ArchIV der 688 Riicker Phannazie

hergestellt hatten, gab keine Depression. Bei der DC verhielten sich beide Produkte vhllig gleich. W-Absorption: Amax. 270,5 nm, log c 4,27.

Anhydroisogi toxigenin-rhamnosid (0 bzw. 5) Diem Substam wurde nur bei einem Ansatz erhalten: 32 mg. Schmp. 262-283" (aus

Methanol). Sie hat auf dem DC den gleichen Rf-Wert wie Dianhydrogitoxigenhhmnosid (3b), fluoresziert aber im Gegensatz zu diesem vor dem Anspriihen nicht. Reaktion nach Tortelli-Jafft!: Schwach ph t iv , nach Legal: Negativ. UV-Absorption: Amax. 197 nm, log c liiDt sich wegen der hohen Streulichtkorrektur nicht esakt angeben.

C ~ H M O B (61897) Ber.: C 67,16 H 8,10 Gsf.: C 67,20 H 8,lO

Fiir geschickte Mitarbeit bei den Irersuchen danken wir Frl. Sigrid Spengel und Herrn Hans dleyer.

Anschrlft: Dr. H.-W. VoigtlLnder, c/o E. Nerck AG, 61 Darmatadt. [Ph 261)

G. Ruc 'ker

Die qualitative Analyse von Barbitursaurederivaten durch Kernresonanzspektroskopie*)

Aua dem Institut fiir Pharmazeutische Chemie der Westf. Rilhelms-UniversitBt Miinster

(Eingegangen am 23. Dezember 1905)

Es werden dio Kernresonanzapektren von 18 hiufiger vcrwendeten Barbitur- Gurederivaten gemessen und diskutiert. Die Verbindungen lassen sich auf Grund charaktenstischer Signale der Substituenten in 1- und 5-Stellung in 5 Gruppen einordnen. Auf diese Weise konnen mehren, Barbiturate im

Gemisch nebeneinander identifiziert werden.

Die Identifizierung von Barbituraten bereitet haufig Schwierigkeiten, besonders wenn Verbindungen mit ahnlichem Schmelzpunkt nebeneinander vorliegen. Auch die kristallinen Niederschliige mit Fiillungsreagenzienl) sind nicht immer im mikro- skopischen Bild zu unterscheiden. Zum Nachweis von Barbituraten sind moderne analytische Methoden herangezogen wurden. Insbesondere die Dunnschichtchro- matographiez) und die UV-Spektr~photometrie~) besitzen fur die Analytik dieser

f ) 1. Mitt.: Zur Anwendung der Kernresonanzspektroakopie in der Pharmazie. l) F. my-Tenger, Pharmac. Acta Helvetiae. 1944, 385; H. Kaiser und W. Lang, Phaimaz.

Zhalle Deutachland 91, 281 (1952); J . Biichi und X . P d u , Pharmac. Acta Helvetiae 29, 183,265,290 (1954); Y. Premier, Pharmar. Zhalle Deutschland 103,409 (1964).

*) E . Sfuhl, Diinnschiohtchromatographie, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstr. 1902, J . Reisd , H . Bornjleth und J . Rkinbay, Pharmaz. Ztg. 108, 1182 (1963); H . J . Uhltnann, Phannaz. Ztg. 109. I998 (1964).

.a) L. R. Ooldbaurn, Analyt. C h e w 24, 1604 (1952).

2W. Bd. mw8 Die qualitative A d y a e von Barbitursiiurederivaten 689

G,,,ppe

1

2

3

r,

5

Substanzen groBe Bedeutung. AuBerdem wurden IR-spektrometrische4) und gas- chromatographische6) Analysenverfahren vorgeschlagen. Trotzdem ist es manchmsl schwierig, Barbitureaurederivate nebeneinander zu identifizieren.

Eine weitere Moglichkeit zum Nachweis von Barbituraten (I) bietet die Pro- tonenresonanzspektroskopie. Sie gestatteti niimlich eine exakte Identifizierung der

Charakteristischer Gruppensignale bei [ppml In Substituent CF3 COOH CUCl3

6 85s 740s "=Q

R3= 2 95-298s 310s -CH,

R'z -CH?-F=CHz schwer loslich 515.5 27d 2 90-297

I1 I Br

50-60m 275-2836 R'= 45-56m 237.253d

R'. 165 -1 8 2 q ~ 212-22Oqu 0 92-1 05 tr

-CH~-CH=CHZ 1rlU I. II UI I. II 0L8-062tr

-CZH4 1111 I IIII 111

kmsrl

7 6 5 4 3 2 1 7 6 5 4 3 2 1 B [ppml

*) a = Singulett; d = Doublett; tr = Triplett; qu = Questett; sex = Sextett; sept = thptett; m = Multiplett; dtr = Doppeltriplett

*) A d die Mogliohkeit dieeer Anwendung hat echon W. v. PhiZippuborn [Pharmae. Ztg. 19,40

4) B. Cleverley, Analyet 85,582 (1980); C. Padig, E. ohneau, P. Knwr und L. Erbe, 2. analyt.

b , 1. Brochmunn-Hansaen und A. Baerheim Svendsen, J. pharmac. Sci. 51.318 (1962).

(19fM)I hingewiesen.

Chem. 193,28 (1963); S. Uoenechea, Angew. Chem. 77, 1020 (1966).

Amhlv 289. Band, Heft 8 44

690 Riicker Archiv der Pharmazie

Auf Grund dieser Gruppensignale diirfte es moglich sein, ein unbekanntes Barbi- tursiiurederivat in eine der 5 Oruppen einzuordnen. Danach kann die Identifi- zierung durch Analyse der aul3er den Gruppensignalen noch auftretenden weiteren Signale vorgenommen werden.

Gruppe 1 Die beiden gebrauchlichsten Vertreter dieser Gruppe sind die S-Phenyl-5-iithyl-

barbitursaure und die l-Methyl-5-phenyl-5-athylbarbitursaure. Die a d e r dem Gruppensignal - dem Singulett der Phenylprotonen bei 6,85 ppm*) - noch vor- handenen Signale sind in Tab. 2 angegeben. Im Spektrum der 5-Phenyl-5-athyl- barbitursaure tritt neben dem Gruppensignal noch das &X,-System der Athyl- gruppe auf. Allerdings ist daa Quartett der Methylprotonen gegeniiber der iiblichen Lage um etwa 0,45 ppm zum kleineren Feld verschoben. Im'allgemeinen tritt eine solche Verschiebung bei Protonen ad , die einem aromatischen System unmittelbar benachbart sin@). Der EinfluB des Benzolringes ist im vorliegenden Falle offenbar iiber ein weiteres C-Atom, namlich das C-5 des Barbituratgeriistes, wirkssm.

Die Beeinflussung der chemischen Verschiebung von Protonen, die einem aroma- tischen System benachbart sind, kann durch die Tataache erklart werden, da13 das vom Ringstrom der n-Elektronen des aromatischen Kerns induzierte Feld parallel zum aderen Feld gelagert ists). Dadurch wird die Abschirmung der Protonen, die

Tabelle 2 Die Signale phenylsubstituierter Barbitursiiurederivete (Gruppe 1)

A nicht aufgel6ste Multipletts ----- Gruppensignal

*) Die Angsben uber die chemische Verschiebung aind 8-Werte und beziehen sich auf M u o r -

") L. M. Jackman. Applications of Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy in Organic essigskure sls Liiaungamittel und (CH,), Si als Standard.

ChemLtry, Pergamon Press, Oxford 1964.

691 299. Bd. leSS/s Die qwlaitative Analyse VOI Barbitursiiurederivaten

R’

-CH3

in der Ringebene liegen, vermindert. Offenbar lie@ auch die (2%-Gruppe in phenyl- substituierten Barbituraten in der Ebene des Benzolringes. Die gleiche Verschiebung findet man namlich auch bei der l-Methyl-5-phenyl-5-ithylbarbitursiiure. Charak- teristisch ffir dieaen zweiten Vertreter der Gruppe 1 ist daa Singulett der N-Methyl- protonen bei 2,95 ppm.

Signale be1 [ppml in

CFlCOOH COCI, R3 I?

6 85s 7LOs I

,220qu 053tr I i257qu 105tr -CzH5 -CH3 I I 1 11 1 i 1 1 ill .

132s 0 -CH3 558tr I -15m

Ill I 1

Gruppe 2 Die l-Methyl-5-phenyl-5-athylbarbitursiiure mu13 auch in der Gruppe 2 genannt

werden, weil sie deren Gruppensignal zeigt, namlich das bereits erwahnte Singulett der N-Methylgruppe (Tab. 3). Im Spektrum eines weiteren N-methylierten Barbi- turata, der 1,5-Dimethyl-5-(l’-cyclohexenyl)-barbitursaure, ist das Triplett der ole- finischen Protonen bei 5,58 pprn zu erkennen. Auflerdem findet man hier das nicht aufgeloste Multiplett der CH2-Gruppen des Cyclohexenringes.

Tebelle 3 Die S ipde von Barbituraten mit einer N-Methylgruppe (Gruppe 2)

7 6 5 4 3 2 1 7 6 5 L 3 2 1 L [pprnl

Gruppe 3 In dieser Gruppe sind alle Barbiturate eingeordnet, die am C-Atom 5 einen

Bromallyl-Rest tragen (Tab. 4). Man erkennt bei 5,25-5,30 ppm das charakteri- stische Bild des AB-Systems der CH2-Gruppe. Die Methylengruppe ergibt ein Singulett bei 2,90-2,97 ppm. Die bekannteren Vertreter dieser Gruppe sind die 5-(2’-Bromallyl)-5-isopropyl- und die 5-(2’-Bromallyl)-5-(1’-methyl-n-propyl)-bar- bitursaure. Erstere zeigt deutlich das Septett und das Doublett der Isopropyl- gruppierung. Von dieser Verbindung ist die zweite durch das Doublett und Triplett der beiden CHs-Gruppen zu unterscheiden, die sich bei etwa 0,75 ppm iiberlagern. Ein Multiplett bei 1,25 pprn ist den Methylenprotonen zuzuordnen. Die 5-(2’-Brom- dyl)-5-allylbarbitursliure kann durch die Signale des ABCX2-Systems des Allyl- Restes identifiziert werden.

44.

692 Rucker Archiv der Pharmazie

Tabelle 4

Die Signale von Barbitmaten mit einer Brornallylgruppe (Gruppe 3)

7 6 5 L 3 2 1 7 6 5 4 3 2 1 6 [ppml

Gruppe 4 Daa bei dem letzten Beispiel der Gruppe 3 erwahnte ABCG-System kann in

dimer Gruppe, die durch einen Allylsubstituenten charakterisiert ist (Tab. 5) alu Gruppensignal herangezogen werden. Daher gehort auch die bereits genannte 5-(2’-Bromallyl)-5-allylbarbitursiiure in die Gruppe 4. Die 5,5-Didylbarbitursiiure zeigt nur das Gruppensignal. Charahristisch fiir die 5-A.llyl-5-(2’-methyl-n-propyl)- barbitursiiure ist das Nonett des tertiiiren C-Atoms und die beiden Doubletts der Methylgruppen und des Methylen-Restes, 5-Allyl-5-isopropylbarbitursaure besitzt die bereits erwahnten Signale der Isopropylgruppe. Im NMR-Spektrum der 5-Allyl- 5-( 1‘-cyclopenteny1)-barbitursaure liegt das Triplett des olefinischen Protons im ABCq-Multiplett der Vinylgruppe. Das Multiplett der Methylenprotonen des Ringes bei 1,6-2,O pprn ist hier nicht aufgelost. Dies trifft auch beim Multiplett der CH,-Protonen der 5-Allyl-5-(1’-methyl-n-butyl)-barbitursaure zu. In diesem Spektrum findet man noch die Signale meier Methylgruppen, die sich uberlagern. Sie bilden ein Doublett und ein Triplett. Das Methylen-Multiplett ist schlecht auf- geliist.

Gruppe 5 In dieser Gruppe sind alle Barbiturate mit einem Athyl-Rest am C-Atom 5

zusammengefafit. Die Signale sind in Tab. 6 wiedergegeben. Wahrend die 5-Phenyl- 5-athylbarbitursiiure und die 1-Methy1-5-phenyl-5-athylbarbitursiiur durch die Signale der Phenylprotonen bzw. der N-Methylgruppe identifiziert werden konnen, zeigt die 5,5-Diathylbarbitursaure nur die Gruppensignale. Es sind das Quartett der CF&-Protonen bei 1,65-1,82 ppm und daa Triplett des Methylrestes bei 0,M bis 0,62 ppm. Dagegen sind die 5-Athyl-5-( 1‘-cyclohexenyl)-barbitursiiure und die

D i e quizlitdive A d y 8 e von Barbitumiiurederimten 693 290. Bd. 1966/8

R2

-CH2-F=CH2 Br

-CHz-CH=CHz

/CH3 -CHz-CH,

CH3

/CHI \cH,

-CH

-0 FH-ICY213-CHj

C Y

R' Signale be1 [ppml in CF3COOH COC13

- H 515,525d 297s 240d unloslich

R3

I I

- H 1111 1 It dl I1 1

l72d O45d 210d 095d - H ii (1'85mll ; ;; 1112mll

I I,," ,1111

O7Od 110d - H I 2 LOsept

I ;;2 05sept i! 111 I .*I.. I ! I

16-20m schwer loslich I

111 6 * ,I I , I !i - H 560tr

-H 05Otr 070d I 112d

08-12rn 13-27rn 095tr i I , I I ;,230mA .yI, [I1,

I I I I I I I I I I I

Tabelle 6

Die Signale von Barbibaten und einem Allylrest (Gruppe 4)

5-~thyl-5-(1'-cycloheptenyl)-barbitursaure schlecht zu unterscheiden. Auch die NblR-Spektren der 5-Athyl-n-butyl-barbitmaure und der 5-Athyl-5-(l'-methyl- buty1)-barbitursaure sind wenig charakteristisch. Im Gegensatz dam zeigt die 5-Athyl-5-motylbarbitursjinre ein sehr amgepragtes Spekhum. Neben dem Multi- plett der olefinischen Protonen bei 4,5-5,5 ppm findet man hier das Doublett der CH2-Gruppe bei 2,30 ppm und daa CH,-Doublett.

In Arzneispezialitiiten werden oft Kombinationen mehrerer Barbiturate ver- wendet. Haufig ist z. B. die gemeinsame Anwendung von 5,5-Diathyl- und 5-Phenyl- 5-athylbarbitursaue. Diese beiden Substanzen, die ahnliche Rf-Werte im Diinn- schichtchromatogramm besitzen2), konnen gut nebeneinander nachgewiesen wer- den. Einige weitere Beispiele von Gemischen, die ahnliche Rf-Wed bm. ahnliche Schmelzpunkte aufweisen und die sich durch ihre NMR-Spektren identifizieren lessen, sind die folgenden : 5-(2'-Bromallyl)-5-isopropyl- und 5-Athyl-5-( 1'-cyclo- hexeny1)barbitursaure ; 5-( 2'-Bromallyl)-5-allyl- und 5-( 1 '-Methyl-n-buty1)-barbitur- saure sowie 5,5-Diallyl-, 5-Phenyl-5-athyl- und 5-Athyl-5-( 1 '-cyclohepteny1)-bar- bitursaure .

Die Flache, die ein NMR-Signal einschliefit, ist bekanntlich der Zahl der Protonen proportional. Daher kann die Kernresonanzspektroskopie auch zur quantitativen

ArcNv d a PhalllMZb3 694 R i i c k e r

Tabelle 6

Die Signale von Barbituraten mit einer Athylgruppe (Gruppe 5)

Analyse von Barbituratgemischen herangezogen werden. uber diesbeziigliche Ver- suche wird demnachst berichtet werden.

Berchreibung der Versuche Die Spektren wurden mit dem NMR-Spektrometer A 60 (varien) in CDCl, bzw. Tri-

fluoressigsiiure aufgenommen. Zur Mes~ung benotigt man bei Verwendung einer Mikrozelle (Varien) 2 mg Substanz, die in 0,2 ml Liigungsmittel gelost werden.

Anwhrllt: Dr. G. Riicker, 41 Miinster (Weetf.), Hittorfatr. 58. [Ph 2891