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Systemische Mastozytose
Aktuelles zu Diagnostik und Therapie
Juliana SchwaabHämatologie und internistische Onkologie
III. Medizinische KlinikUniversitätsmedizin Mannheim
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
Mit freundlicher Genehmigung von Frau Prof Metzgeroth
Major
• Multifokale kompakte Mast Zell Aggregate (>15
MC) im Knochenmark oder einem anderen
Gewebe (ausser der Haut)
Minor
• MC mit spindelförmigem Aussehen (>25% MC)
• KIT D816V Mutationsnachweis
• Antikörper gegen CD25 oder CD2 (Pathologe)
• Serum Tryptase >20 µg/l
SM: Major + 1 Minor oder 3 Minor Kriterien
WHO 2016 Diagnosekriterien
MC = Mastzellen; SM = systemische Mastozytose1. Valent P et al, Blood 2017;129:1420-1427
FLUSHUrticaria
Wirbelkörperbrüche
Durchfall BauchkrämpfeÜbelkeit
SM = systemische MastozytoseHorny H-P, et al. Mastocytosis. In: Swerdlow S, et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Lyon, France: IARC; 2008:54-63.
Anaphylaktische Reaktionen auf MedikamenteNahrungBienen/Wespen
Symptome bei der SM
SYMPTOMEzB. Anaphylaxie, Juckreiz, Flush,
Bauchschmerzen, Erbrechenkognitive Probleme
OrganschädigungKnochenmark (Blutzellen vermindert)
Leberwerteerhöhung, GerinnungsstörungAscites (Bauchwasser)
GewichtsverlustEtc..
wie die Mastzellaktivierung funktioniert...
NormaleMastzelle
Krankhaft veränderteMastzlelle
Wild Typ KIT
KIT D816V Mutation
1. Sperr WR, Valent P. Expert Rev Hematol. 2012;5:261-274. 2. Fuller SJ. Hematol Oncol Clin N Am. 2012;6:1143-1168.
SM- Subklassifizierung
Multikinase inhibitor midostaurin (Rydaptc) / off label: cladribine, Interferon a?
Therapieoptoinen:4,6,11,12
Kein etablierter Standard; Interferon a ?!, cladribine ?
MCL(Mastzellleukämie)
SM-AHN(SM mit assoziierter
hämatologischer
Nicht-Mastzellerkrankung)
ASM(aggressive SM)
AdvSM1,2
SSM(“Schwelende”SM)
ISM(indolente SM)
Supportivtherapie: Antihistaminika (zb Cetirizin), Cortison, Cromoglycinsäure (z.b. Pentatop), Vitamin D?
Starke, den Patienten einschränkende Symptome4,7
KIT D816V KITD 816H KIT D816Y Mutationsnachweis
Organbeteiligung und/oder Organschädigung 6
Verminderte Lebenserwartung 3-5
Indolente SM
1. Arber DA et al. Blood. 2016;127(20):2391-2405. 2. Valent P et al. Cancer Res. 2017;77(6):1261-1270. 3. Lim KH et al. Blood. 2009;113(23):5727-5736. 4. Pardanani A. Am J Hematol. 2016;91(11):1146-1159. 5. Georgin-Lavialle S et al. Blood. 2013;121(8):1285-1295. 6. Vaes M et al. Front Med (Lausanne). 2017;4:110. 7. Jennings SV et al. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):505-525. 11. Ustun C et al. Haematologica. 2016;101(10):1133-1143. 12. Rydapt [summary of product characteristics]. Camberley, UK: Novartis Europharm Limited; 2018.
SM- Subklassifizierung – indolente SM (ISM)
Mastzellnachweis im Knochenmark und/ oder anderem extrakutanem Gewebe (Knochenmarksinfiltration meist zwischen 5 und 30%)
Tryptase selten über 200ug/l
Symptome: mannigfaltig
Lebenserwartung: normal!
SM- Subklassifizierung – Smoldering SM (SSM)
Mastzellnachweis im Knochenmark >30%
Tryptase >200ug/l
Organomegalie (Milz, Lymphknoten)
Symptome: mannigfaltig
Lebenserwartung: normal
Mastzellleukämie
>20% Mastzellen imKnochenmarksausstrich
SM- Subklassifizierung - MCL
Tryptase CD25
Pappenheim Toluidinblau
Valent et al. blood 2010, 116: 5812-5817.Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Horny
• Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Nicht-Mastzellerkrankung (SM-AHN)
SM- Subklassifizierung – SM-AHN
1 + 1 = 2?!
SM- Subklassifizierung – SM-AHN
TryptaseKIT MutationslastZusätzliche MutationenLeberwerteKnochenmarksbefundetc...
1. http://www.bloodjournal.org/content/bloodjournal/116/26/5812.full.pdf
Die KIT D816V Mutationslast bei der SM
Erben, Schwaab et al., Ann Hematol. 2014; 93(1):81-8Jawhar et al.
KIT D816V Mutationslast bei der ISM:
• Höhere Mutationslast im Knochenmark (KM) als im Peripheren Blut (PB)
KIT D816V Mutationslast bei der advSM:
• KIT im PB und KM ungefähr gleich hoch• KIT allgemein meist deutlich höher als
bei der ISM
• Abfall der Mutationslast unter der Therapie hat prognostische Relevanz
BM = Bone marrow (Knochenmark)PB = Peripheral blood (Blut)
0%
20%
40%
60%
80%
100%
TET2 SRSF2 ASXL1 RUNX1 JAK2 N/KRAS CBL EZH2 IDH2 ETV6 U2AF1 SF3B1
60% der Patienten mit SM-AHN haben ≥2 zusätzliche Mutationen
neben KIT D816V
Schwaab et al., Blood 2013; 122:2460–2466; Jawhar et al., Leukemia 2016; 30:136-143
Genetik bei der advSM: nur KIT D816V ?....
SM- Subklassifizierung – ASM
Aggressive systemische Mastozytose, Nachweis von sogenannten
C-FINDINGS (Ausdruck der Organdysfunktion):
- Blutwertveränderung (Anämie / Thrombozytopenie)
- Leberfunktionsstörung (Ascites, Hypoalbuminämie, Leberwerterhöhung)
- Milzvergrößerung
- Gewichtsverlust (>10% des Körpergewichtes in <6 Monaten)
Valent et al. blood 2010, 116: 5812-5817
Therapieoptionen bei der ISM/SSM
Fokussierung auf Symptomkontrolle
- Vermeidung von anaphylaktischen Reaktionen
- Vermeidung von osteoporotisch bedingten Knochenbrüchen
- Alltag wieder möglich machen...
1. Valent P et al. Blood 2010; 116:5812-7
Therapieoptionen bei der ISM/SSM
• Symptomatische Therapie
Histaminblocker:H1-Blocker: zB. Cetirizin, Rupatadin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, KetotifenH2 Blocker: RanitidinMastzellstabilisatoren zb Colimune (Cromoglycinsäure)Kortison (Systemisch oder topischPUVA
Xolair (Immunglobulin E Antikörper)
Interferon (off label) Bei Brüchen/Durchfall/KnochenschmerzenCladribine, Studien
Lebenslange Hyposensibilisierung bei Bienen-/Wespengiftallergie
Therapieoptionen bei der advSM
• Symptomatische Therapie
• Zielgerichtete/spezifische Therapie
Histaminblocker:H1-Blocker: zB. Cetirizin, Rupatadin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, KetotifenH2 Blocker: RanitidinMastzellstabilisatoren zb Colimune (Cromoglycinsäure)KortisonXolair
Midostaurin (Rydapt)
Cladribine seltener Interferon oder Hydroxyurea
Studien: Avapritinib und Ripretinib
1. Shomali W and Gotlib J. The new toolkit in advanced SM. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2018 Nov 30;2018(1):127-136 -2. Valent P et al. Blood 2010; 116:5812-73. Gotlib et al., NEJM 374, 2530-41, 2016
Midostaurin (PKC412, Rydapt®) in advSM
Wirkung
• Symptomkontrolle
• Abfall der Serumtryptase
• Reduktion Mastzellinfiltration im Knochenmark
• Verbesserung von Organfehlfunktion:
• zb. Reduktion von Ascites (Bauchwasser)
• Milzgröße
• Besserung der Leberfunktion mit Abfall erhöhter Leberwerte/Besserung Blutgerinnung
Gotlib et al., NEJM 374, 2530-41, 2016
Midostaurin
Midostaurin (PKC412, Rydapt®) in advSM
Nebenwirkungen:
Übelkeit /ErbrechenBlutbild am Anfang häufig etwas schlechter
Was dagegen tun?
Übelkeitstablette von Anfang an dazu (z.b Ondansetron 8mg 1-0-1)
Tabletten vorher auspacken und „ausdampfen“ lassen
Übelkeitstablette von Anfang an dazu (z.b Ondansetron 8mg 1-0-1)
Tabletten vorher auspacken und „ausdampfen“ lassen
Problem: wenn (am Anfang) keine konsequente Prophylaxe betrieben wird, merkt sich das Gehirn die Nebenwirkung
1. Fachinformation Rydapt®
Zytostatika/Cladribine
• Chemotherapie
• i.v. und s.c. gleich wirksam, in der Regel 10mg s.c. an 5 Tagen, Wiederholung nach 4 Wochen
• Zwischen 3 und 6 Zyklen, selten auch 9 Zyklen
• Nebenwirkungen: Blutwerte / Abwehrschwäche / Haarausfall
• Sehr gute Wirksamkeit, aber: • 1) nicht zugelassen• 2) meist schnell wieder Rezidiv nach der Therapie
1. Pardanani A. Am J Hematol. 2019; 94: 363-377
Stammzelltransplantation
Problem: wenig Literatur/ Erfahrungen zu dieser seltenen Krankheit (weltweit nur um die 50 Fälle publiziert)
Grundsätzlich bei fitten/jungen Patienten in Erwägung ziehenBei Mastzellleukämie eher pro Transplantation
! aber immer in bester Remission !
Ustun et al. JCO 2014
Studien bei ISM/advSM
Ripretinib (DCC-2618) - Phase 1 Studie advSM und SSMBisher ca.10 Patienten weltweitErfahrung aus früheren/laufenden Studien bei Hirntumoren und MagentumorenGute VerträglichkeitNW-Profil: Blutbildveränderung, Hautveränderung
Avapritinib (blue 285 2202) - Phase 2 Studie advSM und ISM stark symptomatischGute Ergebnisse aus Phase 1 Studie mit hohen Ansprechraten >2/3 der Patienten Gute VerträglichkeitNUR Midostaurin vorbehandelte Patienten in DeutschlandNW: Haare werden weiß, Blutungsgefahr, Konzentration
KIT
ripretinib midostaurinavapritinib
1. Abstract. Gotlib J, et al. (abstract 351). © American Society of Hematology 2018. 2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02561988?cond=BLU285&rank=23. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03580655?cond=BLU285&rank=3
Ich habe eine seltene Erkrankung, die keiner kennt....
Erkrankungshäufigkeit
Wenige Daten zur Epidemiologie der Erkrankung, meist für ALLE Subklassen
- ISM häufigste Erkrankung
- SM-AHN zweithäufigste Erkrankung -> Problem Fehldiagnosen (In unserem Register um 20%)
Inzidenz: (NEUERKRANKUNGEN in einem Jahr)
Ca 5-10 / 1 Mio Einwohner / Jahr
Prävalenz: (ANZAHL ERKRANKTE zum Erfassungszeitpunkt)
Ca. 130 / 1 Mio Einwohner (ISM)
Cohen, S. S., et al BJH 2014; van Doormaal, J. J., et al. JACI 2013
SMn = 488
ISMn = 220
SM-AHN
n = 184
ASMn = 27
SSMn = 20
MCLn = 12
Deutschlandweites SM Register
MCL-AHNn = 25
Indolente SM
n=240
AdvancedSM
n=248
Schwaab et al. unpublished
Figure 1a place of residence of 140 patients with advanced SM who presented at our centre between 2003 and 2018
Mannheimer Patienten zwischen 2003 und 2018
Eigene Daten ca. 5/ 1 MioEinwohner advSM
-> über 380 Patienten in Deutschland,
mindestens 70 Neuerkrankungen jedes Jahr
Register: ECNM RegisterDeutschlandweites Register für Mastozytose
Schwaab et al. unpublished
Zusammenfassung I: DIAGNOSTIK
HÄMATOLOGIEBlutbild
Differentialblutbild (“großes Blutbild“)
Knochenmarks-Blut
SERUMPARAMETERTryptase
Vitamin B12Albumin (Eiweiß)
GENETIKKIT D816V (Mutationslast
bestimmen!!!!)Zytogenetik
Weitere Mutationen (zb. ASXL1, SRSF2, RUNX1, JAK2)
ORGANBETEILIGUNG• Knochen (Osteoporose
oder Osteosklerose)• Gastrointestinal
(Spiegelung mit Probeentnahme)• Kreislauf
• Haut (Probeentnahme)
Teilnahme an REGISTERN!!!!!
1. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. https://doi.org/10.1002/ajh.25371
Zusammenfassung II: THERAPIE
Symptomatische Therapie spezifische Therapie
Histaminblocker:
H1-Blocker zb Cetirizin, Rupatadin, Desloratadin, Fexofenadin, Ketotifen
H2 Blocker: Ranitidin
Mastzellstabilisatoren: Cromoglycinsäure
Anti-IgE Therapie: OmalizumabPUVA selten auch Interferon oder Cladribine
Midostaurin (Rydapt)
Cladribine
Stammzelltransplantation
Interferon
Studien:AvapritinibRipretinib
1. Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2019 update on diagnosis, risk stratification and management. https://doi.org/10.1002/ajh.25371
Vielen Dank!......
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