der Nippon Soda erhält man ausgehendvon Orthoameisensäuretrimethylester durch sequenzielleUmsetzung mit Cyanamid und 2-Chlor-5-(methylaminome-thyl)-pyridin in guten Ausbeuten (Abbildung 35a) [31]. Liuund Casida synthetisierten Acetamiprid durch Alkylierung vonN-Cyano-N-methylacetamidin mit 2-Chlor-5-(chlormethyl)-pyridin mit einer Ausbeute von 40 % (Abbildung 35b) [32].

Die ersten Synthesen von Thiamethoxam stammen ausdem Jahr 1991, als man bei Ciba-Geigy (heute Syngenta)entdeckte, dass Verbindungen mit einem 1,3,5-Oxadiazin-

A B B . 2 9 | S Y N T H E S E W EG E Z U 2 - C H LO R- 5 - C H LO R M E T H Y LT H I A ZO L

Cl

Cl

Cl

N

S Cl

N

S Cl

ClCl N

S SClCl

Cl

HH

N

ClCl

KNCS

Cl2

2-Chlor-5-chlor-methylthiazol

- HCl

Cl

NH2

Cl

NH

O

N

SClCl

Cl

N+

C

SOCl2, DMF

Na2CO3

2-Chlor-5-chlormethylthiazol

HCOOEtSCl2

80 % 50 %

- HCl

NH

SSNH2

S

S

N

SSHCl

Cl2 N

SClCl+

HCl

90 % 80 - 90 %

- H2S

a)

b)

c)

A B B . 3 0 | S Y N T H E S E VO N 2 - N I T RO I M I N O I M I DA ZO L I D I N A B B . 3 1 |

NH2 NH2

NNO2

NH2NH2 NHNH

NNO2

+

2-Nitroimino-imidazolidin

65 %

H2O

N

Cl

N NH

NNO2

Imidacloprid

1

23 1-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-

2-(nitroimino)-imidazolidin

Retrosynthetische Über-legungen zu Imidacloprid



A B B . 3 2 | S Y N T H E S E W EG E Z U I M I DAC LO PR I D

N

Cl

N NH

NNO2

N

Cl

NH NH2

N

Cl

N NH

NH x HBr

HNO3

H2SO4

Imidacloprid

BrCN

Toluol

29 %

N

Cl

N NH

NNO2

N

Cl

NH NH2 MeS SMe

NNO2

Imidacloprid

+CH2Cl2-

Dimethylnitro-carboimidodithioat

80 %

MeSH

N

Cl

N NH

NNO2

N

Cl

Cl

NH NH

NNO2

K2CO3

NH2NH2

NNO2

NH2NH2

Imidacloprid

+CH3CN

80 - 90 %

2-Nitroimino-imidazolidin

(CsCl)


- NH3

a)

b)

c)

A B B . 3 3 | S Y N T H E S E VO N T H I AC LO PR I D

N

Cl

N S

NCN

N

Cl

Cl

NH S

NCN

O O

NCN

NH2SH

Thiacloprid

+

2-Cyanoimino-thiazolidin


- MeOH

NaH

DMF

an-Motiv hohe insektizide Wirksamkeit besitzen [33]. DasAusgangsmaterial der technischen Synthese ist S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff, der mit Methylamin N-Methyl-N’-nitro-guanidin ergibt. Dessen Reaktion mit Formaldehyd liefert

unter optimierten Bedingungen in Gegenwart von Amei-sensäure das 1,3,5-Oxadiazinan-Gerüst. Durch Alkylierungmit 2-Chlor-5-chlormethylthiazol erhält man schließlich denWirkstoff (Abbildung 36) [34, 35].


Eine der besten Synthesen von Clothianidin [36], einemweiteren Wirkstoff von Takeda, geht ebenfalls von S-Methyl-N-nitroisothioharnstoff aus. Wie bei Thiamethoxam wirddieser mit Methylamin, dann aber mit Formaldehyd undPropylamin umgesetzt. Auf dem Wege erhält man ein pas-send substituiertes Hexahydrotriazin, das mit 2-Chlor-5-chlormethylthiazol alkyliert wird. Die Hydrolyse mit Salz-

säure liefert schließlich den Wirkstoff (Abbildung 37) [37].Quantenmechanische Berechnungen, NMR-spektroskopi-sche Untersuchungen und Röntgenstrukturanalysen bele-gen die E-Konfiguration C=N-NO2-Gruppe [17].

Die konvergente Synthese von Dinotefuran, dem Wirk-stoff der Mitsui Chemicals, geht von Nitroguanidin aus.Durch sequenzielle Umsetzung zunächst mit Methylamin

A B B . 3 4 | S Y N T H E S E W EG E Z U N I T E N P Y R A M

N

Cl

N NH

NO2

N

Cl

NH

MeS NH

NO2

MeS SMe

NO2

NH2

Nitenpyram1,1-Bis-(methylsulfanyl)-

2-nitroethen

N

Cl

N NH

NO2

N

Cl

NH

N

Cl

N NH

S

N

Cl

N N

S CH3NO2

Nitenpyram

SCNMe NaH

MeI

a)

b)

A B B . 3 5 | S Y N T H E S E W EG E Z U AC E TA M I PR I D

N

Cl

N

N

NN

Cl

Cl

NH

N

N

K2CO3

CH3CN

Acetamiprid

+

+

40 %

N

Cl

N

N

N

N

Cl

NH

N

N

MeONH2

NMeOMeOMeO

Acetamiprid

a)

b)



und dann mit einer Mischung aus Methylamin und Formal-dehyd in Wasser entsteht analog zu Clothianidin ein He-xahydrotriazin. Dieses wird mit aktiviertem, racemischem3-Hydroxymethyltetrahydrofuran alkyliert. Die saure Hy-drolyse liefert dann den Wirkstoff (Abbildung 38) [19].

Wirtschaftliche BedeutungDie Neonicotinoide zählen heute zu den bedeutendsten In-sektiziden auf dem Pflanzenschutzmarkt. Ihr Marktvolumenwächst überdurchschnittlich. Die Ursache hierfür ist, dassältere Insektizide, wie z.B. die Phosphorsäureester, vomMarkt genommen werden und dass sie gegen resistent ge-wordene Insekten erfolgreich eingesetzt werden können.Gemessen am Umsatz sind die wichtigsten Wirkstoffe Imi-dacloprid (Admire®, Confidor®, Gaucho®) mit mehr als 665 Mill. US Dollar und Thiamethoxam (Actara®, Cruiser®)mit mehr als 300 Mill. US Dollar [36]. Imidacloprid ist da-mit das erfolgreichste Insektizid weltweit, zugelassen inmehr als 120 Ländern, findet der Wirkstoff Anwendung inüber 140 landwirtschaftlichen Kulturen sowie im Vete-rinärbereich und zum Schutz vor Termiten [17].

Die Neonicotinoide besitzen eine breite Wirksamkeitgegen zahlreiche phytosuge (saugende) Insekten wie Läu-

A B B . 3 6 | S Y N T H E S E VO N T H I A M E T H OX A M

N N

NNO2

S

NCl

O

NH2NH

NNO2

NH2SMe

NNO2

NH N

NNO2

O

Cl

S

NCl

NH2 CH2O

Thiamethoxam

EtOH

94 %

HCOOH

90 %

K2CO3 DMF

71 %

80 °C 80 - 90 °C 50 - 80 °C

A B B . 3 7 | S Y N T H E S E W EG E Z U C LOT H I A N I D I N

NH

NH

NNO2

S

NCl

NH2SMe

NNO2

N N

NNO2

S

NCl

N

NH2NH2 NH2

NH

NNO2

Cl

S

NCl

NH N

NNO2

N

Clothianidin

CH2OEtOH, 50 °CEtOH, 50 °C

K2CO3, DMF50 °C

EtOH, HCl20 °C

94 % 92 %

90 % 86 %

A B B . 3 8 | S Y N T H E S E W EG E Z U D I N OT E F U R A N

N N

NNO2

O

N

NH2NH2

NNO2

NH N

NNO2

N

CH2O

MeNH2

NH

NH

NNO2

O

OH

O

OSO2Me

O

MeSO2Cl

Dinotefuran

79 %

64 %(2 Stufen)

NaOMe HCl

THF, NEt320 °C

42 %(2 Stufen)

DMF

Das 1,3,5-Oxadia-zinan-Gerüst wirdmit einem Thiazolzum Wirkstoff alkyliert.

Bei dieser konver-genten Synthesewird ein Hexahy-drotriazin mit ei-nem aktiviertenTetrahydrofuranalkyliert.


se, Weiße Fliegen, Zikaden und Thripse. Daneben werdenauch phytophage (beißende) Käfer wie Kartoffel-, Reis-blatt-, Moosknopf- und Reisrüsselkäfer, Drahtwürmer, so-wie Rüben- und Zwiebelfliegen und Raupen verschiedenerSchmetterlingsarten erfasst. Einige Neonicotinoide, z.B. Im-idacloprid oder Nitenpyram, sind relativ gut wasserlöslichund daher systemisch wirksam. Ihre Wirkung ist so hoch,dass eine Saatgutbeizung für einen länger andauernden Voll-schutz von Zuckerrüben, Mais, Winter- und Sommergetrei-de, Reis und Baumwolle ausreicht. Ferner eignen sie sichfür den Gemüse-, Obst- und Zitrusanbau. Besondere Be-deutung kommt auch dem Gebäudeschutz und der Tierge-sundheit aufgrund einer guten Wirkung gegen Termiten,Flöhe und Haarlingen zu [38].

ZusammenfassungDie cholinerge Synapse ist ein attraktives Angriffsziel einerFülle hochselektiver Insektizide. Nicotin und die Neonicoti-noide wirken an dem postsynaptischen nicotinergenAcetylcholin-Rezeptor. Die Neonicotinoide sind nicht das Er-gebnis einer stringenten Weiterentwicklung der NaturstoffeNicotin und Epibatidin, sondern leiten sich von den syntheti-schen Nitro-substituierten Ketenaminalen ab. Sie zählen heu-te zu den bedeutendsten Insektiziden auf dem Pflanzen-schutzmarkt, für die eine Reihe eleganter Synthesen ent-wickelt wurden.

SummaryThe cholinergic synapse is an important target for many high-ly selective insecticides. Nicotine and the neonicotinoids bindto the postsynaptical nicotinic acetylcholine receptor. Theneonicotinoids did not derive of lead-optimisation of naturalproducts, e.g. nicotine or epibatidine, but from artificial nitro-substituted ketene aminales. Today, the neonicotinoids areattributed as the most important group of insecticides on thecrop protection market. Many smart syntheses have beenpublished.

SchlagworteNicotin, Neonicotinoide, Nicotinerger Acetylcholin-Rezep-tor, Imidacloprid, Insektizide

Literatur[1] W. Krämer und U. Schirmer, Modern Crop Protection Compounds,

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Der AutorBernd Schäfer hat in Kaiserslautern Chemie studiert und am Max-Planck-Institutfür Kohlenforschung in Mülheim/Ruhr über stereoselektive Cycloadditionen vonMethylencyclopropanen an elektronenarmen Olefinen promoviert. Er ist heutein der Forschung der BASF SE tätig. Im Verlauf seines beruflichen Werdegangsarbeitete er für die Bereiche Pflanzenschutz, Pharma und Feinchemie. Seinebesonderen Forschungsinteressen liegen auf dem Gebiet der Naturstoffe, derKatalyse und der enantioselektiven Synthese. Seit dem Jahr 2000 hat Schäfereinen Lehrauftrag an der Ruprecht-Karls-Universität in Heidelberg. Der Artikel„Nicotin und die Neonicotinoide“ steht in einer Reihe von anderen Beiträgen, dieer in dem Buch „Naturstoffe der chemischen Industrie“ 2007 veröffentlichte.

KKoorrrreessppoonnddeennzzaaddrreessssee:: Dr. Bernd SchäferBASF SE, Carl-Bosch-Straße 38, GVF/A – B9, 67056 Ludwigshafen, E-Mail: [email protected]

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