1962 H. FELTKAMP und W. KRAUS 11

Die Trennung stereoisomerer Verbindungen durch Verteilung, I1 1)

VERTEILUNG DER STEREOISOMEREN DECALINDIOLE-( 1.4) von HERBERT FELTKAMP und WOLFGANG KRAUS

Aus dem Pharmazeutisch-Chemischen Institut der Universitat Tiibingen Einpgangen am 24. Oktober 1961

Es wird die Trennung der sechs moglichen stereoisomeren Decalindiole-(l.4) durch diskontinuierliche, gleichformige Gegenstromverteilung beschrieben. Der Zusammenhang von Konfiguration, Konstellation und Verteilungsverhalten

wird diskutiert.

Das Decalindiol-( 1.4) kann in sechs stereoisomeren Formen auftreten, von denen sich je drei vom cis- und vom trans-Decalin ableiten. Die drei trans-Diole bilden Race mate, die drei cis-Diole ein Racemat und zwei Mesoformen.

Durch mikrobakterielle Reduktion der entsprechenden Decalindione haben P. BAUMANN und V. PRELOG~) vier optisch aktive Diole und eine Mesoform dargestellt und ihre absolute Konfiguration mit Hilfe der Rotationsdispersion ermittelt. Die verwendeten Fermentsysteme wirkten stereospezifisch, so daD jeweils nur ein Diol entstand, das durch Slulenchromato- graphie leicht aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden konnte.

Die Reduktion der Decalindione mit chemischen Methoden liefert Gemische optisch in- aktiver Dioleu, deren Trennung durch Slulenchromatographie oder fraktionierte Kristalli- sation sehr zeitraubend ist. Da PRELOG~) zur Identifizierung der Diole unter anderem die Papierchromatographie benutzte, lag es nahe, auch fur die praparative Trennung ein Vertei- lungsverfahren anzuwenden.

Nachdem G. KORTUM und A. BITTEL4) stereoisomere Cyclohexanolderivate durch Gegenstromverteilung trennen konnten, sollte dieses Verfahren auch auf die Trennung der Decalindiole anwendbar sein. Eine Destillation, durch die niedermolekulare stereoisomere Cyclohexanolderivate im allgemeinen leichter getrennt werden konnen, kam auf Grund der hohen Siede- und Schmelzpunkte der Decalindiole nicht in Frage. Dagegen ermoglicht gerade ihr niedriger Dampfdruck die Isolierung der Diole selbst aus sehr verdunnten Losungen, wie sie bei einer Gegenstromverteilung stets anfallen. Die Diole sollen im folgenden mit romischen Ziffern bezeichnet werden3) :

Decalindiol-(I .4) vom Schmp. 145.5 - 146.5O = Diol-I DecalindioL(1.4) vom Schmp. 166- 167' = Diol-I1 Decalindiol-(1.4) vom Schmp. 159- 160" = Diol-111 Decalindiol-(I .4) vom Schmp. 93 -94' = Diol IV Decalindiol (1.4) vom Schmp. 127-128' = Diol-V Decalindiol-(l.4) vom Schmp. 156.5 - 157.5" = Diol-VI

1) 1. Mitteilung: H. FELTKAMP, Arch. Pharmaz., im Druck. 2) P. BAUMANN und V. PRELOG, Helv. chim. Acta 41, 2362 (1958). 3 ) W. HUCKEL und W. KRAUS, Chem. Ber. 95,233 (1962). 4) G. KORTUM und A. BITTEL, Chemie-1ng.-Techn. 30, 95 (1958).

12 H. FELTKAMP und W. KRAUS Bd. 651

Das Losungsmittelsystem, das sich fur die Verteilung am geeignetsten erwies, war ein Gemisch aus Essigester/Petrolather (Sdp. 60-7O0)/Wasser (2: 1 : 3). Die Vertei- lungsisothermen (Abb. 1) konnten fur die Diole einzeln bestimmt werden, da die reinen Isomeren aus saulenchromatographischen Trennungen zur Verfugung standen. Sie verlaufen innerhalb der untersuchten Konzentrationen und innerhalb der Mefi- genauigkeit annahernd linear. Eine Ausnahme macht nur das Diol-111, dessen Ver- teilungskoeffizient mit steigender Konzentration etwas abnimmt. Als Verteilungs- koeffizient wird daher der Mittelwert aller Bestimmungen fur jeweils ein Isomeres angenommen (vgl. Tab. 1, S. 15).

I , ,

20 40 60 80 100 mg Einwaage -

A ildungl Verteilungsisothermen der

stereoisomeren Decalindiole-( 1.4) Diol-I(x-x), Diol-I1 (A-A)

Diol-I11 (v-v), Diol-IV (0 -0)

Diol-V (+ - +), Diol-VI ( - 0 )

Arbeitet man in genugend verdunnter Losung, so wird der Verteilungskoeffizient stark von der Fahigkeit des Molekiils beeinflufit, mit dem Losungsmittel Assoziate zu bilden. Diese Fahigkeit ist von dem raumlichen Bau des Molekiils abhangig. Uber- tragt man diese Uberlegung auf Cyclohexanolderivate, so bedeutet das, dafi fur die beiden bevorzugten Konstellationen, die den beiden Sesselformen des Sechsringes entsprechen, verschiedene Verteilungskoeffizienten zu erwarten sind. Da in wafirigen Losungen die Moglichkeit zur Assoziation durch Ausbildung von Wasserstoff- bruckenbindungen besonders grofi ist, und da aquatoriale Hydroxylgruppen starker assoziieren als axiale, lassen sich aus den auf anderem Wege ermittelten Konfiguratio- nen Voraussagen uber die relative GroDe der Verteilungskoeffizienten machen. Stimmen diese Voraussagen mit den experimentell ermittelten Werten uberein, so kann dadurch die Richtigkeit der getroffenen Zuordnung bestatigt werden. Ahnliche Uberlegungen sind fur Cyclohexanolderivate auch uber den Zusammenhang von Konfiguration, Konstellation und Siedepunkt angestellt wordens).

Wendet man diese Uberlegungen auf die Decalindiole-(1.4) an, so darf man bei den Isomeren, die sich vom trans-Decalin ableiten (Diole-I bis -III), die Existenz jeweils

5 ) W. HUCKEL, H. FELTKAMP und S. GEIGER, Liebigs Ann. Chem. 637, 1 (1960).

1962 Trennung stereoisomerer Verbindungen durch Verteilung, I1 13

nur einer Konstellation annehmen, da der trans-Decalin-Ring weitgehend starr ist und nur schwierig umklappen kann. Die sich vom cis-Decalin ableitenden Isomeren sollten dagegen in jeweils zwei Konstellationen auftreten konnen. Dabei mu0 hauptsachlich die Form vorliegen, die energetisch am begiinstigtsten ist. Nach der klassischen An- schauung tragt diese die meisten Substituenten in Aquatoriallage. Das spielt aber nur fur das Diol-VI eine Rolle, da sich die beiden Sesselformen der mesa-Diole-IV und -V jeweils wie Bild und Spiegelbild verhalten, durch Umklappen an der Konstellation also nichts geandert wird.

Von den trans-verkniipften Decalindiolen miiDte demnach das Diol-I mit zwei axialen OH-Gruppen den gro0ten Verteilungskoeffizienten haben, da die Assoziation mit der wa0rigen Phase, die die Unterphase darstellt, am geringsten ist. Das Diol-I11 miiJ3te am starksten assoziieren (zwei aquatoriale OH-Gruppen) und damit den ge- ringsten Verteilungskoeffizienten besitzen. Der Verteilungskoeffkient des Diols-I1 sollte dazwischen liegen.

Diol- I Diol-II Diol- I l l

/rum-verknuptie Decallndiole-( I .4)

Bei den cis-Decalindiolen liegen die Verhaltnisse nicht so iibersichtlich. Voraussagen laBt sich, da0 das Diol-VI den geringsten Verteilungskoeffizienten aufweist, da beide OH-Gruppen gleichzeitig aquatorial stehen konnen. Fur die Diole-IV und -V la0t sich zunachst nur sagen, da8 ihr Verteilungskoeffizient grokr sein mu0 als der des Diols-VI, da in allen Konstellationen der Isomeren-IV und -V eine OH-Gruppe axial und eine aquatorial steht. Von diesen beiden Diolen sollte wieder das Diol-IV den groJ3eren Verteilungskoeffizienten besitzen, da bei ihm das axiale OH sehr vie1 sttirker abge- schirmt ist als beim DioI-V. Es steht, wie das Model1 zeigt, in das fast kugelformige cis-Decalin-Ringsystem hinein, wahrend es beim Diol V aus der Kugel herausweist.

Die unterschiedliche Verkniipfung der Ringe sollte bei sonst gleichen Konstellatio- nen der Hydroxyle einen grol3eren Verteilungskoeffizienten fur das trans-Decalin- System ergeben, da dieses eine gestreckte Form besitzt und dadurch im Wasser weniger loslich sein sollte als das kugelformige cis-Decalin-Molekul. Die experimentell er- mittelten Verteilungskoeffizienten bestatigen diese Uberlegungen sehr weitgehend (vgl. Tab. 1). Uberraschend ist zunachst nur, dal3 das Diol-IV den absolut pol)- ten Verteilungskoeffizienten aufweist. Das erklart sich aber ohne Schwierigkeiten aus der stiirkeren Abschirmung der axialen Hydroxylgruppe. Wie pol3 dieser EiniluD sein

14 H. FELTKAMP und W. KRAUS Bd. 651

kann, zeigt der Vergleich mit dem a-Decalol vom Schmp. 93", das bei sonst gleicher Konfiguration kein axiales Hydroxyl besitzt. Es geht unter gleichen Verteilungsver- haltnissen fast ausschlieBlich in die Oberphase. Damit hat das Verteilungsverhalten des Diols-IV die von W. HUCKEL und W. KRAUS~) getroffene Zuordnung bestatigt.

OH

OH

Diol- IV I \

cis-verknupftr DeCdhdiOlK-( I .4)

Vergleicht man die Isomeren mit Bezug auf das OH gleicher Konstellation in der cis- und der trans-Reihe, d. h. die Diole-111 und -VI als e.e-Formen und die Diole-I1 und -V als e.a-Formen, so ergibt sich daraus eine Steigerung des Verteilungskoeffizien- ten auf das 1.5 fache von der cis- zur trans-Reihe, die allein durch die unterschiedliche Ringverkniipfung bewirkt wird.

Ebenso kann man den EinfluB der a- oder e-lage eines Hydroxyls abschatzen, wenn man innerhalb der cis- bzw. frans-Decalin-Reihe die Diole-V und -VI bzw. -11 und -111 vergleicht. Es ergibt sich eine VergroRerung des Verteilungskoeffizienten durch ein axiales Hydroxyl urn rund das 1.4fache.

Das Diol-IV scheidet aus den oben genannten Grunden aus diesen Betrachtungen aus. Die restlichen Diole fiigen sich gut ein. Nur fur das Diol-I, das sich vom Diol-I1 durch ein zusatzliches axiales OH unterscheidet, wird ein etwas zu hoher Verteilungs- koeffizient gemessen.

1962 Trennung stereoisomerer Verbindungen durch Verteilung, I1 15

Tabelle 1. GroDe und Reihenfolge der Verteilungskoeffizienten der Decalindiole-(I .4)

Reihenfolge der K-Werte Trenn- vorausgesagt gefunden faktoren p Verteilungskoeff. K

1.25 1.80 1.35 1.08 1.40

Diol-I 1.48 Diol-I Diol-LV Diol-11 0.83 Diol-I1 Diol-I Diol-I11 0.61 Diol-111 Diol-I1 Diol-IV 1.88 Diol-IV Diol-111 Diol-V 0.57 Diol-V Diol-V Diol-VI 0.41 Diol-VI Diol-VI

Die sich aus den ermittelten Verteilungskoeffizienten ergebenden Trennfaktoren p sind fur die bei der Verteilung aufeinander folgenden Isomeren in der Tabelle 1 zusammengestellt. Sie sollten bei der zur Verfugung stehenden Apparatur die Tren- nung eines Gemisches aller sechs Isomeren in seine Komponenten zulassen.

Verteilt wurde nach dem Verfahren von R. E. CORNISH und Mitarbb.6). Die Tren- nung wurde in vier Abschnitten durchgefuhrt. Als erstes wurde das Diol-VI mit der schweren Phase abgetrennt und in grokrer Menge rein gewonnen. Im meiten Ab- schnitt erfolgte die Trennung in zwei Gemische; die schwere Phase enthielt die Diole- 111 und -V, die leichte Phase die Diole-IV, -I und -11. Dabei gelang es gleichzeitig, die vorauslaufenden Diole-IV und -I vom nachfolgenden Diol-I1 zu trennen. Das war moglich, weil der betreffende Trennfaktor groB ist. In diesem Abschnitt wurde das Diol-I1 in reiner Form gewonnen. Der dritte Abschnitt brachte die Trennung der Diole-111 und -V. Auf Grund des sehr geringen Trennfaktors konnten sie nicht vollig rein erhalten werden. Im vierten Abschnitt erfolgte die Trennung der Diole-IV und -I. Die Trennung eines Gemisches aller sechs Decalindiole-( 1.4) war darnit gelungen.

B E S C H R E I B U N G D E R V E R S U C H E

Darstellung der Decalindiole- (1.4) 95 g 1.4-Dihydroxy-naphthalin wurden als 10-proz. Losung in absol. Athanol in zwei

Ansatzen mittels Riihrautoklaven bei 150" und 180 at mit Raney-Nickel als Katalysator hy- driert (Aufnahme 60-70 I HI, ber. 40 I HI). Die Hydrierung war nach 4 Stdn. beendet. Das Rohprodukt wurde i. Vak. im Schwertkolben destilliert. Die ab 170" ubergehenden Anteile wurden aufgefangen (Ausbeute 51 9). Als Vorlauf fielen groaere Mengen Kohlenwasserstoffe an, die die zu hohe Wasserstoffaufnahme erklaren.

Die im BECKMAN-Gaschromatogaphen GC 2 ausgefiihrte Analyse (4 m K-Saule 4000, 220", 2.5 at, HZ als Tragergas) ergab folgende Zusammensetzung des Decalindiol-Gemisches:

Diol-I 2% Diol-IV 7 % Diol-I1 10% Diol-V 28 % Diol-I11 15% Diol-VI 38%

6 ) R. E. CORNISH, R. C. ARCHIBALD, E. A. MURPHY und H. M. EVANS, Ind. Engng. Chem. 26, 397 (1934).

16 H.-FELTKAMP und:W. KRAUS Bd. 651

Losungsmittelsystem: Verwendet wurde ein Gemisch aus Essigester/Petrolather (Sdp. 60-70°)/Wasser (2: I :3).

Bestimmung der Verteilungsisorhermen: Einwaagen von 5 - 150 mg der einzelnen Diole wurden mit je 10 ccm Ober- und Unterphase in einem kleinen Scheidetrichter geschuttelt. Die Oberphase wurde in einem gewogenen Glaschen bei Zimmertemperatur i. Vak. einge- dampft und der Riickstand gewogen. In Vorversuchen war festgestellt worden, daR unter diesen Bedingungen kein wagbarer Teil der Diole mitverdampfte.

Der Verlauf der Verteilungen wurde IR-spektroskopisch verfolgt. Die Spektren der Trocken- riickstande der Fraktionen wurden in KBr im Gebiet von 800- 1100 cm-* gemessen. Hier unterscheiden sich die Spektren aller Diole in charakteristischer Weise. AuDerdem wurde die Identitat der Diole durch Schmp. und Misch-Schmp. der Fraktionsriickstande nach einmali- gem Umkristallisieren aus wenig Essigester bewiesen.

Die verwendete Apparatur *) ist von A. BITTEL7) und in der I. Mitt. 1) beschrieben worden. Die Substanzzugabe erfolgte einmalig in der Mitte der Apparatur, die Abnahme auf beiden Seiten. - Die Fraktionen wurden im Rotationsverdampfer i. Vak. eingedampft, der Ruck- stand in wenig Essigester aufgenommen, in ein tariertes Glaschen iibergefuhrt, erneut vor- sichtig eingedampft und gewogen. - Die abdestillierte leichte Phase wurde mit Petrolather auf ihre urspriingliche Dichte gebracht und erneut eingesetzt.

1. Abschnitt: Abrrennung des Diols VI vom Resrgemisch. - Kvr = 0.41, Kv = 0.57, 9 = 2.01, p = 1.4. Leichte Phase: 1.26 I/Stde., schwere Phase: 0.61 IIStde.; eingesetzte Menge 5 1 g, Dauer 70 Stdn., Ausbeute 11 g reines Diol- VI.

Die Zugabe zu Beginn der Verteilung erfolgte, indem das Gemisch der Diole in einer SOXH- LET-HiilSe in ein von der leichten Phase durchlaufenes PuffergefaR gebracht wurde. Da die Loslichkeit der Diole gering ist, wurde keine zu hohe Anfangskonzentration erreicht. Auf diese Weise gelangte die gesamte Substanz im Verlauf der ersten 2 Stdn. in die Apparatur. Das Diol-VI wurde in Fraktionen von 1 I abgenommen, die einzeln eingedampft wurden. Das Restgemisch wurde mit der leichten Phase aufgefangen und das Losungsmittel abdestilliert. Nach Beendigung des ersten Abschnittes der Verteilung wurde der Kolonneninhalt, der vorwiegend aus den noch nicht getrennten Diolen-V und -VI bestand, verworfen, da der Zeitaufwand fur eine quantitative Trennung bei den vorliegenden geringen Trennfaktoren hoch istl).

2. Abschnitt: Abfrennung der Diole-III und - V von den Diolen-IV, - I und -11. - KII = 0.83, KIII = 0.61, 'p = 1.41, p = 1.35. Leichte Phase: 1.26 l/Stde., schwere Phase: 0.89 I/Stde.; eingesetzte Menge 29 g, Dauer 64 Stdn., Ausbeute 3 g reines Diol-II.

Die Zugabe erfolgte wie voranstehend iiber eine SOXHLET-HiilSe; die letzten Reste wurden in leichter Phase in die Kolonne gegeben. Leichte wie schwere Phase wurden in I- und 2-I- Fraktionen abgenommen. Hierbei gelang es, die in der leichten Phase vorauslaufenden Diole-IV und -I von dem folgenden Diol-II unter Auslassung von 15 Fraktionen, die Gemische von Diol-I und -11 enthielten, abzutrennen. In der schweren Phase wurden die Diole-III und -V zusamrnen aufgefangen. Der Inhalt der Kolonne wurde verworfen.

*) Hersteller: E. BUHLER, Tubingen, Reutlinger Str. 6. 7) A. BITTEL, DEcmm-Monographien, im Druck.

1962 B. HELFERICH, K. GENT und H. PLUMPE 17

3. Abschnitt: Trennung derDiole-III und -V. - K I ~ I = 0.61, Kv = 0.57, 9 = 1.70, p = 1.1. Leichte Phase: 1 .OO I/Stde., schwere Phase: 0.59 I/Stde. ; eingesetzte Menge 6.5 g, Dauer 70 Stdn., Ausbeute 0.3 g Diol-III und 0.5 g Diol-V.

Leichte und schwere Phase wurden in Fraktionen getrennt aufgefangen. Auf Grund des kleinen Trennfaktors war dabei die jeweilige Substanzkonzentration sehr gering. Die Spektren der Fraktionsriickstande IieDen ungefahr 10 % des anderen Diols erkennen. Schmelzpunkts- reine Substanzen konnten daraus durch mehrfaches Umkristallisieren aus Essigester leicht erhalten werden.

4. Abschniit: Trennung der Diole-IV und -I. - KIV = 1.88, KI = 1.48, 9 = 0.60, p = 1.25. Leichte Phase: 1.10 I/Stde., schwere Phase: 0.66 I/Stde.; eingesetzte Menge 2.5 g, Dauer 45 Stdn., Ausbeute 0.5 g Diol-IV und 0.3 g Diol-I.

Die Zugabe erfolgte als konzentrierte Losung in leichter Phase. Leichte wie schwere Phase wurden in 1-l-Fraktionen aufgefangen. Geringe Mengen an Diol-11, die noch in dem Gemisch enthalten waren, liefen mit der schweren Phase voraus und konnten so abgetrennt werden.

UBER SULTAME, v1)

von BURCKHARDT HELFERICH, KURT GEIST~) und HANS PLuMPE3)

Aus dem Chemischen Institut der Universitat Bonn

Eingegangen am 7. Juli 1961

Es wird die Synthese von N-Aryl- und N-Aralkyl-butansultamen-(1.4) beschrie- ben, ebenso die des ersten am Stickstoff heterocyclisch substituierten Sultams. Durch Nitrieren an den Arylsubstituenten, Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, Diazotieren und Kuppeln bzw. Verkochen konnten weitere Verbindungen ohne Aufspaltung des Sultamringes gewonnen werden. Einige der Aminophenyl-sultame wurden am Aminstickstoff dimethyliert und mono- methyliert, auDerdem auch in Glykoside ubergefuhrt. Aus Butansultam- natrium wurden mit Halogenaralkylen und Halogenarylen ebenfalls N-substi- tuierte Butansultame hergestellt. Weiter wird die Synthese einiger N-substitu- ierter Propansultame-(I .3) beschrieben, ebenso die Gewinnung von Butansul- ton-(2.4) sowie von Butansultam-(2.4) und einigen seiner N-Substitutionspro-

dukte.

Die in der I. Mitteilung4) beschriebene Methode zur Gewinnung N-substituierter Butansultame-( 1.4) durch Kondensation von 4-CNor-butan-sulfocNorid-( 1)4) mit

1) IV. Mitteilung: B. HELFERICH und V. BOLLERT, Liebigs Ann. Chem. 647, 37 (1961). 2 ) Dissertation K. GEIST, Univ. Bonn 1958. 3) Dissertation H. PLUMPE, Univ. Bonn 1958. 4) B. HELFEKUCH und K. G. KLEB, Liebigs Ann. Chem. 635, 91 (1960). Liebigs Ann. Chcm. Ed. 6S1 2