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Evaluation eines hepatischen Perfusionsindex
zur Früherkennung vonTumorrezidiven nach RFA und
Erkennung von Leber-Malignomen bei Leberzirrhose
Von der Medizinischen Fakultät
der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades
einer Doktorin der Medizin
genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Sara Schreiber geb. Kashefipour
aus
Aachen
Berichter: Herr Professor
Dr.med. Andreas Mahnken
Herr Universitätsprofessor
Dr.med. Christian Trautwein
Tag der mündlichen Prüfung: 22. Dezember 2009
Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
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Meine Arbeit widme ich meiner Tochter Kiana Rita
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Inhaltsverzeichnis
1 EINLEITUNG......................................................................................................... 1
2 METHODEN DER LEBERTUMOR-DETEKTION.......................................... 4
2.1 KONTRASTMITTELUNTERSTÜTZE COMPUTERTOMOGRAPHIE .............................. 6
2.1.1 Technische Grundlagen der Computertomographie .............................................................. 6
2.1.2 Computertomographie der Leber ........................................................................................ 11
2.1.3 Prinzip der Kontraststeigerung ............................................................................................ 15
2.1.4 Grundlagen der Kontrastmittelgabe..................................................................................... 17
2.1.5 Applikationsverfahren und Injektionsprotokolle ................................................................. 18
2.2 KONTRASTMITTELVERSTÄRKTE SONOGRAPHIE................................................ 19
2.3 KONTRASTMITTELVERSTÄRKTE MRT.............................................................. 21
2.4 PET/CT- DIAGNOSTIK ..................................................................................... 22
2.5 PERFUSIONS- DIAGNOSTIK ............................................................................... 23
2.5.1 Grundlagen der Leberperfusion........................................................................................... 24
2.5.2 Perfusions-CT...................................................................................................................... 26
2.5.3 Der Leberperfusionsindex (HPI) ......................................................................................... 28
3 THERAPIEVERFAHREN .................................................................................. 30
3.1 LOKALABLATIVE VERFAHREN.......................................................................... 30
3.1.1 Radiofrequenzablation (RFA) ............................................................................................. 32
3.1.2 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)....................................................................... 36
3.1.3 Perkutane Alkoholinstallation (PEI).................................................................................... 37
4 MATERIAL UND METHODEN........................................................................ 38
4.1 PATIENTENKOLLEKTIV UND DATENERHEBUNG ................................................ 38
4.2 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN .................................................................... 40
4.3 DATENSCHUTZ ................................................................................................. 41
4.4 CT-UNTERSUCHUNGSPROTOKOLL.................................................................... 41
4.5 BEARBEITUNG UND AUSWERTUNG DER DATEN................................................ 42
5 ERGEBNISSE....................................................................................................... 51
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5.1 LEBERMETASTASEN.......................................................................................... 51
5.1.1 Lebermetastasen-Diagnostik ................................................................................................51
5.1.2 Lebermetastasen-Rezidivdiagnostik.....................................................................................56
5.1.3 Tumordifferenzierung ..........................................................................................................65
5.1.4 Lebermetastasenverteilung...................................................................................................67
5.2 HCC UND LEBERZIRRHOSE............................................................................... 67
5.2.1 HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen......................................................................................67
5.2.2 Leberzirrhose-Diagnostik.....................................................................................................72
6 DISKUSSION........................................................................................................ 74
6.1.1 Lebermetastasen...................................................................................................................75
6.1.2 HCC und Leberzirrhose .......................................................................................................81
7 ZUSAMMENFASSUNG ...................................................................................... 85
8 LITERATURVERZEICHNIS............................................................................. 87
9 ANHANG............................................................................................................... 94
9.1 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .............................................................................. 94
9.2 PHYSIKALISCHE EINHEITEN .............................................................................. 95
9.3 ABBILDUNGSVERZEICHNIS ............................................................................... 96
9.4 TABELLENVERZEICHNIS.................................................................................... 98
9.5 FORMELVERZEICHNIS ....................................................................................... 99
9.6 GLOSSAR .......................................................................................................... 99
9.7 DANKSAGUNG ................................................................................................ 101
9.8 ERKLÄRUNG ................................................................................................... 102
LEBENSLAUF ........................................................................................................... 103
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1 Einleitung
Lebermetastasen sind die weltweit häufigsten bösartigen Lebertumore. In bis zu
60 % der Fälle kommt es im Verlauf einer malignen Erkrankung, unabhängig von
deren Ätiologie, zur Metastasierung in die Leber. Womit die Leber nach den Lymph-
knoten an Platz zwei der Manifestationsstellen für Metastasen steht. Die chirurgische
Resektion stellt als kurative Therapieform den Goldstandard dar [21, 23]. Allerdings
sind trotz Optimierung operativer Techniken und Verbesserungen im perioperativen
Management, nur 20 % der Patienten für einen chirurgischen Eingriff geeignet [22,
125]. In neuster Zeit haben ablative Techniken, allen voran die Radiofrequenzablati-
on (RFA), immer mehr an Bedeutung gewonnen. Dieses effektive thermoablative
Verfahren, welches sich durch eine niedrige Komplikationsrate bei relativ einfacher
Handhabe auszeichnet, zeigt über den palliativen Einsatz hinaus bei einigen Patien-
ten auch kurative Ansätze [19]. Aufgrund der unzureichenden Datenlage ist eine
fundierte Beurteilung zur Stellung der RFA in der Therapie maligner Leberläsionen
bisher noch nicht möglich [110]. Leider finden sich sowohl nach chirurgischen Re-
sektionen, als auch nach ablativen Therapieverfahren hohe Rezidivraten [54, 108].
Die Anforderungen besonders im Bezug auf bildgebende Rezidivdiagnostik sind
demnach hoch. Bisher konnten Leberläsionen ab einer Größe von ca. 10 mm detek-
tiert werden [13, 88]. Läsionen unterhalb dieses Schwellenwertes, so genannte Mik-
rometastasen, entgehen den meisten bildgebenden Verfahren bzw. können lediglich
mit stark abnehmender Spezifität detektiert werden. Alleinig invasive Methoden wie
die interventionelle CT-Arterioportograhie (CT-AP) und die intraoperative Sonogra-
phie (IOUS), welche präoperativer Diagnostik vorbehalten sind, konnten bisher Le-
berläsionen unter 10 mm erfolgreich detektieren [16, 17]. Gerade okkulte Mikrome-
tastasen führen jedoch zu einem Krankheitsprogress. Ergebnisse histopathologischer
Studien zeigten auf, dass auf jede Metastase über 1 cm, eine bis vier weitere Metas-
tasen unter 1cm kommen.
Nur eine frühzeitige und möglichst exakte Ausbreitungsdiagnostik ermöglicht dem
Patienten die Chance auf eine effektive Therapie und damit verbunden eine Lebens-
verlängerung bzw. eine Optimierung der Lebensqualität [20].
Neben den Lebermetastasen, zählt das Hepatocelluläre Carcinom (HCC) zu den
wichtigsten malignen Lebertumoren. Es entwickelt sich in den meisten Fällen auf
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dem Boden einer zirrhotisch umgebauten Leber. Die Inzidenz des HCC weist einen
stetigen Anstieg auf. Weltweit ist es der fünfthäufigste maligne Tumor [45].
Die chirurgische Resektion ist auch hier, neben der orthotropen Lebertransplantation
als ultima ratio, das einzige kurative Therapieverfahren. Die frühstmögliche Diagno-
se, vor allem kleiner Tumore (< 2 cm), ist von maßgeblicher Wichtigkeit. Eine zir-
rhotisch umgebaute Leber erschwert jedoch die Detektion primärer Lebertumore. So
weisen kleine HCCs meist kein typisches Kontrastmittelverhalten auf und können so
nur schwer von Regeneratknoten unterschieden werden [25, 47].
Ein viel versprechendes Verfahren in der Detektion von Leberläsionen ist die so ge-
nannte funktionelle Perfusions-Diagnostik. Bekannt ist die Veränderung der dualen
Leberperfusion bei Makrometastasen [58, 59]. Basierend auf klinischen Studien von
Platt et al. (1997) führen zudem auch schon kleinste maligne Leberläsionen und bis
dato nicht per Computertomographie (CT) visualisierbare okkulte Metastasen zu
einer Perfusionsveränderung der Blutversorgung der Leber [1, 2]. Dieses Phänomen
wurde sowohl mittels unterschiedlicher dynamischer bildgebender Verfahren, als
auch in mehreren Tierversuchen verifiziert [57, 94, 95]. Zeigen ein Großteil hepati-
scher Metastasen eine vermehrte arterielle Versorgung, so weist in Analogie auch
eine Leber mit Metastasen eine erhöhte arterielle Perfusion auf [1, 2, 24]. Perfusi-
onsverschiebungen konnten auch bei Leberzirrhose sowie bei primären Lebertumo-
ren wie dem HCC nachgewiesen werden [56, 80, 81].
Einer funktionellen Diagnostik, welche additiv zu morphologischen Gesichtspunkten
frühzeitig tumoröse und zirrhotische Leberveränderungen erkennen lassen könnte,
käme eine große Bedeutung zu und würde einen Fortschritt in der CT-Diagnostik
pathologischer Leberveränderungen darstellen. Die Aussagekraft bisheriger Resultate
ist jedoch limitiert durch den variablen nicht standardisierten Einsatz unterschiedli-
cher Untersuchungsverfahren. Zudem steht die Erhebung eines diagnostisch nutzba-
ren Referenzbereiches bzw. Grenzwertes aus, welcher einen Hinweis auf mögliche
Leberpathologien geben könnte.
Mit Hilfe schneller Spiral-CT in Kombination mit neuesten Software-Programmen
ist es heute möglich, eine standardisierte kontrastmittelunterstürtzte Mehrphasenun-
tersuchung der Leber durchzuführen, welche die Vorteile der Computertomographie
mit einer möglichst geringen Belastung für den Patienten vereint. Ausgehend von
diesem Wissen wurde eine Software entwickelt, mit deren Hilfe es möglich ist, Ver-
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schiebung zwischen arterieller und venöser Perfusion aus einer CT-
Mehrphasenuntersuchung der gesamten Leber zu erfassen. Dies ist sowohl mittels
eines Parameters (Hepatischer Perfusionsindex = HPI) quantifizierbar, als auch mit
Hilfe einer Farbkarte visualisierbar.
Im Rahmen dieser Arbeit sollen diese in einem Software Prototyp (HepaCare®, Sie-
mens Solution Erlangen, Deutschland) integrierten Funktionen im Hinblick auf die
Diagnostik pathologischer Veränderungen der Leber untersucht werden. Der erste
Teil der Studie befasst sich mit der Evaluation des HPI zur Detektion radiologisch
gesicherter Metastasen, sowie mit der Aussagekraft hinsichtlich einer weiteren Tu-
mordifferenzierung. Zudem wird die Möglichkeit der frühzeitigen Detektion von
Tumorrezidiven nach RFA bewertet. Im zweiten Teil wird die Möglichkeit der Soft-
ware sowohl im Hinblick auf die Detektion von primären Lebertumoren in zirrho-
tisch umgebauten Lebern als auch in der Diagnostik der Leberzirrhose beurteilt.
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2 Methoden der Lebertumor-Detektion
Die Leber bietet mit ihren gefensterten Basalmembranen, humoralen lokalen Wachs-
tumsfaktoren und einem Perfusionanteil von 25 % des Herzzeitvolumens optimale
Bedingungen für eine metastatische Absiedlung von Tumoren.
Metastasen der Leber kommen 30-40 mal häufiger vor als primäre Lebertumore. In
den überwiegenden Fällen handelt es sich um hämatogene Absiedlungen von meist
colorektalen Carcinomen [19]. Seltener finden sich Filiaen von Mamma-, Bronchial-,
Nieren- oder Keimzelltumoren. Auch die lymphogene Metastasierung und die direk-
te Infiltration durch nahe liegende parenchymatöse Organe wie Magen oder Pankreas
sind möglich. Trotz der seit Jahren zu beobachtenden Inzidenzabnahme, steht das
colorektale-Carcinom sowohl bei der Frau, als auch beim Mann weiterhin an dritter
Stelle der häufigsten malignen Tumore [44]. 10-25 % der Patienten weisen zum
Zeitpunkt der Erstdiagnose Kolon-Carcinom bereits Lebermetastasen auf, weitere
20-50 % entwickeln diese im späteren Verlauf der Erkrankung.
Primäre Lebertumore wie das HCC haben in der westlichen Welt eine weit weniger
große Bedeutung. Doch ist eine Inzidenzzunahme zu verzeichnen. In über 80 % der
Fälle entsteht das HCC auf dem Boden einer Leberzirrhose. Das größte HCC-Risiko
haben Patienten mit einer chronischer Hepatitis B oder C oder einer unbehandelter
Hämatochromatose.
Zur genauen Beurteilung fokaler Leberraumforderungen sind in der Regel mehrere
Untersuchungen mit unterschiedlichen bildgebenden Verfahren notwendig. Hierfür
stehen eine Reihe invasiver und nicht invasiver Methoden zur Verfügung. In Zeiten
der DRGs (Diagnosis Releated Group) und aufgrund der Vielzahl diagnostischer
Möglichkeiten ist ein zweckmäßiges und rationelles diagnostisches Vorgehen von
Nöten. Für das Ergebnis sind sowohl die Erfahrung des Untersuchers, das gewählte
Untersuchungsverfahrens sowie die Eignung des Patienten für das jeweilige Verfah-
ren bedeutsam. Zudem spielt der Durchmesser der Leberläsion eine entscheidende
Rolle. Ergebnisse variieren diesbezüglich von Studie zu Studie. Erschwert wird die
Detektion durch die große morphologische Variabilität der fokalen Leberläsionen.
Bei Verdacht auf Leberläsionen ist die Ultraschalluntersuchung als Eingangsunter-
suchung nach wie vor Methode der ersten Wahl. Doch ist die konventionelle Sono-
graphie in der Detektion und Differenzierung von malignen Lebertumoren, sowohl in
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punkto Sensitivität als auch Spezifität, der CT und der Magnetresonanztomographie
(MRT) unterlegen [35]. In 40 % der Fälle kann die fokale Leberläsion mittels kon-
ventioneller Sonographie nicht eindeutig zugeordnet werden, wodurch weitere dia-
gnostische Schritte notwendig gemacht werden. Das Standardverfahren sowohl zur
Klassifizierung als auch zum Nachweis lokaler Leberläsionen ist nach heutigem
Stand der Dinge die 3-Phasen-Spiral-CT mittels Multidetektorenspiral-CT [69]. Neu-
este Untersuchungen mittels Total-liver-perfusion CT und 3-D-Bild-Darstellung un-
terscheiden 12 unterschiedliche Perfusionsphasen. Sie scheinen der 3 Phasen Unter-
suchung im Hinblick auf Sensitivität und Spezifität in der Metastasendiagnostik ü-
berlegen [55]. Die Detektion mittels MRT zeigt ebenfalls exzellente Resultate, doch
ist ihr Einsatz aufgrund der höheren Kosten weit weniger verbreitet.
Laut der Leitlinien der deutschen Krebsgesellschaft gehört die Spiral-CT neben der
Sonographie des Abdomens zu den „notwendigen Untersuchungen der Leber“ bei
Verdacht auf bzw. bei nachgewiesenen Lebermetastasen. Bei diskrepantem Befund
der erstgenannten Untersuchungen oder bei Kontrastmittelunverträglichkeit sollte
eine MRT erfolgen. Im Einzelfall nützlich zur Differenzierung unklarer Raumforde-
rungen ist die Bildgebung mittels Fluordesoxyglukose-Positronen-Emissions-
Tomographie (FDG-PET). Besteht nach Abschluss der nicht invasiven Diagnostik
eine erhebliche diagnostische Unsicherheit und ist eine nicht-chirurgische Behand-
lung geplant, ist eine vorherige zytologisch-histologische Diagnostik erforderlich
[18]. Die Sensitivität zum Nachweis von Makrometastasen der Leber liegt für die
perkutane Sonographie bei ca. 55 %, für die CT zwischen 65-72 %, für die MRT bei
ca. 76 %, für die kontratmittelverstärkte MRT bei ca. 95% und für die FDG-PET
zwischen 90-95 % [29, 99, 102].
Trotz Fortschritte in der Qualität diagnostischer bildgebender Verfahren finden sich
vor allem Defizite in der Detektion kleiner Lebermetastasen unter 2 cm sowie in der
Diagnostik von HCC in zirrhotisch umgebauten Lebern [24, 25, 47, 124]. Mikrome-
tastasen weisen aufgrund ihrer Größe kein morphologisches Korrelat auf. Hepatocel-
luläre Carcinome sind nur schwer von Regeneratknoten einer Leberzirrhose zu unter-
scheiden. Insbesondere die Differenzierung zwischen dysplastischen Vorstufen und
kleinen HCCs konnte bisher nicht zufrieden stellend gelöst werden. Die Diagnose
einer Leberzirrhose basiert bis dato primär auf morphologischen Gesichtspunkten.
Im Zweifel muss die Feinnadelpunktion zur Histologiegewinnung eingesetzt werden.
Invasive bildgebende Verfahren wie die CT-AP oder der intraoperative Ultraschall,
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weisen in der Detektion von kleinen Metastasen unter 2 bzw. 1 cm derzeitig die
höchste Sensitivität und Spezifität auf [15, 16, 17]. Die Indikation für eine invasive
CT-AP beschränkt sich zumeist auf Patienten, die möglicherweise eine chirurgische
Resektion erhalten und präoperativ ohnehin eine Angiographie benötigen. Aufgrund
der Invasivität der nur lokalen Darstellung von Leberbereichen und der rasanten
Weiterentwicklung der CT und MRT nimmt die Bedeutung invasiver Methoden ste-
tig ab [79].
Die Einführung kontrastmittelverstärkter bildgebender Verfahren führte zu einer
Verbesserung der Diagnostik fokaler Leberläsionen. Sie konnten die oben angeführ-
ten Unzulänglichkeiten bisher jedoch nur unzureichend beheben.
Die Perfusiondiagnostik basiert auf kontrastmittelunterstützen Bildgebungen. Sie
stütz sich, additiv zu morphologischen Veränderungen, auf messbare und visuali-
sierbare Verschiebung der dualen Durchblutung der Leber. Eine frühzeitige Detekti-
on maligner Lebertumore, unabhängig von morphologischen Aspekten erscheint
möglich.
Im folgenden Kapitel soll auf die Leberdiagnostik durch kontrastmittelverstärkte
bildgebende Verfahren eingegangen werden. Der Schwerpunkt liegt hierbei auf der
Mehrphasenuntersuchung mittels Mehrschicht-Spiral-Computertomographie
(MSCT).
2.1 Kontrastmittelunterstütze Computertomographie
2.1.1 Technische Grundlagen der Computertomographie
2.1.1.1 Einführung
Die CT gehört zu einer der sich am schnellsten weiterentwickelnden Techniken in
der Radiologie. Die Grundlage der heutigen Computertomographie stellt die 1917
von dem österreichischen Mathematiker Johann Radon definierte und später nach
ihm benannte Radontransformation dar.
Basierend auf Radons Transformationformel entwickelten Houndsfield und Cormack
1968 das Prinzip der Computertomographie, bei der erstmalig durch ein Röntgenver-
fahren überlagerungsfreie zweidimensionale Bilder erstellt werden konnten. Die ers-
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ten Geräte kamen 1971 als Schädel-CT zum Einsatz. Der erste Ganzkörper-
Computertomograph folgte 1974.
Die Entwicklung der Spiral-Technik 1989 stellte einen Meilenstein der bildgebenden
Diagnostik dar. Bis zu diesem Zeitpunkt arbeitete man mit konventionellen Compu-
tertomographen, welche mittels einer Röhrenrotationsdauer von bestenfalls 1s je
360° eine Schicht des zu untersuchenden Objekts aufnehmen konnten. Dabei rollten
sich die Kabel für die Hochspannungszuführung und Messdatenabführung so auf,
dass sie nach der 360° Drehung zurückgeführt werden mussten. Während der Kabel-
rückführung konnte das zu untersuchende Objekt um einen beliebigen Wert in
Längsachse vorgeschoben werden und es folgte die Aufnahme der nächsten Schicht.
Röhrenrotation und Tischvorschub waren somit diskontinuierlich.
Bei der Spiral-CT beschreibt die Röntgenröhre eine spiral- bzw. helixförmige Bahn
um das zu untersuchende Objekt, welches sich kontinuierlich auf dem Patiententisch
vorwärts bewegt. Im Gegensatz zur sequentiellen Technik ist so eine überlappende
Abtastung des Objekts möglich.
Einen entscheidenden Fortschritt der Spiral-CT Technik stellte die Entwicklung der
MSCT dar. Durch die simultane Aufnahme mehrere Schichten durch mehrzeilige
Detektorensysteme war es erstmalig möglich Untersuchungszeiten drastisch zu re-
duzieren. Die neue Technik erweiterte die diagnostischen Möglichkeiten enorm. Die
CT entwickelte sich von einem zweidimensionalen zu einem dreidimensionalen
Schnittbildverfahren mit isotroper Auflösung. Der erste 2- Zeiler (Spiral- Scanner
Elscint TWIN) wurde 1993 eingeführt. Die Weiterentwicklung führte über 4-, 16-
und 64- Zeiler, welche eine simultane Akquisition von 64 Schichten pro Röhrenum-
lauf mit einer Reduktion der Röhrenrotationsdauer auf nur noch 280ms möglich
machte, bis zum 128 Zeiler (Siemens Erlangen, Deutschland) [26]. Die größeren
Scangeschwindigkeiten neuester MSCT bei dünner Kollimation ermöglichen sowohl
eine höhere zeitlichen, als auch eine höheren räumlichen Auflösung. Atem und Be-
wegungsartefakte können somit reduziert und Kontrastmittelbolusgaben optimaler
genutzt werden. Die Aufnahme großer Untersuchungsvolumina in kürzester Zeit
reduziert zudem die Röntgenstrahlenbelastung für den Patienten. Eine Aufnahme
sequentieller Bilder, wie bei der konventionellen CT, ist weiterhin gegeben. Die
neuste Generation des Mehrschicht-CT ist ein 320 Zeiler, welcher von Toshiba 2007
auf der Radiological Society of North America (RSNA) vorgestellt wurde.
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Ein anderes Konzept zur Beschleunigung von Bildaufnahmen ist das so genannte
Dual-Source-System-CT (DSCT). Es besteht aus zwei gleichzeitig rotierenden Rönt-
genstrahlern plus jeweiligen Detektorensystemen, womit eine Akquisition von 2x64
Schichten pro Röhrenumlauf möglich ist. In der klinischen Routineanwendung wird
der DSCT wie ein herkömmliches 64- Zeiler angewendet. Die Zuschaltung der zwei-
ten Röhre bleibt bisher speziellen Untersuchungen, wie der kardialen Bildgebung,
vorbehalten [27].
2.1.1.2 Detektorenkonzepte
Für die MSCT existieren verschiedene Detektorenkonzepte. Man unterscheidet drei
Detektorentypen. Der gleichförmig strukturierte „Fixed Array“ oder „Matrix Array“,
das „Adaptive Array“-Detektorenkonzept sowie der so genannte „Selectable-slice-
thickness-Multi-row-Detector“ (SSMD). SSMD besteht ähnlich wie „Adaptive Ar-
ray“ Detektoren aus zentralen und peripheren Elementen unterschiedlicher Größe,
wobei die innersten Detektorenelemente immer halb so breit sind wie die äußersten.
Die genaue Größe der Detektorenelemente variiert in Abhängigkeit vom Hersteller.
Die in dieser Arbeit ausgewerteten Bilder wurden mit einem 16-Schicht-Spiral-CT-
Scanner (Somatom Sensation 16, Siemens, Deutschland) aufgenommen. Der Detek-
tortyp entspricht einem SSMD. Der Detektor besteht aus 24 Zeilen. Die zentralen 16
Zeilen haben eine Schichtdicke von 0,75 mm, die beiderseits angeordneten 4 äußerer
Zeilen weisen eine Breite von 1,5 mm auf. Daraus ergibt sich entlang der Z- Achse
eine Abdeckung im Drehzentrum von 24 mm. 2x672 Elemente werden genutzt, um
1344 Kanäle pro Schicht auszulesen. Ingesamt ist somit die Auslesung von 21504
Messwerten möglich.
Die zentralen Detektorzeilen sind fast quadratisch, so dass man von einer isotropen
Auflösung sprechen kann. Daraus resultiert ein nur geringer Verlust an räumlicher
Auflösung bei der Bildnachbearbeitung.
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2.1.1.3 Tischvorschubverhältnis (Pitch)
Die durch die Spiral-CT ermöglichte überlappende Abtastung eines Untersuchungs-
volumens macht die Definition einer zusätzlichen Größe, dem so genannten Pitch,
notwendig.
Der Pitch ist eine dimensionslose Größe. Er beschreibt das Verhältnis zwischen
Tischvorschub (TV) pro 360° Rotation und der Schichtdicke (SD). Der Tischvor-
schub pro Rotation kann unabhängig von der Schichtkollimation gewählt werde.
Für die Einzelschicht-Spiral-Computertomographie (ESCT) gilt:
SD
TVPitch P =)( (Formel 2-1)
Um einen Vergleichsmöglichkeit zwischen Pitchwerten der ESCT und der MSCT zu
gewährleisten, muss für die MSCT die Anzahl der parallel akquirierten Schichten (n)
in die Formel integriert werden.
Somit ergibt sich die in den Herstellernormen festgeschriebene Definition des nor-
malisierten bzw. Volumen-Pitches als Verhältnis von Tischvorschub pro Rotation
(TV) zur Gesamtkollimation (SD • n) [37]:
nSD
TVPitch Prtnormalisie •=)( (Formel 2-2)
Die Definition ist unabhängig von der Anzahl der Detektorenzeilen. Der Pitch kann
zwischen 0 und 2 variieren, ohne dass Abtastungslücken entstehen. Um ein Untersu-
chungsvolumen vollständig erfassen zu können muss der Pitch kleiner als 2 gewählt
werden. Ist der Pitch größer 2 entstehen Lücken in der Abtastung, was unvermeidlich
zu Artefakten führt. Äquivalent dazu führt ein Pitch unter 1 zur überlappenden Ab-
tastung. Bei konstanter Röhrenspannung würde dies zu einer erhöhten Strahlenbelas-
tung des Patienten, bei nur minimal verbesserter Bildqualität, führen.
Der optimale Pitch-Faktor ist in Abhängigkeit zum Detektorsystem und Rekon-
struktionsalgorithmus zu sehen. Wann hohe und wann niedrige Pitch-Faktoren einzu-
setzen sind wird kontrovers diskutiert. Gute Untersuchungsergebnisse erhält man bei
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gleicher SDeff, möglichst enger Kollimierung und hohem Pitch. Bei schnellstmögli-
cher Rotationszeit ist so eine zwei bis dreifache Erhöhung des Scanvolumens bei
gleicher Bildqualität möglich [32].
Beim 16- bzw. 64-Zeilen-Scanner kann problemlos ein niedriger Pitch-Faktor ge-
wählt werden, da ohnehin mit dünnen Schichten gearbeitet wird.
Eine Besonderheit der 16 Schicht-Spiral-CT ist die Unabhängigkeit der Patientendo-
sis vom frei wählbaren Pitch. Siemens hat dafür einen optimierten Interpolarisatio-
nalgorithmus entwickelt, die so genannten „adaptiven axialen Interpolation“ (AAI)
oder „Sure View“. Dieses nicht-lineare Rekonstruktionsverfahren ermöglicht die
automatische Anpassung des Pitch an das vom Untersucher ausgewählte effektive
Stromstärkezeitprodukt (mAseff).
Der Röhrenstrom wird automatisch in Abhängigkeit vom Pitch und der Rotations-
dauer variiert. Die Dosis bleibt konstant und entspricht einer Spirale mit dem Pitch
von 1 am ESCT. Ebenfalls unabhängig vom gewählten Pitch ist das Bildrauschen
[38].
2.1.1.4 Bildrekonstruktion am 16-Schicht Spiral CT
Die Röntgenstrahlgeometrie entspricht der Form eines Kegels. Herkömmliche Re-
konstruktionsverfahren, wie die gefaltete Rückprojektion, setzen voraus, dass die
Strahlen parallel in einer Ebene senkrecht zur z-Achse verlaufen. Für die 4-Schicht-
MSCT ist der Kegelwinkel noch vernachlässigbar. Da nur im Zentrum der Rotation
alle Strukturen von identischen Detektoren erfasst werden, kommt es beim 16-Spiral-
CT durch den vergrößerten Kegelwinkel zu einer deutlichen Herabsetzung der Bild-
qualität. Die erheblichen Artefakte machten die Entwicklung einer neuen ausgefeil-
ten Bildberechnung für einen 16-Zeiler erforderlich. Die meisten dieser Algorithmen
werden immer weiter verfeinert. 2000 wurde von Kachelriess der „advanced single-
slice rebinning“ (ASSR) Algorithmus eingeführt [39]. Das hierauf basierende Ver-
fahren ist das heute verwendete „Adaptive multiple plane reconstruction“ von Sie-
mens (AMPR), welches eine Kegelstrahlkorrektur möglich macht [38].
Bei der Bildrekonstruktion dünner Schichten ist dieses Verfahren im Hinblick auf die
Bildqualität obligat, während bei der Rekonstruktion dicker Schichten in der klini-
schen Praxis auf die Kegelstrahlkorrektur verzichtet werden kann.
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2.1.2 Computertomographie der Leber
2.1.2.1 Die normale Leber im Computertomogram
Die gesunde Leber weist in der Computertomographie Dichtewerte von 40-70
Houndsfield Einheiten (HE) auf [11].
Sie ist mit einem Gewicht von 1500-2000 g das größte Stoffwechselorgan und die
größte Drüse des menschlichen Körpers und nimmt im kranialen CT Oberbauchquer-
schnitt fast die gesamte rechte Hälft des Abdomens ein.
Ihre Oberfläche wird unterteilt in eine konvexe unter dem Zwerchfell liegende Facies
diaphragmatica und eine konkave zur Eingeweideseite hin liegende Facies visceralis.
Bei der gesunden Leber ist die Oberfläche glatt.
Gliederung der Leber:
Traditionell wird die Leber makroskopisch nach Beziehung zum Ligamentum falci-
forme und Ligamentum teres in einen großen Lobi hepatis dexter und einen kleine-
ren Lobi hepatis sinister unterteilt. In der Mitte liegende Lobus caudatus und Lobus
quadratus werden mit zum Lobus dexter gezählt. Die Größenrelation zwischen rech-
tem und linkem Leberlappen beträgt 3:2.
Die Gliederung in Partes und Divisiones, basierend auf der Segmenteinteilung nach
C. Couniaud aus dem Jahre 1957, beruht hingegen auf der Verzweigung der Gefäss-
Äste der V.portae (Vena), A.hepatica (Arteria) und des Ductus hepaticus. Die Un-
terteilung der Leber in acht Segmente entspricht eher praktischen Gesichtspunkten
bei chirurgischen Eingriffen z.B. bei Leberteilresektionen. Jedes Segment kann auf-
grund der autonomen Durchblutung und biliären Drainage als eigenständige Einheit
angesehen werden. Die das Blut ableitenden Venae hepaticae (Vv) laufen entlang der
Segmentgrenzen und dienen dem Chirurgen intraoperativ als Orientierungspunkte.
Äußerlich ist die Trennung der Segmente durch Fissuren jedoch nicht erkennbar.
Nach der Einteilung Couinauds wird die Leber durch die rechte, mittlere und linke
Lebervene in vier Sektoren gegliedert (Abbildung 2-1). Diese Sektoren werden durch
den Portalvenenverlauf weiter in jeweils vier kraniale und vier kaudale Segmente
unterteilt. Die Segmente I-IV entsprechen dem linken, die Segmente V-VIII dem
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rechten Leberlappen. Die Nummerierung der Segmente verläuft in frontaler Projekti-
on im Uhrzeigersinn. Ausnahmen sind das Segment I und IVa.
Abbildung 2-1: Segmentaufteilung nach Couinaud
(Quelle: http://www.mh-hannover.de/575.html)
Gemäß dem Couinaud`schen Modell können die Lebersegmente im CT-Bild in drei
verschiedenen horizontalen Ebenen dargestellt werden (Abbildung 2-2, 2-3, 2-4). Die
geraden Segmentgrenzen orientieren sich dabei an anatomischen Landmarken wie
der Lebervenen oder der Vena cava. Individuell wellenförmig verlaufenden Grenzen
werden bei der planaren Unterteilung nicht berücksichtigt.
Abbildung 2-2: Kraniale Ebene Abbildung 2-3: Portalebene
Abbildung 2-4: Kaudale Ebene
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Die Terminologie der Segmentanatomie wird in der Literatur nicht einheitlich ver-
wendet. So existieren weitere Segmenteinteilungen, die zum Teil die gleiche No-
menklatur für verschiedene Strukturen nutzen. Letztlich sind alle klassischen Unter-
teilungen nur Näherungen, da die individuelle anatomische Spannweite der Untertei-
lungen enorm ist. In dieser Arbeit wird die Nomenklatur entsprechend der in Abbil-
dungen 2-1 dargestellten Unterteilung nach Couniaud verwendet. Das Segment IV
wurde, in Anlehnung an die in Nordamerika übliche Unterteilung nach Bismuth, in
ein kraniales Segment IVa und ein kaudal gelegenes Segment IVb weiter unterteilt.
2.1.2.2 Durchblutung der Leber
Die duale Blutversorgung der Leber nimmt eine Sonderstellung im menschlichen
Organismus ein. Anatomische Kenntnisse des makroskopischen und mikroskopi-
schen Aufbaus sind Vorraussetzungen zum Verständnis der hepatischen Perfusion.
Die Leber wird zu 25 % mit arteriellem und damit nutriven Blut aus der A. hepatica
propria und zu 75 % mit sauerstoffarmem jedoch nährstoffreichem Blut aus der V.
portae versorgt [4]. Das arterielle und das venöse System stehen durch mannigfache
Anastomosen miteinander in Verbindung. Dazu zählen Verbindungen zwischen den
Gefäßen (transvasal), zwischen den biliären Plexi (transplexal) bzw. Anastomosen
zwischen interlobuären Arteriolen und Portalvenen bzw. Sinusoiden (transsinusoidal)
(Abbildung 2-5). A. hepatica propria und V. porta gelangen durch die Leberpforte in
die Leber, in der sie sich in jeweils zwei Hauptäste aufteilen, welche den rechten und
den linken Leberlappen unabhängig voneinander versorgen. Die mittlere Leberarte-
rie, die das Segment V versorgt, entspringt gleich häufig aus der rechten oder linken
Leberarterie. Der Lobus caudatus (Segment I) bildet eine Ausnahme, da er sowohl
vom linken als auch vom rechten Hauptstamm der V. porta direkt venös versorgt
wird. Die nutrive Versorgung des Lobus caudatus erfolgt in den meisten Fällen über
ein direkt aus der Aorta entspringendes Gefäß.
14
Abbildung 2-5: Histologischer Aufbau der Leber
(Quelle: http://www.de.encarta.msn.com)
In ihrem intrahepatischen Verlauf werden die Gefäße von der Capsula fibrosa peri-
vascularis umhüllt, welche aus der Tunica fibrosa (äußere Leberhüllschicht) hervor-
geht. Dieses bindegewebige Gerüst, die so genante Glisson`sche Trias beinhaltet
Äste aus der A. hepatica, V. porta und der ableitenden Gallenwege. In den Maschen
des Bindegewebes liegen die Hepatozyten.
Das Leberläppchen (Lobuli hepatis) bildet sich aus dem Bindegewebe, den Hepato-
zyten und den Leitungsbahnen. In Abhängigkeit von der Betrachtungsweise wird das
Zentralvenenläppchen vom Portalvenenläppchen unterschieden. Im Zentrum des
polygonalen Zentralvenenläppchens liegt die Zentralvene, während sich die Hepato-
zyten radiär zur Peripherie hin ausrichten. Die sinusoiden gefensterten Kapillaren
sind zwischen den Hepatozyten gelegen und ebenfalls radiär zur Zentralvene ausge-
richtet. In die Kapillaren münden die Äste der Glisson`schen Trias. Das sauerstoff-
und nährstoffreiche Blut fließt nach Stoffaustausch mit den Hepatozyten über die
V.centralis ab.
Bei der Betrachtungsweise des Portalvenenläppchen liegt das periportale Feld im
Zentrum des Läppchens. Drei Zentralvenen bilden hierbei die Eckpunke eines drei-
eckigen Portalvenenläppchens. Die Flussrichtung der von den Hepatozyten produ-
zierten Galle, verläuft in Richtung des periportalen Feldes, entgegengesetzt zur arte-
15
riellen und venösen Perfusion. Die ableitenden Vv. hepaticae, meist drei größere
Venenstämme, treten im Bereich der Fascis diaphragmatica aus und münden in die
V.cava inferior.
Die Variationsbreite der Gefäßverzweigungsmuster ist sehr groß. Sie lässt sich auf
die embryologische Entwicklung der Leber, sowie auf die postpartale hämodynami-
sche Umstellung zurückführen.
Es finden sich weitaus mehr arterielle als portalvenöse Gefäßvariationen. Dies ist mit
ein Grund, weshalb häufig Lebervenen und nicht arterielle Gefäße als Orientierungs-
strukturen für die Segmenteinteilung genutzt werden [79].
2.1.3 Prinzip der Kontraststeigerung
Die kontrastmittelunterstütze Spiral-CT der Leber gehört zu den Standarduntersu-
chungen bei der Diagnostik benigner und maligner Leberprozesse. Sie basiert auf der
dualen Blutversorgung der Leber, sowie auf dem unterschiedlichen Kontrastierungs-
verhalten der zu untersuchenden Läsionen. Das Kontrastmittelverhalten maligner
Leberläsionen erklärt sich aus ihrer dominierenden arteriellen Blutversorgung [2, 5,
6, 7, 8, 56]. In Relation zum Leberparenchym und in Abhängigkeit von ihrer Ätiolo-
gie werden zudem hypervaskuläre von hypovaskulären Läsionen unterschieden. Zu
den malignen hypervaskulären Herden zählen neben dem HCC auch Metastasen von
gefäßreichen Primärtumoren. Dazu gehören Filiaen von Mamma-, Nierencell- und
Schilddrüsen-Carcinomen sowie Metastasen von neuroendokrinen Tumoren und ma-
lignen Melanomen. Die am häufigsten anzutreffenden colorektalen Metastasen wer-
den aufgrund ihrer verzögerten zentralen Kontrastmittelaufnahmen als hypovaskulär
bezeichnet.
Ausgehend von der zeitlich versetzen kontrastmittelunterstützten Darstellung des
Leberparenchyms, werden vier Hauptphasen der kontrastmitterunterstützen CT-
Untersuchung unterschieden:
1. native Phase
2. arterielle Phase
3. portalvenöse Phase
4. Äquilibierungsphase
16
Da Tumor und Leberparenchym in der nativen CT ähnliche Hounsfieldeinheiten
aufweisen, ist der native Scan zur Detektion von Lebertumoren nur in seltenen Fällen
geeignet. Ein Beispiel für den Einsatz der nativen CT ist das fibrolamellärer HCC,
welches aufgrund der häufig anzutreffenden zentralen Verkalkung bereits im nativ-
Scan detektiert werden kann. Zur Detektion und Differenzierung hypervaskulärer
Leberläsionen ist ein biphasischer Scan, welcher sich aus einer arteriellen und einer
portalvenösen Scanserie zusammensetzt, meist ausreichend.
Arterielle Phase:
Circa 12-20 Sekunden nach intravenöser Kontrastmittelgabe beginnt, kurz nach
Sichtbarwerden des Kontrastmittelbolus in der A. hepatica propria, die arterielle Per-
fusionsphase. In der früharteriellen Phase kontrastieren sich Leberarterien und stark
hypervaskuläre Läsionen. In dieser Phase wird die Gefäßanatomie besonders exakt
dargestellt. Ein verbesserter Nachweis von Leberläsionen konnte in dieser Phase
jedoch nicht erbracht werden. Einige Sekunden später, in der so genannten spätarte-
riellen Phase, erfolgt die typische Tumorkontrastierung. Hypervaskularisierte Läsio-
nen erscheinen in dieser Phase hyperdens und lassen sich besser vom geringer kon-
trastmittelaufnehmenden hepatischen Parenchym abgrenzen. Kleine Metastasen unter
1 cm werden unabhängig von ihrem Primärtumor hauptsächlich arteriell über die A.
hepatica propria versorgt. In seltenen Fällen können diese Läsionen im arteriellen
Scan zur Darstellung kommen. Die spätarterielle Phase persistiert bis ca. 5 Sekunden
nach Erreichen der Maximalkontrastierung in der Aorta.
Portalvenöse Phase:
In der sich anschließenden portalvenösen Phase strömt das Kontrastmittel (KM) über
die V. portae in die Leber, woraus sich eine kräftige Kontrastierung des Leberparen-
chyms ergibt. Der Anfang der portalvenösen Phase fällt mit dem Höhepunkt der
Kontrastmittelanreicherung der Niere zusammen und überlappt in den meisten Fällen
die arterielle Phase. Unmittelbar im Anschluss an die spätarterielle Phase kann die
Pfortaderkontrastierung die CT-Werte in der Aorta überschreiten. Hypovaskuläre
Lebertumore erscheinen hypodens im Gegensatz zum kontrastreichen Parenchym.
Die meisten hypovaskulärer Läsionen können durch monophasische Darstellung der
portalvenösen Phase zuverlässig nachgewiesen werden. Allerdings entginge dem
17
monophasischen Scan ein möglicher malignomverdächtiger hypervaskularisierter
Randsaum. Hypervaskuläre Tumore sind in der portalvenösen Phase typischerweise
isodens zur Umgebung und können somit leicht übersehen werden. Anschließende
Kontrastmitteldiffusion ins Interstitium kann zum Phänomen der „vanishing lesions“
führen. Dies betrifft vor allem kleinere Läsionen die sich in dieser Phase isodens zum
Parenchym zeigen.
Eine isolierte direkte Darstellung der portalvenösen Phase lässt sich lediglich indirekt
über eine CT-AP darstellen.
Äquilibierungsphase:
Die zeitlich auf die portalvenöse Phase folgende Äquilibrierungsphase zeichnet sich
durch eine parallel verlaufende Kontrastierungskurve der Aorta abdominalis und der
V. cava inferior aus [10]. Lebertumor und Parenchym kontrastieren sich während
dieser Phase nahezu gleich, so dass sowohl hypo- als auch hypervaskulariserte Tu-
more schlecht auszumachen sind. Zur Tumordetektion ist diese Phase in den meisten
Fällen ungeeignet. Eine Ausnahme bildet die Detektion von Cholangiocellulären
Carcinomen (CCC). Infolge der starken Fibroisierung des Malignoms, kommt es
häufig zu einer verzögerten Rückdiffusion, welche sich in der Äquibilierungsphase
als hyperdensen Bereich demaskiert (interstitielles Spät-Enhancement). Tumore mit
schnellem „wash-out“ wie das HCC können zudem hyodens erscheinen und sind
möglicherweise besser detektierbar als in der portalvenösen Phase.
Die Exkretionsphase-Scans (Spätphase 4-6 Stunden nach Kontrastmittelgabe), wie
sie am Anfang der kontrastmittelunterstützten Untersuchungen in den 80er Jahren
noch genutzt wurden, werden im Zeitalter des Spiral CT so gut wie nicht mehr an-
gewendet.
2.1.4 Grundlagen der Kontrastmittelgabe
In der Radiologie finden röntgenpositive Kontrastmittel mit einer hohen Röntgen-
dichte, wie z.B. Barium oder Iod, schon seit Jahrzehnten Anwendung zur radiologi-
schen Diagnostik.
Ziel der Kontrastmittelapplikation ist die Kontrastanhebung von normalem bzw. pa-
thologischem Gewebe. Die Dichtedifferenz zwischen gesundem und pathologischem
18
Gewebe basiert auf einer unterschiedlichen Anreicherung des Kontrastmittels, wel-
che primär von der Vaskularisation des Gewebes und dem Ausmaß der Diffusion aus
dem Gefäß in den extravasalen Raum abhängig ist.
Die Bildqualität und die daraus resultierende Aussagekraft einer kontrastmittelunter-
stützten CT-Aufnahme hängen von unterschiedlichen Faktoren ab. Neben der Aus-
wahl geeigneter Untersuchungsparameter spielt die Kontrastmittelart sowie deren
Applikationsweise eine entscheidende Rolle. Zu weiteren wichtigen Einflussgrößen
zählen patientenspezifische Parameter wie der Body-Mass-Index (BMI) und die
individuellen Kreislauffunktionen (Herzzeitvolumen, Nierenfunktion).
In der CT kommen hauptsächlich iodhaltige, wasserlösliche Kontrastmittel zur An-
wendung. Physikalische und chemische Eigenschaften, wie Iodgehalt, Osmolalität
und Viskosität beeinflussen dabei die Kontraststärke. Iodhaltige wasserlösliche
Röntgenkontrastmittel sind Salze der Trijodbenzoesäure. Sie werden in ionische und
nicht-ionische Kontrastmittel unterteilt. Nicht-ionische Kontrastmittel zeichnen sich
im Vergleich zu ionischen Kontrastmittel, durch ihre bessere Verträglichkeit sowie
durch ein geringeres Risiko für organspezifischen Nebenwirkungen aus [60].
2.1.5 Applikationsverfahren und Injektionsprotokolle
Kontrastmittel können als Bolus-Injektion, als Infusion oder als Kombination von
beiden Verfahren intravenös injiziert werden.
Ziel einer jeden kontrastmittelgestützten Untersuchung ist die optimale Ausnutzung
der Kontrastmittel-Injektion. Die Wahl des Scanbeginns im Zusammenspiel mit der
optimalen Kontrastierung des Zielgebiets, ist vor allem hinsichtlich der schnellen
Untersuchungsabfolgen von besonderer Wichtigkeit. Eine „Überholung“ des Kon-
trastmittels aufgrund schneller Scanzeiten sollte vermieden werden. Wird ein Spiral-
CT zu früh im Bezug zum KM-Bolus gestartet, ergibt sich eine unzureichende Kon-
trastierung. Erfolgt der Scan zu spät besteht bereits eine KM-Äquibilierung des Ge-
webes, wichtige diagnostische Information gingen verloren. Vor allem kleine Läsio-
nen, wie die oben erwähnten „vanishing lesions“ können sich isodens zum angren-
zenden Parenchym darstellen und würden so leicht übersehen. Standardisierte Start-
verzögerungen berücksichtigen patientenspezifische Parameter wie die Kreislaufzeit
nicht und führen in vielen Fällen zu Bildern mit nur eingeschränktem diagnostischem
19
Wert. Zeitliche Abstimmung zwischen Scan Start und Bildkontrastverstärkung mit-
tels automatisierter Funktion in der CT sind seit Mitte der 90er Jahre im klinischen
Gebrauch [40].
In der klinischen Routine werden zwei Applikationsverfahren unterschieden, die
diesem Problem Rechnung tragen. Beim so genannten „Bolus-Tracking“ startet die
Spiral-CT-Untersuchung automatisch nach Erreichen eines vorher festgelegten
Schwellenwertes in einem Gefäßlumen (Bolusverfolgung). Dieses Verfahren hat sich
insbesondere durch seine einfache Handhabung im klinischen Alltag bewährt. Bei
der „Testbolus-Methode“ muss die Startverzögerung abhängig von den, im Rahmen
einer Testinjektion, gewonnenen Daten manuell berechnet werden.
Bei den Injektionsprotokollen wird zwischen mono-, bi- und multiphasischen Proto-
kollen unterschieden. Monophasische Protokolle zeichnen sich im Gegensatz zu den
bi- bzw. multiphasischen Protokollen durch einen konstanten Fluss (ml/s) bei festge-
legter Kontrastmittelmenge aus. In der Klinik werden vorwiegend monophasische
Injektionsprotokolle genutzt. Doch zeigten verschiedene Studien die Überlegenheit
der biphasischen Protokolle in der CT-Angiographie auf [41, 42].
2.2 Kontrastmittelverstärkte Sonographie
Die Sonographie ist das am häufigsten genutzte bildgebende Verfahren. Gerade die
Leber eignet sich, aufgrund ihrer anatomischen Verhältnisse gut für die Ultraschall-
diagnostik. Bei Verdacht auf Leberläsionen ist die Ultraschalldiagnostik als Ein-
gangsuntersuchung nach wie vor Diagnostik erster Wahl. Vorteile sind vor allem die
geringen Kosten bei schneller und unkomplizierter technischer Durchführbarkeit. Im
Gegensatz zur CT kommt es für den Patienten nicht zu einer Strahlenbelastung.
Nachteile sind bekanntermaßen die starke Untersucherabhängigkeit sowie die relativ
hohe Artefaktanfälligkeit. Insbesondere die Limitation durch adipöse Patienten, de-
ren sonographische Bildgebungsmöglichkeiten mit einem anatomisch ungünstigen
Schallfenster einhergehen, sollte in der heutigen Zeit nicht unterschätzt werden.
Während Zysten und Hämangiome durch typische sonomorphologische Kriterien in
den meisten Fällen eindeutig zuzuordnen sind, versagt die konventionelle Sonogra-
phie häufig in der zweifelsfreien Charakterisierung von soliden Lebertumoren.
20
Die Sensitivität der Sonographie in der Detektion und Charakterisierung von Leber-
läsionen konnte vor allem durch die Einführung intravenöser Ultraschallkontrastmit-
tel (USKM) erhöht werden [33, 35]. Der Einsatz von Phase-inversion-harmonic-
imaging erhöht zudem die Empfindlichkeit und Effektivität in der Analyse von Ge-
fäßstrukturen und Perfusionsmustern in Organen und Tumoren [97]. Die Detektion
kleiner Lebermetastasen unter 0,5 cm wurde in einzelnen Studien beschrieben [34].
Farbkodierter Dopplersonographien spielen in der Lebertumor-Detektion und Diffe-
renzierung nur eine untergeordnete Rolle [36, 68].
In Deutschland sind zurzeit zwei Echosignalverstärker in der Abdominalsonographie
zugelassen: Levovist® (Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und SonoVue®
(Bracco Diagnostics, Mailand, Italien). Diese modernen Ultraschallkontrastmittel
(USKM) bestehen aus Gasblasen in der Größe von Erythrozyten, welche von einer
flexiblen Hülle umgeben sind. Die Untersuchung der Leber ist analog zur Kontrast-
mittelverstärkten CT in den drei bekannten Kontrastierungsphasen möglich. Das pe-
ripher venös injizierte USKM reichert sich nach Passage der Lungenkapillaren im
Leberparenchym an und zeigt hier abhängig von der Vaskularisation, echoreiche,
echoarme oder echogleiche Bereiche an. Um die von den Kontrastmittelblässchen
ausgehenden Reflexe zu verstärken, muss die Ultraschalluntersuchung in einem spe-
ziell adaptierten Modus mit niedrigen Schalldrücken durchgeführt werden. Spezielle
Kontrastmittelprogramme stehen jedoch nur in Ultraschallgeräten der neuesten Ge-
neration zur Verfügung.
Der entscheidende diagnostische Beitrag zur Diagnose HCC ist die arterielle Phase,
wohingegen malignomverdächtige Kontratmittelaussparungen in der portalen Phase
und der Spätphase zu 60 % fehlen [36].
Ein Vorteil gegenüber der kontrastmittelverstärkten CT ist die diagnostisch nutzbare
Darstellung einer früharteriellen Phase. So können 5-15 sec nach i.v. Applikation
eines USKM Bolus bereits die ersten Kontrastmittelbläschen registriert werden.
Sowohl in der Diagnostik des HCCs als auch der hypervaskulären Metastasen, finden
sich bereits in dieser frühen Phase echoreiche Befunde. Ein weiterer Vorteil gegen-
über der kontrastmittelverstärkten CT zeigt sich in der kontinuierliche Beschallung
und der damit verbundenen durchgängigen Untersuchung. So werden die individuell
einsetzenden Perfusionsphasen vollständig erfasst.
21
Die durch USKM zu verzeichnende Verbesserung der Tumordetektion von Metasta-
sen und HCC erreicht bis heute jedoch nicht die Sensitivität der CT [36]. Die Zu-
kunft der USKM liegt vielmehr in der Artdiagnostik [35].
2.3 Kontrastmittelverstärkte MRT
Die MRT genießt den Vorteil der nicht existenten Strahlenbelastung für den Patien-
ten bei hohem methodeninhärentem Weichteilkontrast. Analog zur CT ist es bereits
seit einigen Jahren möglich die gesamte Leber während einer Respirationsphase zu
untersuchen, was zu einer deutlichen Reduktion bewegungsbedingter Artefakte führ-
te. Trotz zunehmenden Einflusses der MRT hat die CT nicht wesentlich an Bedeu-
tung für die Leberdiagnostik verloren. Dies ist insbesondere auf die breitere Verfüg-
barkeit und die technische Weiterentwicklung zurückzuführen.
In der Detektion von Makrometastasen ist die konventionelle MRT im Vergleich zur
Mehrphasen CT gleichwertig, in der Detektion von Mikrometastasen jedoch unterle-
gen [20,29]. Hingegen zeigt sich ein Vorteil in der Charakterisierung von Metastasen
unter 2cm [30]. Die Aussagekraft, vor allem hinsichtlich der Gewebedifferenzie-
rung, kann durch den Einsatz von i.v. applizierbaren KM verbessert werden. Im
Vergleich zu neuesten PET/CT-Hybriden schneidet die kontrastmittelverstärkte MRT
sowohl im Hinblick auf Detektion als auch Charakterisierung fokaler Lebermetasta-
sen besser ab [98]. Doch findet sich kein signifikanter Unterschied zwischen kon-
trastmittelunterstützter CT versus kontrastmittelverstärkter MRT in der Diagnostik
kleinere Metastasen unter 2 cm Durchmesser. Gleiches gilt für die Detektion vom
HCC in einer Leberzirrhose [31]
Gadolinium-Chelate (Gd-DTPA, Gd-HP-DO3A, Gd-DOTA) gehören zu den am
längsten verwendeten unspezifischen extrazellulären Kontrastmitteln in der MRT.
Sie verhalten sich ähnlich wie die iodhaltige Kontrastmittel in der CT und können so
ebenfalls zu dynamischen Untersuchungen genutzt werden.
Die Entwicklung neuer hepatotroper Kontrastmittel führte zu einer Verbesserung in
der Diagnostik und Charakterisierung von fokalen Leberläsionen. Im Gegensatz zu
den unspezifischen extrazellulären KM werden hepatotrope KM spezifisch von den
Leberzellen aufgenommen. Exzellente Ergebnisse in der Diagnostik benigner und
maligner Leberläsionen, sowie die beständige Weiterentwicklung neuer KM tragen
22
zu einer stetigen Verbreitung des Verfahrens bei [101,133]. Zudem konnte eine Kos-
tenreduktion durch den Einsatz heaptotroper KM bei bekannten Lebermetastasen
durch eine groß angelegte Studie von Zech et al. (2009) nachgewiesen werden [134].
Es werden zwei Hauptgruppen hepatotroper Kontrastmittel unterschieden: die retiku-
loendothelialen und die hepatobilliären Kontrastmittel. Zu den retikuloendothelialen
Kontrastmitteln zählen die supramagnetische Eisenoxipartikel (SPIO) wie AMI-25,
SH-U-555-A (Resovist®, Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und die ultra-
kleine supramagnetische Eisenoxidpartikel (USPIO). Retikuloendotheliale KM wei-
sen eine hohe Gewebespezifität auf. Sie werden mittels langsamer Tropfinfusion
verabreicht und schließlich von retikuloendothelialen Zellen in Leber und Milz auf-
genommen. Die Eisenpartikel bewirken eine Verkürzung der T2-Relaxationszeit im
gesunden Parenchym, welches sich im T2-Bild hypointens darstellt. Leberläsionen,
wie z.B. Lebermetastasen weisen keine Kupfer-Sternzellen auf, folglich zeigt sich
kein Signalabfall. Die maligne Läsion kann als hyperintenser Bezirk abgegrenzt wer-
den. Zur zweiten Gruppe werden die hepatobilliären bzw. hepatospezifischen KM
gezählt. Auf Gadolinium basierende KM wie das Gd-EOB-DTPA (Primovist®, Bay-
er Schering AG, Berlin, Deutschland) oder das Gd-BOPTA (MultiHance®, Bracco
Diagnostics, Mailand, Italien) gestatten eine bolusförmige Applikation, wähend die
auf Mangan basierende Substanz Mn-DPDP nur langsam appliziert werden darf.
Nach der Verteilung im Interstitium wird das Kontrastmittel selektiv von den Hepa-
tozyten aufgenommen und anschließend in die Galle sekretiert. Im gesunden Leber-
parenchym führt dies zu einer Verkürzung der T1-Relaxationszeit. Läsionen ohne
funktionstüchtige Hepatozyten stellen sich im KM angehobenen T1-gewichtetem
Bild als hypointens Bereich dar.
2.4 PET/CT- Diagnostik
Die PET/CT-Systeme gehören zu den vergleichsweise neuen bildgebenden Verfah-
ren. Bei dieser modernen Fusionsbildgebung wird die anatomische hochauflösende
Darstellung der MSCT mit der spezifischen Untersuchung der Stoffwechselaktivität
in einem Untersuchungsgang kombiniert. Eine genaue hochsensitive Lokalisation
kleinster Tumormassen sowie die Differenzierung zwischen Narbengewebe und Re-
zidiven sind möglich. Seit 2001 sind die ersten Geräte auf dem Markt (General Elect-
23
ric, Chalfont St Giles, Buckinghamshire, Großbritannien). Sie haben mittlerweile die
reinen PET-Scanner fast vollständig verdrängt.
Limitierend wirken sich neben der Strahlenbelastung durch die CT, die hohen Kos-
ten der PET/CT-Systeme auf derren Verbreitung aus. Ein Ganzkörper PET/CT kostet
in Deutschland etwa 1100 Euro, circa das Doppelte einer Ganzkörper MRT Aufnah-
me [128]. Zudem müssen ambulant behandelte Patienten in den überwiegenden Fäl-
len selbst für die Kosten aufkommen.
Das Anwendungsgebiet der PET/CT-Hybride erstreckt sich bisher größtenteils auf
die Lunkenkrebsdiagnostik. Vor allem in jüngster Zeit liegen jedoch viel verspre-
chende Studienergebnisse zur Detektion primärere Lebermalignomen und Leberme-
tastasen vor [84, 98, 99, 123]. Auch in der frühzeitigen Detektion bis dato nicht visu-
alisierbarer colorectaler Lebermetastasen zeigten sich hochsensitive und hochspezifi-
sche Resultate [127]. Eine zukünftlich verstärkte Verbreitung der PET/CT-Hybride
sowie eine Ausweitung der Tumordiagnostik-Anwendungsgebiete sind wahrschein-
lich.
2.5 Perfusions- Diagnostik
Verschiedene bildgebende Verfahren ermöglichen die Detektion hepatischer Läsio-
nen mit Hilfe der Perfusions-Diagnostik. Dazu zählen neben der Szintigraphie und
der Sonographie auch die CT und die MRT.
Die unterschiedlichen Verfahren zeichnen sich durch jeweilige Vor- und Nachteile,
wie Kosten, Praktikabilität und Strahlenbelastung aus [88, 89]. Ein großer Vorteil der
CT- und MRT- Bildgebung sowie des Kontrastultraschalls, ist die Darstellungsmög-
lichkeit sowohl regionaler als auch globaler Anomalien, während die Durchblu-
tungsbestimmung mittels Szintigraphie auf die Wiedergabe von Veränderungen des
gesamten Organs beschränkt ist [76]. In jüngster Zeit hat sich im Besonderen die
MRT als zukünftig aussichtsreiches Verfahren in der Detektion und Differenzeierung
maligner Leberläsionen erwiesen [88, 115, 116, 117].
Das Hauptziel der hepatischen Perfusions-Diagnostik besteht in einer Steigerung der
Sensitivität und der Spezifität für die Detektion und Differenzierung von Leberpatho-
logien. Eine frühzeitige Detektion von malignen Lebertumoren und Leberzirrhose
basieren auf der relativen arteriellen Durchblutungserhöhung, welche mit diesen Er-
24
krankungen einhergeht. Diese Perfusionverschiebung der dualen Leberdurchblutung
durch bis dato okkulte Lebermetastasen bzw. Rezidiven nach RFA, Leberzirrhose
und primärer Lebertumore sind Themen dieser Dissertation [1, 71]. Doch erstreckt
sich die Einsatzmöglichkeiten der Perfusions-Diagnostik auf ein weiter gestecktes
Forschungsgebiet. So korrelieren CT-Messungen der Leberdurchblutung, in und um
Metastasen, mit der Überlebensrate von Darmkrebspatienten [72, 73, 76]. Studien zu
diesem Thema zeigten auf, dass die Risikoabschätzung möglicherweise genauere
Ergebnisse liefert als die konventionelle Duke-Klassifikation [78]. Desgleichen fand
sich eine Abhängigkeit zwischen der Ausprägung einer Leberzirrhose und der
Durchblutung der Leber [25].
Eine weitere Verwendung könnte die Perfusions-Diagnostik als in vivo Tumormar-
ker nach minimalinvasiver chemoembolischer Therapie, finden [61, 75]. Auch in der
Beurteilung lokalablativer Verfahren wie der RFA könnte die Perfusionsions-
Diagnostik zukünftig eine bedeutendere Rolle spielen [82].
Ein aktuell viel versprechendes Forschungsgebiet zeigt sich in den PET/CT-Hybrid-
Systemen. PET/CT-Hybrid-Systeme ermöglichen die synchrone Darstellung von
Gewebeperfusion bei hoher Ortsauflösung und dem Glucose Metabolismus und kön-
nen so möglicherweise neue Erkenntnisse in der Pathophysiologie von Tumoren
aufzeigen. Bisher liegen hierfür nur einzelne, jedoch viel versprechende, Publikatio-
nen zum diagnostischen Zugewinn bei Leberfiliae vor [84, 123].
2.5.1 Grundlagen der Leberperfusion
Die Durchblutung der Leber wird von unterschiedlichen Größen beeinflusst. Hierzu
zählen neben physiologischen und iatrogen bedingten Veränderungen insbesondere
pathophysiologische Faktoren.
Ein erwähnenswerter physiologischer Faktor ist die Abhängigkeit der Leberperfusion
bezogen auf den prandialen Zustand des Menschen [113]. Postprandial zeigt sich
eine vermehrte Durchblutung der Leber über die V. porta, welche auf eine gesteiger-
te Perfusion im Splanchnikusgebiet zurückzuführen ist [77]. Das Ausmaß postpran-
dialer Perfusionsveränderungen ist individuell sehr unterschiedlich und kann somit
schlecht vorhergesagt werden. Eine Untersuchung der Durchblutung der Leber sollte
demnach möglichst im nüchternen Zustand durchgeführt werden.
25
Iatrogen bedingte Veränderungen der hepatischen Leberperfusion finden sich bei-
spielsweise nach minimal invasiven therapeutischen Eingriffen wie der RFA oder der
Perkutanen Alkoholinjektion (PEI) [82, 83]. Okklusionen größerer arterieller Gefäße
induzieren arterielle Kollateralbildungen. In Fällen nach Transarterieller-
Chemoembolisation (TACE) konnte eine Perfusion über extrahepatischen Gefäßen,
wie der A. phrenica inferior dextra, nachgewiesen werden [91]. Ein Beweis einer
messbaren Veränderung des portalvenösen Blutflusses konnte bisher nicht erbracht
werden [79].
Die meisten pathologischen Veränderungen der Leber gehen mit einer regionalen
oder globalen Verschiebung der Perfusion einher [79]. Diese sind auf das komplexe
Durchblutungssystem der Leber zurückzuführen. Ausschlaggebend hierbei ist, neben
der dualen Perfusion, vor allem das Vorhandensein zahlreicher intrahepatischer
Shunts. Ähnlich vielschichtig wie die physiologische Durchblutung der Leber sind
die Erklärungsversuche, welche sich mit der Verschiebung der Perfusion befassen.
Zum Verständnis der Pathophysiologie sind anatomische Kenntnisse der Leber eine
absolute Vorraussetzung. Bereits im 19. Jahrhundert war die komplexe Durchblu-
tung der Leber ein beliebtes Forschungsthema. So demonstrierte Frerichs 1861, mit-
tels Injektionen von Gelantine in zirrhotisch umgebauten Lebern, die Existenz von
arteriellvenösen Verbindungen [92]. Ternberg und Butcher (1965) wiesen in ihrer
experimentellen Arbeit “ Blood-flow relation between hepatic artery and portal vein“
nach, dass ein Abfall der portalvenösen Durchblutung einen Anstieg der arteriellen
Durchblutung bedingte, wohingegen ein Abfall der arteriellen Durchblutung nicht zu
einem Anstieg der portalvenösen Durchblutung führte [93]. Dieses Phänomen ist
durch den „Hepatic Arterial Buffer Response (HABR)“-Mechanismus erklärbar. Es
beschreibt die Veränderung der leberarteriellen Durchblutung in Abhängigkeit zur
portalvenösen Perfusion. Die arterielle Durchblutung ist über Veränderungen des
Strömungswiderstandes variierbar, während der portalvenöse Blutfluss passiv er-
folgt. Kommt es zu einem Abfall der Pfortaderdurchblutung wird die arterielle
Durchblutung, zur Aufrechterhaltung der Leberperfusion, über eine Senkung des
Gefäßwiderstandes kompensatorisch gesteigert [81].
Eine Obstruktion des venösen Abstroms, z.B. durch Tumore oder Thromben, kann zu
einer Flussumkehr der portalvenösen Durchblutung führen. Die Portalvene hat in
26
diesem Fall statt einer versorgenden eine drainierende Funktion, was sich durch ei-
nen konsekutiv erhöhten arteriellen Einstrom nachweisen lässt [79].
Nach vorherrschender Meinung beziehen Lebermetastasen und primäre Lebertumo-
re, im Gegensatz zur physiologischen Leberversorgung, ihr Blut zu ca. 90 % über die
A.hepatica propria und nur zu einem geringen Teil aus der Portalvene [2, 5, 6, 7, 8,
56]. Dieses Phänomen der arteriellen Mehrdurchblutung von Leberläsionen, wurde
erstmals von Breedis und Young (1954) beschrieben [9]. 1989 war es Archer et al.
möglich, in Tierversuchen an Rattenlebern eine arterielle dominierende Phase kleiner
Lebertumore (< 0,5mm) nachzuweisen [14].
Die Gründe für die dominierende arterielle Versorgung maligner Leberläsionen
werden kontrovers diskutiert. Cuenod et al. (2001) erklärte den Rückgang portalve-
nöser Durchblutung von bis dato nicht visualisierbaren okkulten Metastasen mit ei-
nem erhöhten Widerstand in den sinusoidalen Kapillaren [57]. Hauptursächlich für
die dominierende arterielle Versorgung, sowohl primärer als auch sekundärer malig-
ner Leberläsionen, sind nach aktueller Ansicht tumorinduzierte Neovaskularisatio-
nen, welche sich aus arteriellen Gefäßen speisen [72].
Ausnahmen von dieser Regel finden sich bei den Vorstufen des HCC. So wies Mat-
sui et al. (1991) eine Abhängigkeit zwischen der Stärke des portalvenösen Blutflus-
ses in Knoten einer zirrhotisch umgebauten Leber mit dem Grad der Malignität
nach. Während nach seinen Studienergebnissen 6 % der HCCs eine Versorgung
über die Portalvene aufzeigten, wurden 96 % der adenomatösen Hyperplasien portal-
venös versorgt [8].
Bei Patienten mit Leberzirrhose findet man eine reduzierte portalvenöse Durchblu-
tung [80, 81]. Gleichzeitig kommt es, durch den HABR-Mechanismus, zu einer
messbaren arteriellen Perfusionszunahme.
2.5.2 Perfusions-CT
Die dynamische CT-Perfusionsbildgebung hat im klinischen Alltag längst Einzug
gehalten. Dies ist vor allem auf die stetige Entwicklung und damit Verbesserunge
von Software-Techniken, Untersuchungsprotokollen und Computertomographie-
Systemen zurückzuführen. Ihren klinischen Einsatz findet die Perfusions-CT in der
Diagnostik des akuten Schlaganfalls sowie weniger verbreitet in der Tumordiagnos-
27
tik. Während bei einem Schlaganfall eine reduzierte Perfusion zu finden ist, ist die
Perfusion für Tumore aufgrund der Neovaskularisation erhöht.
Die Anfänge der Perfusions-CT sind bereits in den späten 70er und frühen 80er Jah-
ren zu finden. Nur neun Jahre nach der Einführung der ersten Computertomographen
durch Godfrey Hounsfield 1971, veröffentlichte Leon Axel einen Artikel zur Perfu-
sionbildgebung mittels kontrastmittelverstärkten CT [78]. War die Anwendung der
Perfusions-CT in den 80er Jahren noch auf wenige Studien mittels Elektronenstrah-
CT beschränkt, führte die Einführung der Spiral-CT in den 90er Jahren zu eine brei-
teren Anwendung des Verfahrens. Bereits in den frühen 90er Jahren war es möglich
Perfusionsparameter sowie Farbskala gestützte Farbkarten (blood-flow-maps) zu
erstellen [70]. Erste Vorstöße in diesem Feld waren anfänglich nur auf eine kleine
Anzahl von Studien begrenzt. Die technischen Errungenschaften der letzten Jahre,
allen voran die Einführung der MSCTs haben die Möglichkeiten der Perfusions-
Diagnostik weiter vorangetrieben. Die Perfusions-CT basiert auf dem kontrastmittel-
unterstützte CT-Verfahren. Eine Unterscheidung zwischen hypovaskuläre und hy-
pervaskulärer Metastasen wird in der Perfusions-Diagnostik nicht mehr vorgenom-
men [112].
Die Perfusions-CT ist mit den üblichen CT-Geräten durchführbar, benötigt jedoch
eine spezielle Nachbearbeitungs-Software. Während der Passage eines Kontrastmit-
telbolus muss eine kontinuierliche Datenaquisition durchgeführt werden. Auf der
Basis bildlicher Absorptionsunterschiede werden die dynamischen Bilder verarbeitet
und schließlich funktionale Perfusionsparameter generiert. Eine Möglichkeit hierfür
ist das Legen von „Regions Of Interest“ (ROI) in verschiedene Gefäße wie der Aor-
ta, Portalvene oder Nierenarterie sowie ins Leberparenchym. Hierbei dienen Mes-
sungen in der Aorta als Ersatz für die im Durchmesser zu kleine A.hepatica. Die
ROIs werden von der Computer-Software auf jedes Bild der Bildserie repliziert. Aus
den gewonnen Daten lassen sich Zeit-Dichte-Diagramme erstellen. Verschiedene
Parameter können so gemessen und in farbskalierte Parameterbilder dargestellt wer-
den. Die Funktionskarten werden in Absolutwerten berechnet.
Zu den wichtigsten Parametern gehören die mittlere Transitzeit, das Verteilungsvo-
lumen, die Maximalperfusion und der Leberperfusionsindex [57].
28
2.5.3 Der Leberperfusionsindex (HPI)
Der Leberperfusionindex (Hepatischer Perfusionsindex =HPI) wurde erstmals in der
dynamischen Szintigraphie genutzt [59]. Er drückt das Verhältnis arterieller Perfusi-
on (a) zur Gesamtdurchblutung (a+pv) der Leber aus [64]. Verschiebungen in der
dualen Perfusion der Leber können so quantifizert werden.
100pva
aHPI •
+= (Formel 2-3)
a = arterielle Perfusion
pv = portalvenöse Perfusion
Die Perfusion (ml/min/ml) kann in der dynamischen CT nach der sogenannten „Slo-
pe-ratio-analytic- method“ berechnet werden.
Nach Miles et al. ist die arterielle Perfusion definiert als Verhältnis von:
Peak vor
(max) Leber(ateriell)
KM
KM Perfusion = (Formel 2-4)
KMLeber (max) = Maximaler Wert der Kontrastmittelanreicherung in der Leber
KMvor Peak = Peak Kontrastmittelanreicherung in der Aorta vor Erreichen des
peaks in der Milzarterie
Die portalvenöse Perfusion errechnet sich demnach nach [114]:
Peak nach
(max) Leberös)(portalven
KM
KM Perfusion = (Formel 2-5)
KMLeber (max) = Maximaler Wert der Kontrastmittelanreicherung in der Leber
KMnach Peak = Peak Kontrastmittelanreicherung in der Aorta nach Erreichen
des peaks in der Milzarterie
Zur besseren Abschätzung der portalvenösen Perfusion wurde diese Gleichung von
Blomley et al. überarbeitet [63].
29
Die Kalkulation des HPI mittels softwaregestützen Mehrphasenuntersuchungen der
Leber, wie sie in dieser Arbeit Anwendung findet, erfolgt nach folgender Definition:
100N-V
N- AHPI •= (Formel 2-6)
A = arterielle Phase
P = portalvenöse Phase
N = native Phase
Analog zur oben angeführten Definition reflektiert sie das Verhältnis von arterieller
Perfusion zur Gesamtperfusion. Eine erhöhte arterielle Durchblutung bzw. eine er-
niedrigte portalvenöse Perfusion geht somit mit einem größeren HPI Wert bzw. mit
einer farblichen Veränderung in der Farbkarte einher.
Der HPI findet in unterschiedlichen perfusionsgestützten bildgebenden Verfahren
Anwendung. Basierend auf die relative arterielle Mehrdurchblutung von Leberpatho-
logien finden sich erhöhte HPI Werte bei Patienten mit sichtbaren und okkulten Me-
tastasen sowie bei Patienten mit Leberzirrhose und HCCs [1, 2, 24, 25, 56]. Dies
konnte mit dynamischer Szintigraphie, Perfusions-CT, Doppler-Sonographie und in
jüngster Zeit auch mit dynamischer MRT nachgewiesen werden [59, 61, 62, 63, 88].
Mit Hilfe des HPIs soll es möglich sein, frühzeitig tumoröse und zirrhotische Leber-
pathologien zu erkennen, um so bisherige Defizite in der Routinediagnostik zu behe-
ben. Die Festlegung eines Referenzbereiches für den HPI hat sich in diesen Studien
jedoch als problematisch erwiesen. Die Aussage „erhöhter HPI“, als Hinweis auf
eine mögliche Pathologie, wird demnach abhängig von der betrachteten Studie unter-
schiedlich definiert. Der HPI kann erhöhte Werte aufzeigen im Bezug auf den zeitli-
chen Verlauf, im Vergleich zur Gesamtdurchblutung der Leber oder im Vergleich
zur Perfusion einer gesunden Leber [58, 61]. Bisher fand der HPI noch keinen Ein-
satz in der klinischen Routinediagnostik.
30
3 Therapieverfahren
Im folgenden Kapitel soll ein Überblick über die aktuell genutzten lokalbalativen
Therapieverfahren gegeben werden. Schwerpunktmäßig wird auf die Methoden ein-
gegangen, welche bei der Therapie des untersuchten Patientenkollektivs zum Einsatz
gekommen sind.
3.1 Lokalablative Verfahren
Die chirurgische Resektion bzw. die Lebertransplantation gilt als Goldstandard bei
der kurativen Therapie von Lebermetastasen und HCCs [51, 110]. Im Falle eines
Auftretens von Lebermetastasen sind jedoch nur 20 % der Patienten zum Zeitpunkt
der Diagnosestellung, im Sinne einer R0-Resektion, operativ behandelbar. Dies hat
zwei Hauptgründe: Zum einen der Ausbreitungsstatus der Leberraumforderungen,
wie der diffusen Metastasierung oder der ungünstigen Lokalisationen einzelner Me-
tastasen. Zum anderen erlauben Nebenerkrankungen bei einer Reihe von Patienten
keine operative Therapie. Die intrahepatische Rezidivrate selbst nach einer R0-
Resektion ist mit ca. 70 %-80 % sehr hoch [54]. Es erscheint fraglich, ob überhaupt
von einer kurativen Resektion gesprochen werden darf. Dennoch führt die Entfer-
nung, insbesondere von colorektalen Metastasen zu einer Lebensverlängerung [20].
Ist eine Therapie nicht möglich, beträgt die mediane Überlebensrate für gewöhnlich
nur wenige Monate [19, 48]. Systemische und lokale Chemotherapien zeigen eine
Ansprechrate von jeweils ca. 50 % auf. Eine komplette, persistierende Rückbildung
von Metastasen ist jedoch nur in den wenigsten Fällen zu beobachten. Überlebens-
zeitverlängerungen unter adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie werden beo-
bachtet, gehen jedoch häufig mit einer Verschlechterung der Lebensqualität einher.
Dieser Umstand erklärt den stetig wachsenden Einsatz von lokalablativen Therapie-
verfahren. Zu den lokalablativen Therapieverfahren werden neben thermalen Ablati-
onverfahren wie der RFA und der Kryotherapie, auch PEI und die TACE gezählt.
Gemeinsam ist ihnen die direkte lokale Therapie eines Leber-Tumors bzw. einer Me-
tastase mittels eines meist perkutanen minimal invasiven Eingriffs. Abhängig vom
Therapieverfahren wird mit Hilfe einer per CT, MRT oder unter sonographischer
Sicht eingebrachten Sonde, der Tumor durch Hitze (RFA), Kälte (Kryotherapie) oder
Denatuierung (Alkoholablation) therapiert. Auch die Tumorzerstörung mittels foku-
31
sierten Ultraschalls, Mikrowellen oder Laser ist möglich, findet in Deutschland je-
doch kaum Anwendung.
Lokalablative Verfahren zeichnen sich durch mehrere Vorteile aus. Die systemische
Belastung einer Vollnarkose ist in der Regel nicht gegeben, da eine lokale Betäubung
im Bereich der Einstichstelle plus weiterer lokaler Analgesierung in den überwie-
genden Fällen ausreichend ist. Das Risiko einer Tumoraussaat durch Mikrometasta-
sierung ist zudem geringer einzuschätzen, als bei einer offenen chirurgischen Inter-
vention. Ein weiterer Vorteil der lokalablativen Therapie ist die nahezu beliebig häu-
fige Wiederholbarkeit, welche sich bei einer Chemo- bzw. Strahlentherapie aufgrund
der immensen Nebenwirkungen verbietet. Als komplementäre Methode im Rahmen
von multimodalen Behandlungskonzepten z.B. in Kombination mit einer Chemothe-
rapie oder der chirurgischen Resektion zeigen sich zudem gute Ergebnisse [50,103].
Neben geringeren Komplikationsraten für den Patienten spielen aus ökonomischer
Sicht die geringeren Kosten von ablativen Therapieverfahren versus Operation eine
nicht zu unterschätzende Rolle [108].
Der Erfolg ablativer Techniken ist stark abhängig von der Qualität der bildgebenden
Verfahren. Negativ zu bewerten sind die relativ häufig zu findenden zusätzlichen
Befunde bei offenen Verfahren, welche der präoperativen Bildgebung entgingen.
Thermoablative Verfahren, wie die Laserablation und die RFA weisen sowohl in der
Therapie von Lebermetastasen, als auch in der Behandlung von HCCs (< 3cm) ähn-
lich gute Patienten-Überlebensraten auf wie sie nach R0–Resektion zu finden sind
[108, 111, 118, 129]. Neben dem zumeist palliativen Einsatz zeigen sich mögliche
kurative Therapieansätze [19]. Unter den oben erwähnten Verfahren nimmt die RFA
bei gutem Wirkungsgrad, einfacher Durchführbarkeit und kostengünstigem Einsatz
eine zunehmend stärkere Position ein. Doch stehen evidenzbasierte prospektiv ran-
domisierte Studien noch aus, welche Ergebnisse thermoablativer Therapiemöglich-
keiten bei Lebermetastasen mit dem Outcome einer R0-Resektion vergleichen. Be-
mühungen in diesem Bereich scheiterten bisher an der unzureichenden Datenlage
[111]. Von einer wirklichen Alternative zur chirurgischen Resektion zu sprechen
wäre demnach verfrüht. Für die perkutane lokalablativer Therapie des HCCs existiert
eine evidenzbasierte prospektiv randomisierte Studie. Diese weist einen statistisch
nicht signifikanten Unterschied in der Überlebensrate nach chirurgischer Resektion
bzw. nach thermoablativer Resektion nach [129].
32
Grundsätzliche Indikationen für eine lokale Tumortherapie der Leber sind das Vor-
handensein von inoperablen Lebermetastasen oder Leberzellcarcinomen, Undurch-
führbarkeit oder Ablehnung von operativen Eingriffen bzw. Versagen einer Chemo-
therapie.
Dementsprechend leiten sich die Kontraindikationen der lokalablativen Therapieop-
tionen ab. Dazu zählen: Resezierbare und damit in der Regel kurativ behandelbare
Metastasen, eine extrahepatische Metastasierung sowie eine diffuse Lebermetastasie-
rung. Auch eine beim Patienten vorhandene Gerinnungsstörung scheidet eine lokal-
ablative Therapiedurchführung aus.
Die Wahl der jeweiligen Therapieform richtet sich sowohl nach der Ätiologie und
morphologischen Beschaffenheit, als auch nach der Größe und der Lokalisation des
Tumors. Doch fehlen, im Gegensatz zur Therapie des HCCs, in der Behandlung der
Lebermetastasen bisher einheitliche Leitlinien für den differenzierten Einsatz loka-
lablativer Techniken.
3.1.1 Radiofrequenzablation (RFA)
Die Anfänge der Radiofrequenztherapie liegen weit zurück. Bereits in der griechi-
schen Literatur wurden Verfahren zur Koagualtion von Gewebe beschrieben. Anfang
des 20. Jahrhunderts fand die Radiofrequenzbehandlung Anwendung in der Therapie
von Blasen-, Mamma-, Haut- und kleineren Hirntumoren [104]. In den frühen 90er
Jahre begann der therapeutische Einsatz der RFA von malignen Leberläsionen [105].
Erste veröffentlichte Studien über erfolgreiche Behandlungen von Lebermetastasen
und HCCs kamen aus Italien [106, 107]. Technische Fortschritte, vor allem in der
Entwicklung moderner Sonden, führten in jüngster Zeit zu einer weiten Verbreitung
des Verfahrens.
Indikation:
Patienten mit inoperablen malignen Lebertumoren sind prinzipiell für eine RFA ge-
eignet. Voraussetzung ist neben der obligatorischen Einwilligung des Patienten, ein
intaktes Gerinnungssystem und bestehende Infektfreiheit. Den höchsten Stellenwert
und die weiteste Verbreitung besitzt die RFA bislang in der Therapie nichtresektabler
Lebermetastasen. Bezüglich der Behandlung von Metastasen ist die RFA bis dato
33
jeder anderen lokalbalativen Therapie überlegen [45, 52]. Sie sollte jedoch nur im
Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes eingesetzt werden und nicht als Er-
satz einer möglichen systemischen Therapie fungieren. Die Lebenserwartung des
Patienten ist neben der Effektivität der RFA im besonderen Maße von der Tumorak-
tivität beeinflusst. Daher ist die Möglichkeit einer adjuvanten Chemotherapiebehand-
lung in jedem Fall zu prüfen. Hauptlimitationen sind neben der Größe einer Metasta-
se vor allem die Lage und die Gefäßnähe [108]. Eine „R0-Ablation“ im Gesunden,
mit entsprechendem Sicherheitssaum, ist bei einer exzentrischen Lokalisation einer
Lebermetastase nicht möglich. Eine subkapsulär gelegene Metastase stellt somit kei-
ne Kontraindikation dar, geht aber mit einem erhöhten Rezidivrisiko einher.
Eine retrospektive Studie von Sobiati et al. (2001) an 117 Patienten mit colorektalen
Lebermetastasen demonstrierte, dass das Rezidivrisiko von der Größe der Metastase,
nicht von der Anzahl der Tumoren abhängig ist. Es zeigte sich ein medianes Überle-
ben von 36 Monaten nach RFA. In 66 % der Fälle konnte ein Rezidiv in einer Folge-
untersuchung (follow up) nachgewiesen werden. In 39 % der behandelten Rezidiv-
Fällen, entwickelten sich lokale Rezidive nach RFA [108].
In der Behandlung vom HCC spielt die RFA neben der PEI und der TACE eine im-
mer wichtigere Rolle. Nach aktueller Studienlage scheint die RFA von resektablen
HCCs eine Alternative zur chirurgischen Intervention darzustellen [49, 110]. In Fäl-
len nichtresektabler HCCs unter 3 cm ist die RFA gegenwärtig Therapie der Wahl.
HCCs über 3 cm Durchmesser werden hingegen mittels einer Kombinationstherapie
mit TACE oder PEI behandelt [19, 110].
Zur Festlegung von Therapieempfehlung und Indikationsstellungen für die RFA von
Lebermetastasen und HCCs, wurde 2002 innerhalb der „Arbeitsgemeinschaft Inter-
ventioneller Radiologie“ (AGIR) die „Interessentengemeinschaft für Radiofrequenz-
therapie“ (IGRA) ins Leben gerufen.
Nach den bestehenden Empfehlungen existieren folgende Indikationen und Thera-
pievorschläge zur RFA bei Patienten mit Lebermetastasen [19]:
Indikationen:
Unifokaler Befall: Maximaler Durchmesser 5 cm (mehrfache
Sondenreposition bei Tumoren > 3,5 cm ohne
erneute transkapulläre Passage notwendig)
34
Multifokaler Befall: Maximaler Durchmesser 3,5 cm
Höchstens 5 Herde
Tumorzahl nicht limitiert bei intendierter „R0-
Ablation“
Systemischer Tumorprogress: Keine Indikation zur alleinigen RFA der Leber
Extrahepatische Manifestation: Ohne Wachstumstendenz oder mit der Mög-
lichkeit zur Therapie keine absoluten Kontra-
indikation
Therapieempfehlung:
Nur im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes
Möglichst mit adjuvanter Chemotherapie
Nach den Leitlinien bestehen folgende Indikationen und Therapieempfehlungen zur
RFA bei Patienten mit HCCs [19]:
Indikationen:
Child A/B
Maximaler Durchmesser 6 cm
Maximale Anzahl unter 6 (je Leberlappen nicht mehr als 3 Herde)
Therapieempfehlung:
Bis 3 cm Durchmesser (alleinige RFA)
Über 3 cm Größe (vorherige TACE)
Physikalische Grundlagen:
Die thermische Radiofrequenztherapie basiert auf der Umwandlung von hochfre-
quentem Wechselstrom. Ein Radiofrequenzgenerator erzeugt ein hochfrequentes
alternierendes Signal (100-500 kHz), welches über eine unisolierte Sonde in den zu
behandelnden Tumor appliziert wird. Der sinusförmige Wechselstrom induziert eine
35
Ionenbewegung und damit eine Reibungserwärmung im Gewebe. Ein Temperaturan-
stieg von bis zu 120°C führt schließlich, durch Denaturierung von Proteinen und
Zellmembranschmelzung, zur irreversiblen Koagulationsnekrose. [19].
Gewebeerhitzungsgleichung 1948 von Pennes [126]:
Q)GWWE(nsnekroseKoagulatio lokal ∆−•∆= (Formel 3-1)
∆E = Energieabgabe
GWWlokal = lokale Gewebewechselwirkung
∆Q = Wärmeverlust
Das Ausmaß der Nekrose hängt sowohl von der erreichten Hitze, als auch von der
Dauer der Behandlung ab. Neben den in der Regel verwendeten monopolaren RF-
Generatoren, sind auch bipolare bzw. multipolare Systeme im Gebrauch. Im Gegen-
satz zum monopolaren System befinden sich hierbei die Neutralelektrode und die
aktive Elektrodenspitze auf demselben Nadelschaft. Eine Herausforderung der RFA
besteht in der vorhandenen dualen Blutversorgung der Leber. Diese führt durch
Thermokonvektion zu einem Verlust der Wärmebildung. Eine Minderung der Perfu-
sion verbessert dementsprechend die Effektivität der Thermoablation. Möglich ist
dies durch Kombination mit TACE, dem Pringle Manöver bei offenem chirurgi-
schem Zugang sowie durch Durchblutungsmodifikation mittels Embolisation oder
Ballonokklusion.
Durchführung:
Die RFA kann sowohl perkutan, als auch laparoskopisch oder intraoperativ durchge-
führt werden. Welches Verfahren zum Einsatz kommt ist abhängig vom Ausmaß und
Lokalisation der Metastasierung. Die perkutane Thermoablation findet ihren Einsatz
naturgemäß im Falle einer pallativen Therapie. Ein laparoskopisches Vorgehen sollte
bei ungünstiger Lokalisation mit direktem Kontakt zu parenchymen Organen disku-
tiert werden. Indikation für eine intraoperative Ablation ist die Existenz von simultan
vorhandenen resektablen und nicht resektablen Metastasen. Diese können in einer
Sitzung behandelt werden. Problematisch hierbei ist das ausschließlich so-
nographisch mögliche Monitoring.
36
Abhängig von Ausmaß und Lokalisation des Tumors bzw. der Tumoren, kann die
RFA für den Patienten schmerzhaft sein, weshalb die Therapie unter einem adäqua-
ten Schmerzmanagement ausgeführt werden muss. Bei komplexeren Eingriffen, die
die Steuerbarkeit der Zwerchfellkontraktion voraussetzen, sollte eine Intubationsnar-
kose durchführt werden.
Die richtige Sondenplatzierung wird mittels Ultraschall oder CT kontrolliert. Der
Durchmesser der Sonde beträgt etwa 2 mm. Der verwendete Schirmdurchmesser
variiert abhängig von der Größe der Läsion zwischen 2 cm und 5 cm. Bei korrekter
Sondenlage findet die Erhitzung und somit Zerstörung des Gewebes statt. Nach
Möglichkeit solle dabei ein Sicherheitsabstand von einem Zentimeter um die Läsion
erreicht werden. Bei der Therapie von HCCs ist ein Sicherheitsabstand von 0,5 cm
ausreichend. Der Erfolg der Tumorzerstörung wird abhängig vom verwendeten Sys-
tem entweder durch direkte Temperaturmessung oder durch Messung der Impedanz
(„Roll Off“= Signifikanter Anstieg der Leitfähigkeit des Gewebes) kontrolliert. Um
eine Verschleppung von Carcinomzellen zu verhindern, wird der Punktionsweg wäh-
rend des Sondenrückzugs koaguliert. Das Risiko einer Tumorzellverschleppung ist
im Gegensatz zur offenen chirurgischen Tumorresektion geringer. Die Dauer der
Intervention ist abhängig von Lage, Größe und Anzahl der zu therapierenden Läsio-
nen und beträgt in der Regel zwischen 1 und 3 Stunden.
Nach Empfehlung der IGRA zur Patientennachsorge sollte im ersten Jahr alle 3 Mo-
nate eine Verlaufskontrolle mittels dynamischer Hochfeld-MRT oder kontrastange-
hobenener Zweiphasen-Spiral-CT durchgeführt werden. Sollte im ersten Jahr kein
Rezidiv auftreten ist eine Verlaufkontrolle im halbjährlichen Abstand anzuraten.
3.1.2 Transarterielle Chemoembolisation (TACE)
Die TACE gehört zu den palliativen Therapieverfahren, welches alleine oder in
Kombination mit anderen lokalen Therapieverfahren, ausschließlich bei nicht resek-
tablen malignen Leberläsionen eingesetzt werden sollte. Beim Standardverfahren der
TACE wird ein Lipiodol-Zytostaticum-Gemisch per superselektiver Katheterisierung
in ein zuführendes arterielles Gefäß injiziert und nachfolgend mittels eines Gelatine-
schwammes okkludiert. Das Chemotherapeutkum, meist Doxorubicin, wird nur ver-
zögert ausgewaschen. Aufgrund der zusätzlichen portalvenösen Durchblutung ist
eine komplette Tumornekrose meist nicht möglich. Bei der transarteriellen Embolisa-
37
tion (TAE) werden hingegen ausschließlich Partikel appliziert. Daneben besteht auch
die Möglichkeit der Gabe von Doxorubicin freisetztenden Partikeln (DC Beads, Fa.
Biocampatibles).
In der Therapie der colorektalen Lebermetastasen besitzt die TACE keinen Stellen-
wert. Eine Einsatzmöglichkeit findet sie nur bei chemotherapeutisch ausbehandelten
Patienten mit colorektalen Metastasen. Indiziert ist die Behandlung bei hypervasku-
larisierter Metastasen von neuroendokrinen Tumoren oder Nierenzellcarcinomen.
Eine wichtige Rolle spielt die TACE in der Therapie von HCCs (> 3 cm).
3.1.3 Perkutane Alkoholinstallation (PEI)
Bei der Alkoholablation wird der Tumor mit einem Gemisch von 95 % Ethanol und
Lidocain verödet. Die Wirkung erfolgt über Denaturierung von Proteinen, Zelldehyd-
rierung und Thromboisierung zuführender Gefäße. Die Platzierung von einer oder
mehreren feinen Nadeln (20-22G) erfolgt unter Ultraschall-, CT- oder MRT-
Kontrolle. Die Menge der Ethanol Injektion variiert, abhängig von der Tumorgröße,
zwischen 5 bis 50 ml. Die Durchführung mehrerer Sitzungen zu unterschiedlichen
Zeitpunkten (Multi-Session-PEI) hat sich bewährt, da es nur in den wenigsten Fällen
nach nur einer Sitzung zu einer vollständigen Koagulationsnekrose des Tumors
kommt.
Das Hauptanwendungsgebiet stellt die Therapie des HCCs unter 3 cm Durchmesser
dar. Im Gegensatz zur Metastase besitz das HCC eine Pseudokapsel, in der sich das
Ethanol homogen verteilen kann.
Die Therapie mittels Ethanol Injektion von Lebermetastasen ist durch die Tumorgrö-
ße limitiert und schlecht steuerbar, die Schmerzbelastung bei kapselnahen Tumoren
hoch.
Mehrere Studien haben ergeben, dass das Outcome bzw. der Wirkungsgrad bei der
RFA höher ist im Vergleich zur PEI. Fieber und Schmerzen durch die PEI jedoch
insgesamt seltener auftreten [46]. Die Kombination von PEI und Mikrowellen-
Koagulation in der Therapie großer HCCs ist Thema aktueller Studien [53].
38
4 Material und Methoden
4.1 Patientenkollektiv und Datenerhebung
Das gesamte Studienkollektiv besteht aus 87 Patienten mit Lebermetastasen oder
Leberzirrhose mit oder ohne primär malignem Lebertumor, von denen in der Klinik
für radiologische Diagnostik im Uniklinikum der RWTH Aachen kontrastmittelun-
terstützte 3-Phasen–CT-Untersuchungen des Abdomens angefertigt wurden. Der
Untersuchungszeitraum erstreckt sich von Anfang 2000 bis Ende 2007. Im Einzelnen
war die Patientencharakteristik wie folgt:
Insgesamt wurden 53 zufällig ausgewählte Patienten mit Lebermetastasen in die Stu-
die eingeschlossen (29 Frauen und 24 Männer, Mittleres Alter 65 Jahre ± 10 Jahre,
zwischen 36-82 Jahre). Bei 31 Patienten (58 %) handelte es sich bei dem Primärtu-
mor um ein colorectales Carcinom, bei 14 Patienten (26 %) um ein Mamma-
Carcinom, bei 3 Patienten (1 %) um ein CUP (Cancer of Unknow Primary origin),
bei 2 Patienten um ein Magen-Carcinom und in jeweils einem Fall um ein Blasen-,
Niere-, neuroendokrinem Carcinom und ein Liposarkom. Alle 53 Patienten wurden
mindestens einmal mit einer RFA therapiert. 43 von den 53 Patienten (81 %) er-
krankten im beobachteten Zeitraum an mindestens einem lokalen oder distanten
intrahepatischen Rezidiv nach RFA. 17 der insgesamt 53 Patienten wurden im Rah-
men eines multimodalen Therapiekonzeptes behandelt. 7 Patienten erhielten neben
der RFA eine Chemotherapie. 1 Patient erhielt eine Chemotherapie plus PEI. 1 Pati-
ent erhielt eine PEI. Bei 8 Patienten fand sich ein Zustand nach Leberteilresektion.
Der mittlere Beobachtungszeitraumszeitraum für Patienten mit Lebermetastasen be-
trug 20 Monate.
Insgesamt wurden 34 Patienten mit Leberzirrhose in die Studie eingeschlossen (8
Frauen und 26 Männer, Mittleres Alter 63 Jahre ± 10 Jahre, zwischen 40-80 Jahre).
13 Patienten (38 %) zeigten ausschließlich eine Leberzirrhose auf, bei 21 Patienten
(62 %) fand sich eine Leberzirrhose plus einen primär malignen Lebertumor. In 18
der 21 Fälle (86 %) handelte es sich bei dem primären Lebertumor um ein HCC, in
einem Fall um ein CCC, in zwei Fällen konnte die Neoplasie nicht näher differen-
ziert werden. Die Leberzirrhose war in 8 Fällen mit einer chronischen Hepatitis asso-
ziiert. In 4 Fällen war eine äthyltoxische, in einem Fall eine nutrive Genes bekannt.
In 21 Fällen war die Ätiologie unklar bzw. lagen zu dieser Zeit keine Informationen
39
diesbezüglich vor. Von den 20 Patienten mit Leberzirrhose plus malignen Lebertu-
mor erhielten 16 Patienten (80 %) im Verlauf des Untersuchungszeitraums mindes-
tens eine Chemoembolisation, jeweils ein Patient erhielt eine RFA+TACE, eine
PEI+RFA, und eine RFA. Ein Patient wurde nicht im Untersuchungszeitraum thera-
piert. Der mittlere Beobachtungszeitraum für Patienten mit Leberzirrhose mit oder
ohne einen primären Lebertumor betrug 7 Monate.
Für die Studie wurden folgende Patientendaten erhoben:
1. Vollständiger Name des Patienten
2. Geschlecht
3. Geburtsdatum und gegebenenfalls Todesdatum
4. Diagnose des vorliegenden Malignom bzw. Diagnose Leberzirrhose
5. Genese der Leberzirrhose
Folgende Angaben zu den einzelnen CT-Untersuchungen wurden dokumentiert
1. Datum der CT-Untersuchung
2. Radiologischer CT-Befund
3. Art der Intervention (RFA/TACE/PEI)
4. Datum der Lokalablativen Intervention
5. Beobachtungsintervall
6. Schichtdicke der nativen, arteriellen und venösen Bilderserien
7. Vollständigkeit der Bildserien
8. Besondere Farbgebung der HPI-Karte z.B. komplett rot/ komplett schwarz/
normal blau
Die Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit Lebermetastasen
und Leberzirrhose sind in der Tabelle 1 zusammengefasst. Die Eignung zur HPI-
Berechnung ergibt sich aus den weiter unten aufgeführten Ein- bzw. Ausschlusskrite-
rien.
40
Diagnose Anzahl insgesamt für HPI-Berechnung geeignet Drop outs
Lebermetastasen 436 218 218
Leberzirrhose 35 21 14
Leberzirrhose+ Malignom 223 93 130
Summe 694 332 362
Tabelle 1: Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit Lebermetastasen
und Leberzirrhose
Alle für die Studie relevanten Datensätze wurden retrospektiv aus dem „Picture Ar-
chiving and Communication System“ (PACS) der Uniklinik Aachen akquiriert. Zum
Zwecke dieser Studie wurden somit keine Untersuchungen indiziert, daher war eine
dezidierte Erlaubnis von Seiten der Ethikkomission nicht erforderlich.
4.2 Ein- und Ausschlusskriterien
Einschlusskriterien:
In die Studie wurden alle Patienten aufgenommen, die folgenden Einschlusskriterien
erfüllten:
- Patienten mit Lebermetastasen oder
- Patienten mit Leberzirrhose mit oder ohne primäre malignen Lebertu-
mor, die ab dem Jahre 2000 eine kontrastmittelunterstütze 3-Phasen-
CT-Untersuchung in der Radiologie der Uniklinik Aachen erhielten.
Bei Patienten mit Lebermetastasen sollten mindestens zwei solcher Un-
tersuchungen vorliegen. Diese Einschränkung galt nicht für Patienten
mit Leberzirrhose. Die Schichtdicke der Schnittbilder sollte im Idealfall
für alle Phasen 2mm/1mm Inkrement betragen.
Ausschlusskriterien:
CT-Untersuchungen, welche am Tag einer Intervention (RFA, TACE, PEI) durchge-
führt wurden, wurden nicht in die Studie mit eingeschlossen. Zu weiteren Aus-
schlusskriterien gehörten technische Mängel des Datenmaterials (unvollständige Le-
41
berdarstellung, Fehlen einer Kontrastmittelphase, verlustbehaftete Datensicherung,
unterschiedliche Schichtdicken der einzelnen Phasen) sowie unbrauchbare Farbkar-
ten, welche durch einen fehlerhaften zeitlichen Ablauf zwischen Kontrastmittelgabe
und CT-Aufnahme entstanden.
4.3 Datenschutz
Zur Gewährung des Datenschutzes erfolgte eine Anonymisierung der Patientendaten
mittels zugewiesener Nummern von 1 bis 53 für Patienten mit Lebermetastasen bzw.
1 bis 34 für Patienten mit Leberzirrhose.
4.4 CT-Untersuchungsprotokoll
Die für diese Arbeit ausgewerteten CT-Bilder wurden mit einem 16-Schicht-Spiral-
CT Scanner (Somatom 16, Siemens AG, Erlangen, Deutschland) erstellt.
Das klinische Untersuchungsprotokoll für die MSCT der Leber an der Uniklinik der
RWTH Aachen wird im folgendem kurz erläutert [43].
Die Gabe des nicht-ionischen nierengängigen Kontrastmittels Iopromid (Ultravist®
300, Bayer Schering AG, Berlin, Deutschland) und der physiologischen NaCl-
Lösung (Natrium Chlorid) erfolgt über einen venösen cubitalen Zugang. Der Patient
wird in Rückenlage mit nach oben gelagerten Armen positioniert. Die Untersu-
chungsrichtung aller Scans erfolgen in kranio-kaudaler Richtung, wobei sich der Un-
tersuchungsbereich von oberhalb der Leberkuppe bis unterhalb von Segment VI er-
streckt. Zu Beginn der Untersuchung wird ein Topogramm erstellt, mit dessen Hilfe
die genaue Lage der Leber und das zu untersuchende Volumen festgelegt werden
kann. Diese Übersichtsscan-Aufnahme wird in anterio-posteriorem Strahlengang mit
einer Länge von 512mm ausgeführt. Bei der daran anschließenden Probeschicht
(„Pre-Monitoring“) erfolgt die Platzierung des ROI in die Aorta abdominalis auf
Höhe der Nebenniere. Die Röhrenspannung beträgt hierbei 120 kV bei einem kör-
pergewichtabhängigen effektiven Stromstärke-Zeit-Produkt von 130-180mAseff. Ini-
tial wird ein nativer Scan gefahren. Zum Kontrastmittel-Timing wurde die Bolusver-
folgung eingesetzt. Die Bolusverfolgung führt zu einem automatischen Scanstart,
sobald das Kontrastmittel in der Aorta abdominalis eine HE von 140 erreicht hat.
42
Nach ca. 30 Bildern erfolgt die monophasische Kontrastmittelinjektion von 123 ml
Ultravist® 300 mit einer Flussrate von 4,3 ml/s über einen Doppekopf-
Hochdruckinjektor (Fa.Med-Tron, Saarbrücken, Deutschland). Der arteriellen Perfu-
sionsphase der Leber schließt sich nach ca. 45 sec., die portalvenöse Phase an. Um
möglichen atemabhängigen Artefakten entgegenzuwirken, werden die jeweiligen
Phasen-Scans in einer einheitlichen Atemlage vorgenommen. Hierzu wird der Patient
per Atemkommando aufgefordert, nach vollständiger Exspiration den Atem 10-12
Sekunden anzuhalten. Zur optimalen Ausnutzung des Kontrastbolus erfolgt im An-
schluss die automatische Injektion von 30 ml physiologischer NaCl-Lösung mit einer
Flussrate von 4,3 ml/s. Nativ, arterielle und venöse Phase werden gesondert akqui-
riert und in das PACS übertragen.
Folgendes Untersuchungsprotokoll wurde verwendet:
Röhrenspannung: 120 kV
Effektives Stromstärke-Zeit-Produkt: 130 – 180 mAseff
Rotationsdauer: 500 ms
Kollimation: Nativ 16 • 1,5 mm,
Arteriell 16 • 0,75 mm
Venös 16 • 0,75 mm
Effektive Schichtdicke: 2 mm/ 5 mm
Rekonstruktionsinkrement 1mm/ 4mm
Tischvorschubverhältnis: 1,0 – 1,25
Fenstereinstellung (Leber): Window: 280
Center: 60
4.5 Bearbeitung und Auswertung der Daten
Die systematische Auswertung der dynamischen CT-Untersuchungen erfolgte mit
der Software HepaCare® (Siemens Medical Solutions, Erlangen, Deutschland) auf
einer standardmäßigen SYNGO Oberfläche (Siemens Medical Solutions, Erlangen,
Deutschland). HepaCare® ermöglicht die Berechnung und die visuelle Darstellung
des HPIs durch Farbkarten ohne zusätzliche Belastung für den Patienten. Zur Sicher-
43
stellung identischer Schichtpositionen der Leber verfügt die Software über eine au-
tomatische Bildkorrektur, welche die Bilder der einzelnen dynamischen Serien syn-
chronisiert. Das Auftreten möglicher Artefakte durch Atembewegungen kann so mi-
nimiert werden.
Für die genaue Kalkulation des HPI ermittelt die Software für jedes Voxel der nati-
ven (N), arteriellen (A) und portalvenösen Phase (V) den Durchschnitt des Signals .
Der HPI ist definiert als (siehe auch Formel 2-6): 100N-V
N- AHPI •=
Die auf dem Index basierende perfusionsgewichtete farbkodierte Karte stellt eine
Momentaufnahme der Perfusion dar. Es werden keine Messungen der Dichteverän-
derungen in Gefäßen vorgenommen. Bei dem hier angewendeten Verfahren handelt
es sich somit nicht um eine Perfusions-CT-Diagnostik, sondern um eine perfusions-
gewichtete Diagnostik.
Zur Berechnung des HPIs und zur Erstellung der Perfusionkarte wurden in einem
ersten Schritt Bild-Folder der nativen, arteriellen und portalvenösen Phasen von den
zu untersuchenden dynamischen CT-Aufnahmen aus PACS exportiert und in die
HepaCare®-Software eingelesen (Abbildung 4-1, Abbildung 4-2).
Abbildung 4-1: Datenerhebung HepaCare® Bild 1
Abbildung 4-1 zeigt die markierten Phasen vor Import in die HepaCare® Software.
Eingekreist ist der HepaCare®-Startknopf.
44
Abbildung 4-2: Datenerhebung HepaCare® Bild 2
Abbildung 4-2 zeigt die importierten Phasen. Links oben: native Phase, rechts oben:
arterielle Phase, links unten: portalvenöse Phase. Eingekreist ist der HPI-
Bedienungsknopf.
Mit Hilfe des Substraktionsmodus wurde die Datensätze der nativen Phase sowohl
von der arteriellen als auch von der portalvenösen Phase subtrahiert. Durch Drücken
des HPI-Bedienungsknopfs erstellte die HepaCare®-Software automatisch vier Bild-
Ordner (Abbildung 4-3 und 4-4).
Abbildung 4-3: Datenerhebung HepaCare® Bild 3
45
Abbildung 4-3 der Datenerhebung zeigt vier Bild-Folder links oben: native Phase
(N), rechts oben: arterielle Phase nach Subtraktion (A2N-N), links unten: venöse
Phase nach Subtraktion (V2N-N), rechts unten: farblich kodierte HPI-Perfusionskarte
am Beispiel einer Leber mit Metastasen.
Abbildung 4-4: Datenerhebung HepaCare® Bild 4
Abbildung 4-4 der Datenerhebung zeigt die vier Bild-Folder am Beispiel einer Le-
berzirrhose mit HCC.
Zur Archivierung wurden die kompletten Bilderserien (native Phase, arterielle Pha-
se, venöse Phase und HPI-Farbkarte) auf Laser-Discs ohne Komprimierung gebrannt.
In einem zweiten Schritt wurden alle zu untersuchenden HPI-Datensätze nach fol-
gendem systematisierten Standardprotokoll bearbeitet:
Fensterbreite (window): 100
Fensterlage (center): 50
Image: Colour Look up, Siemens PET Rainbow 8
Farbspektrum: 0 % = schwarz bis 100 % = rot
Zur Beurteilung der Perfusionscharakteristika erfolgte die manuelle Durchsicht der
HPI-Bilddaten. Daraufhin wurden die Bilder der arteriellen Phase bzw. der portalve-
nösen Phase mit den Bildern der HPI-Farbkarte mittels geteiltem Bildschirm (View
2:1) verglichen, um „normale“ von „auffälligen“ Bereichen der HPI-Karte zu unter-
46
scheiden (Abbildung 4-5). Unter „normal“ wurde für die verwendete Farbtabelle eine
blaue Farbgebung festgelegt. „Auffällig“ waren somit die Bereiche, welche sich farb-
lich vom gesunden blauen Leberparenchym abhoben. Zur quantitativen Analyse der
HPI-Farbkarte wurden in ausgewählten Regionen ROIs gelegt. Hierbei wurde darauf
geachtet, dass die ROIs nicht auf Gefäße oder offensichtliche Artefakte gelegt wur-
den. Zudem wurde eine Überlappung der ROI-Messungen vermieden. Mittels der
ROI war es möglich, den HPI plus Standardabweichung in diesem Bereich zu ermit-
teln.
Abbildung 4-5: Datenerhebung HepaCare® Bild 5
Abbildung 4-5 zeigt links die portalvenöse Phase einer kontrastmittelunterstützen-3-
Phasen-CT-Untersuchung. Im Segment 3 dorsal der KN (Zustand nach RFA Seg 3)
ist ein sich hypodens zum Leberparenchym abgrenzbarer Tumorknoten zu detektie-
ren (Pfeil 1). Rechts ist die entsprechende HPI-Karte dargestellt. Der Bereich, in dem
der Tumor lokalisierbar ist, hebt sich farblich vom restlichen Leberparenchym ab
(Pfeil 1). Als Beispiel für eine HPI-Messung wurden zwei ROIs gelegt. ROI 1 im
Bereich des Tumors (HPI: Mittelwert (MW) 79, Standardabweichung (SD) 16) ROI
2 im sich unauffällig darstellenden Parenchym (HPI: MW 23, SD 8).
47
Für CT-Untersuchungen von Lebermetastasen wurden die HPI-Messungen wie folgt
durchgeführt:
- Jeweils drei Messungen pro Segment in farblich sich unauffällig
demarkierenden Bereichen. Die Segmentaufteilung orientierte sich
dabei an die Unterteilung nach Couinaud. Stellten sich Bereiche
im Segment als farblich auffällig dar, so wurden diese ebenfalls
gemessen.
- Mindestens drei Messungen in einer Metastase und im Randbe-
reich einer Metastase.
- Mindestens drei Messungen in einer Koagulationsnekrose und im
Randbereich einer Koagulationsnekrose nach RFA.
Messungen in Leberzirrhosen mit oder ohne primäre Lebermalignomen wurden ent-
sprechend vorgenommen:
- Jeweils drei Messungen pro Segment in farblich sich unauffällig
demarkierenden Bereichen. Die Segmentaufteilung orientierte sich
dabei an die Unterteilung nach Couinaud. Stellten sich Bereiche
im Segment als farblich auffällig dar, so wurden diese ebenfalls
gemessen.
- Mindestens drei Messungen in einem primär malignen Lebertumor
und im Randbereich des Lebertumors.
- Mindestens drei Messungen in einer Läsion und im Randbereich
einer Läsion nach TACE, PEI oder RFA.
Der Mittelwert der jeweiligen HPI-Messungen plus Standardabweichung wurde in
eine dafür angelegte Excel-tabelle (Microsoft) zur Dokumentation und weiteren Be-
arbeitung übertragen. Um die ermittelten Werte analysieren und miteinander verglei-
chen zu können, wurden die untersuchten Segmente in verschiedenen Kategorien
unterteilt.
48
Für Patienten mit Lebermetastasen gilt:
gesundes Segment = Segment, welches zum untersuchten Zeitpunkt
nach radiologischem Befund keine Lebermetasta-
se/n aufwies.
HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym.
gesundes Segment v.f. = Segment, welches eine Untersuchung vor follow
up (v.f.) mit der Diagnose Lebermetastasen, keine
Metastasen aufwies.
HPI- Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym.
krankes Segment = Segment, welches zum untersuchten Zeitpunkt
nach radiologischem Befund mindestens eine Le-
bermetastase aufwies.
HPI-Daten wurden erstellt aus den Messungen im
Tumor bzw. in den Tumoren.
krankes Segment v.f. = Segment, welches initial als gesund eingestuft
wurde im follow up nach radiologischem Befund
jedoch eine oder mehrere Lebermetastasen auf-
wies.
HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym. Berücksichtigt
wurden neben den HPI-Werten der kranken Seg-
mente auch HPI-Werte einer Untersuchung vor
der Diagnose Lebermetastase.
49
gesund gebliebenes Segment = Segment, welches im kompletten Untersuchungs-
zeitraum zu keinem Zeitpunkt eine oder mehrere
Lebermetastasen aufwies.
HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym.
krank gewordenes Segment = Segment, welches initial als gesund eingestuft
wurde, im weiteren Verlauf des Untersuchungs-
zeitraumes mindestens eine Lebermetastase ent-
wickelte.
HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym. Berücksichtigt
wurden ausschließlich die HPI-Werte vor der Di-
agnose Lebermetastase.
Für Patienten mit Leberzirrhose plus primärem Malignom gilt:
Zirrhosesegment ohne Tumor = Segment, welches zum Untersuchungszeitpunkt
nach radiologischem Befund kein primäres Mali-
gnom aufzeigte.
HPI-Daten wurden erstellt aus „normalem“ und
„auffallendem“ Leberparenchym.
Zirrhosesegment mit Tumor = Segment, welches zum Untersuchungszeitpunkt
nach radiologischem Befund mindestens ein pri-
märes Malignom aufzeigte.
HPI-Daten wurden erstellt aus den Messungen im
Tumor bzw. in den Tumoren.
50
Für Patienten mit Leberzirrhose ohne primäres Malignom gilt:
Leberzirrhosesegment = Segment, welches einen zirrhotischen Umbau
aufzeigte.
HPI-Daten wurden erstellt aus Messwerten von
„normalem“ und „auffallendem“ Leberparen-
chym.
Bei der Analyse der Daten handelt es sich um eine explorative Prüfung. Die statisti-
sche und graphische Analyse erfolgte mittels MedCalc Software Version 8.0 (Maria-
kerke, Belgien) und Microsoft Excel. Die Berechnung der Mittelwerte und der einfa-
chen Standardabweichungen für die gemessenen HPI-Werte sowie die Aufbereitung
dieser Werte in verschiedenen Kategorien erfolgten mittels Microsoft Excel. Da die
ermittelten Werte keiner Gaußschen Normalverteilung folgten, wurden die jeweili-
gen Mittelwerte unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentest für unabhängige
Stichproben geprüft. Dabei wurde ein Signifikanzlevel von p < 0,05 als signifikant
definiert. Zur Beurteilung des diagnostischen Verfahrens wurden verschiedene ROC-
Kurven (Receiver Operating Characteristic) erstellt. Voraussetzung hierfür war die
Annahme, dass hohe HPI-Werte für eine Krankheit sprechen. Die ROC-Kurve gibt
einen visuellen Eindruck für die Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens ge-
genüber einer Zufallsdiagnose. Basierend auf den Messdaten konnte der optimale
Schwellenwert des HPIs bei gewünschter Sensitivität und Spezifität ermittelt werden.
Werte über den jeweilig ermittelten Schwellenwert werden als „Test positiv“ (krank)
eingestuft. Werte kleiner gleich dem Schwellenwert als „Test negativ“ (gesund) be-
wertet. Die bereits vorhandenen Befunde im zeitlichen Verlauf bzw. follow-up
durch einen Radiologen stellten die Referenz (Goldstandard) dar.
51
5 Ergebnisse
5.1 Lebermetastasen
5.1.1 Lebermetastasen-Diagnostik
Abbildung 5-1, 5-2 und 5-3 zeigen die erstellten ROC-Kurven zur Beurteilung der
Diagnostik von Lebermetastasen mittels der Software HepaCare®. Die ROC-Kurven
wurden sowohl pro Segment als auch, um eine allgemeine Aussage treffen zu kön-
nen, über alle Segmente erstellt.
Bezogen auf die Ergebnisse über alle Segmente, kann man feststellen, dass mit einer
Wahrscheinlichkeit von 82 % eine Leber mit einer/mehreren Metastasen höhere HPI-
Werte aufweist als eine gesunde Leber.
HPI alle Segmente
0 20 40 60 80 100
100-Spezifität
100
80
60
40
20
0
Se
nsitiv
itä
t
AUC alle: 82%
X alle: 49
Sens alle: 77%
Spez alle: 71%
Abbildung 5-1: ROC-Kurve über alle Segmente (Lebermetastasen)
Der optimale Schwellenwert (X) beträgt > 49 bei einer Sensitivität von 77 % und
einer Spezifität von 71 %. Betrachtet man ein einzelnes Segment z.B. Segment 2,
bedeutet dies, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 81 % in einem Segment 2 mit
einer/mehreren Metastasen höhere HPIs messbar sind, als in einem gesunden Seg-
ment 2. Der optimale Schwellenwert beträgt > 58 mit einer Sensitivität von 73 % und
einer Spezifität von 84 %. Vergleicht man die Ergebnisse der einzelnen Segmente
(siehe Tabelle 2), fällt auf, dass das Segment 3 den kleinsten „Area under curve“-
Wert (AUC-Wert) mit 74 %, das Segment 8 den größten AUC Wert mit 89 % auf-
weist. Der gemittelte AUC-Wert beträgt 83 ± 5 %. Der größte Schwellenwert wurde
im Segment 3 mit 61, der kleinste Schwellenwert mit 37 im Segment 8 festgelegt.
Am sensitivsten ist das diagnostische Verfahren im Segment 8, am spezifischsten im
Segment 2. Der gemittelte Schwellenwert beträgt > 50 bei einer einfachen Standard-
52
abweichung von ± 9, die gemittelte Sensitivität beträgt 83 %, die Spezifität 73 %
(siehe Tabelle 3).
Abbildung 5-2: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen)
Abbildung 5-3: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen)
53
2 3 4a 4b 5 6 7 8 Alle
AUC ( %) 85 74 83 79 84 83 85 89 82
X > (HPI %) 58 61 52 48 56 46 38 37 49
Sens ( %) 76 70 71 82 81 87 95 98 77
Spez ( %) 84 73 82 68 78 70 65 67 71
Tabelle 2: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro
Segment und über die gesamte Leber
Mittelwert Standardabweichung
AUC ( %) 83 ± 5
X > (HPI %) 50 ± 9
Sens ( %) 83 ± 10
Spez ( %) 73 ± 7
Tabelle 3: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,
Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität
Der Wilcoxon-Rangsummentest ergab einen statistisch signifikanten Unterschied im
Vergleich der Mittelwerte (siehe Tabelle 4) zwischen gesunden und kranken Seg-
menten (p < 0,05). Im Vergleich zwischen gesund gebliebenen und krank geworde-
nen Segmenten konnte ebenfalls ein signifikanter Unterschied nachgewiesen werden
(p < 0,05).
MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.
Gesunde Seg. 40 ± 21 36 100 3 53 24 1356
kranke Seg. 67 ± 20 69 100 21 82 51 297
Gesund gebliebene
Seg.
39 ± 21 35 100 3 51 23 1447
krank gewordene Seg. 43 ± 19 42 100 8 55 30 185
Tabelle 4: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75 Quanti-
le, 25 Quantile und Anzahl der untersuchten Segmente. Die Segmente wurden in vier
Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesund gebliebene sowie krank gewordene Seg-
mente.
Zur graphischen Veranschaulichung der Daten (Lage und Streuungsmaß) wurden
Box-Plots erstellt. Ausgangspunkt bildet hierbei eine Box, deren untere und obere
54
Begrenzungslinie durch das untere und das obere Quantile festgelegt sind. Innerhalb
der Box ist der Median durch eine horizontale Linie markiert. Die vertikalen Linien
werden unterhalb und oberhalb der Box abgetragen. Die Linienendpunkte sind durch
den größten und kleinsten Endpunkt definiert. Abbildung 5-4 zeigt die entsprechen-
den Box-Plots.
Abbildung 5-4: Box Plot Vergleich gesunde Segmente / kranke Segmente,
gesund gebliebene Segmente / krank gewordene Segmente
Darüber hinaus wurden Histogramme erstellt, um die Häufigkeitsverteilung der HPI-
Messwerte visuell darzustellen (siehe Abbildung 5-5).
Abbildung 5-5: Häufigkeitsverteilung der HPI-Werte für gesunde, kranke, gesund ge-
bliebene und krank gewordene Segmente.
Box-Plot Metastasen (HPI)
100
80
60
40
20
0
gesund gebliebende Seg. krank gewordene Seg.
Box-Plot Metastasen (HPI)
100
80
60
40
20
0
gesunde Segmente kranke Segmente
55
Zur qualitativen Beuteilung der HepaCare®-Software im Hinblick auf die Detektion
von Lebermetastasen sind im Folgenden zwei Bildbeispiele gegeben (Abbildung 5-6,
Abbildung 5-7).
Abbildung 5-6: Beispiel 1 Lebermetastasendiagnostik
Abbildung 5-6 zeigt auf der linken Seite die venöse Phase einer kontrastmittelver-
stärkten 3-Phasen-CT-Untersuchung. Im Segment 6 zeigt sich eine hypodense Raum-
forderung, welche einer Lebermetastase entspricht (Pfeil 1) dorsal davon eine KN bei
Zustand nach RFA. Der flauer hypodense Bereich unmittelbar an der KN ist verein-
bar mit einem Lokalrezidiv (Pfeil 2). Rechts die von der Software erstellte farbko-
dierten HPI-Karte. Die Lebermetastase demarkiert sich durch eine rote Farbgebung
(Pfeil 1). Pfeil 2 zeigt auf das Lokalrezidiv. Auch hier ist eine farbliche Abgrenzung
zum blauen gesunden Leberparenchym sichtbar.
Abbildung 5-7: Bespiel 2 Lebermetastasendiagnostik
56
In der Abbildung 5-7 wird links die portalvenöse Phase dargestellt. Im Segment 8 ist
eine zentral nekrotisierte teilweise verkalkte Metastase plus Satellitenherde zu sehen
(Pfeil 1). Rechts ist die entsprechende HPI-Karte aufgezeigt. Der nekrotisierte Be-
reich erscheint schwarz. Die Satellitenherde heben sich farblich deutlich vom umlie-
genden Parenchym ab (Pfeil 1).
5.1.2 Lebermetastasen-Rezidivdiagnostik
Um eine Aussage über eine frühzeitige Detektion von Lebermetastasenrezidiven
nach RFA zu erhalten, wurden in Analogie zur Lebermetastasen-Diagnostik ROC-
Kurven pro Segment und über alle Segmente erstellt. Hierbei galt jedoch die An-
nahme, dass ein Segment als krank eingestuft wurde, bereits eine Untersuchung be-
vor der Radiologe die Lebermetastase bzw. Metastasen in diesem Segment detektier-
te. Die Definition des gesunden Segmentes wurde nicht verändert. Abbildung 5-8,
Abbildung 5-9 und Abbildung 5-10 zeigen eine ROC-Kurve über alle Segmente und
die ROC-Kurven pro Segment.
Bezogen auf die Ergebnisse über alle Segmente bedeutet dies, dass mit einer Wahr-
scheinlichkeit von 77 % eine Leber, welche im Verlauf weitere Metastasen entwi-
ckelt, bereits eine Untersuchung vor follow up (mit Diagnose Metastase) höhere
HPI-Werte aufweist als eine Leber, welche keine weiteren Metastasen entwickelt.
Der optimale Schwellenwert beträgt > 50 bei einer Sensitivität von 67 % und einer
Spezifität von 75 % (Tabelle 5). In Analogie zur Bewertung der Ergebnisse pro
Segment z.B. Segment 7 kann die Aussagen getroffen werden: Die HPI-Werte in
einem Segment 7, eine Untersuchung bevor die Diagnose Lebermetastase gestellt
wird, sind mit einer Wahrscheinlichkeit von 84 % höher, als in einem Segment 7,
welches im Verlauf keine Lebermetastase/n entwickelt. Der optimale Schwellenwert
beträgt > 39 bei einer Sensitivität von 87 % und einer Spezifität von 70 %. Ver-
gleicht man die Ergebnisse der einzelnen Segmente fällt auf, dass das Segment 3 den
kleinsten AUC-Wert mit 68 %, das Segment 8 den größten AUC-Wert mit 85 %
aufweist. Der gemittelte AUC-Wert beträgt 78 ± 6 % (Tabelle 6). Am sensitivsten ist
das diagnostische Verfahren in den Segmenten 6,7 und 8 (87 %) am spezifischsten
im Segment 2 (86 %). Der gemittelte Schwellenwert beträgt > 50 bei einer einfachen
Standardabweichung von ± 10, die gemittelte Sensitivität beträgt 72 %, die Spezifität
75 %.
57
Abbildung 5-8: ROC-Kurven über alle Segmente (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)
Abbildung 5-9: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)
Abbildung 5-10: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen Rezidivdiagnostik)
58
v.f. 2 3 4a 4b 5 6 7 8 Alle
AUC ( %) 81 68 74 76 79 75 84 85 77
X > HPI ( %) 58 57 52 58 56 37 39 37 50
Sens ( %) 69 62 55 61 71 87 87 87 67
Spez ( %) 86 70 83 81 79 57 70 71 75
Tabelle 5: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro Seg-
ment und über die gesamte Leber.
v.f. Mittelwert Standardabweichung
AUC ( %) 78 ± 6
X > HPI ( %) 50 ± 10
Sens ( %) 72 ± 13
Spez ( %) 75 ± 9
Tabelle 6: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,
Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität vor follow up.
Vergleicht man die Mittelwerte (siehe Tabelle 7) der gesunden Segmente v.f. mit den
Mittelwerten der kranken Segmente v.f. findet sich nach dem Wilcoxon-
Rangsummentest ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Das Ergebnis
des Wilcoxon-Rangsummentest beim Vergleich zwischen kranken Segmenten und
kranken Segmenten v.f. ist mit einem p-Wert < 0,05 als signifikant zu bewerten,
während der Vergleich zwischen gesunden Segmenten und gesunden Segmenten v.f.
mit einem p > 0,05 gegen einen signifikanten Unterschied spricht. Die Null-
Hypothese besagt, dass kein Unterschied zwischen gesunden Segmenten und gesun-
den Segmenten v.f. besteht. In diesem Fall darf die Null-Hypothese nicht abgelehnt
werden. Die Abbildung 5-11 zeigt die entsprechenden vergleichenden Box-Plots.
59
MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.
gesunde Seg. 40 ± 21 36 100 3 53 24 1356
kranke Seg. 67 ± 20 69 100 21 82 51 297
gesunde Seg. v.f. 39 ± 20 36 100 3 51 24 1112
kranke Seg v.f. 62 ± 23 65 100 7 80 43 398
Tabelle 7: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75
Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Segmen-
te wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesunde vor follow up
sowie kranke Segmente vor follow up.
Abbildung 5-11: Box-Plots: Vergleich gesunde Segmente v.f. / kranke Seg
mente v.f., gesund Segmente / gesunde Segmente v.f.,
kranke Segmente / kranke Segmente v.f.
Im Folgenden sind nun beispielhaft mehrere HPI-Karten verschiedener Patienten
aufgezeigt in denen sich auffällige Farbgebungen im Leberparenchym erkennen las-
sen. Dem gegenübergestellt sind CT-Bilder portalvenöser Phasen zu einem späteren
Zeitpunkt, in denen Lebermetastasenrezidive nach RFA nachgewiesen wurden
(Abbildung 5-12 bis Abbildung 5-19). Hierbei ist erkennbar, dass die farblich auffäl-
ligen Bereiche der Leber mit den Rezidivlokalistation übereinstimmen.
Box-Plot Metastasen (HPI)
100
80
60
40
20
0
kranke Seg. kranke Seg v.f.
Box-Plot Metastasen (HPI)
100
80
60
40
20
0
gesunde Seg. gesunde Seg. v.f.
Box-Plot Metastasen v.f. (HPI)
100
80
60
40
20
0
gesunde Segmente v.f. kranke Segmente v.f.
60
Abbildung 5-12: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x
Abbildung 5-12 zeigt auf der linken Seite ein CT-Bild einer portalvenösen Phase
zum Zeitpunkt x. Im Segment 6 zeigt sich eine KN bei Zustand nach RFA (Pfeil 1),
rechts das HPI-Bild zum Zeitpunkt x. Auffällig ist hierbei die Farbgebung um die
KN, welche sich vom gesunden Leberparenchym absetzt.
Abbildung 5-13: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 1 Monat
In Abbildung 5-13 ist auf der linken Seite ein CT-Bild der follow-up-Untersuchung
einer portalvenösen Phase zum Zeitpunkt x + 1 Monat zu sehen. Im Segment 6 zeigt
sich weiterhin die KN bei Zustand nach RFA. Nach radiologischem Befund war zum
Zeitpunkt x + 1 Monat kein Rezidiv detektierbar. Rechts ist das HPI-Bild zum Zeit-
punkt x + 1 Monat dargestellt. Auffallend ist auch hier die Farbgebung um die KN.
61
Abbildung 5-14: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 4 Monat
Abbildung 5-14 zeigt auf der linken Seite das CT-Bild der follow-up-Untersuchung
zum Zeitpunkt x + 4 Monate. Nach radiologischem Befund sind multiple Satelliten-
herde um KN detektierbar (z.B. Pfeil 1). Rechts ist das HPI-Bild zum Zeitpunkt x + 4
Monate zu sehen. Die komplette Leber stellt sich grün dar, während sich im Bereich
der Rezidiven eine auffällige rote Farbgebung zeigt (z.B. Pfeil 1). Beispielhaft wurde
ein ROI in den Bereich eines Rezidivs gelegt.
In Abbildung 5-15, Abbildung 5-16 und Abbildung 5-17 sind auf der linken Seite die
HPI-Karten zum Zeitpunkt x und auf der rechten Seite die Bilder der portalvenösen
Phase zum Zeitpunkt x + 4 Monate dargestellt. In Abbildung 5-15 zeigen sich in der
HPI-Karte im Bereich der später detektierbaren Rezidive bereits farbliche Auffällig-
keiten (Pfeil1). Auf der rechten Seite sind hypodens zum Parenchym demarkierende
Satellitenherde auszumachen (Pfeil1). Bei den in Abbildung 5-16 und Abbildung
5-17 dargestellten HPI-Karten sind im Segment 6 ebenfalls auffallende farbliche
Veränderung zu sehen (Pfeil 1), die möglicherweise auf die später detektierten Rezi-
dive hinweisen (Pfeil 1).
62
Abbildung 5-15: Beispiel 1a Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate
Abbildung 5-16: Beispiel 1b Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate
Abbildung 5-17: Beispiel 1c Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate
Die Farbgebung einer HPI-Karte vor follow up mit Diagnose Lebermetastase kann
sich nicht nur im lokalen Bereich auffällig darstellen, sondern auch ein ganzes Seg-
ment betreffen (siehe Abbildung 5-18 und Abbildung 5-19). Die Abbildung 5-18
zeigt zwei Bilder von portalvenösen Phasen. Zum Zeitpunkt x konnte keine Metasta-
se detektiert werden, während sich zum Zeitpunkt x + 5 Monate im Segment 2 eine
63
hypodense Raumforderung darstellt, welche einer Lebermetastase entspricht (Pfeil
1). In der Abbildung 5-19 sieht man auf der linken Seite das CT-Bild zum Zeitpunkt
x + 5 Monate mit der bekannten Metastase (Pfeil 1). Auf der rechten Seite ist die
HPI-Karte zum Zeitpunkt x dargstellt. Es ist zu sehen, dass das gesamte Segment 2
eine veränderte Perfusion aufweist.
Abbildung 5-18: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 5 Monate
Abbildung 5-19: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 5 Monate / x
Auch eine Tumorreduktion unter Chemotherapie ist mithilfe der HPI-Karte visuali-
sierbar. Die Abbildung 5-20 zeigt die portalvenöse Phasenbilder zum Zeitpunkt x
und zum Zeitpunkt x + 5 Monate. Die hypodensen Läsionen auf der linken Seite
entsprechen sowohl Koagulationsnekrosen im Segment 8 (Pfeil 1), als auch bekannte
64
nicht therapierte Metastasen im Segment 7 und 8 (Pfeil 2,3). Auf der rechten Seite ist
eine Tumorreduktion unter Chemotherapie erkennbar (Pfeil 4).
Die Abbildung 5-21 zeigt die entsprechenden HPI-Karten. Eindeutig ist eine sichtba-
re Reduktion der sich farblich demarkierenden Läsionen unter Chemotherapie er-
kennbar (Pfeil 1,2).
Abbildung 5-20: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x+ 5 Monate
Abbildung 5-21: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x + 5 Monate
65
5.1.3 Tumordifferenzierung
Zur Analyse einer möglichen Tumordifferenzierung mittels HepaCare® wurden die
untersuchten malignen Läsionen in vier verschiedene Kategorien unterteilt:
• „Metastasen gesamt“,
• „colorektale Metastasen“
• „restliche Metastasen“
• „primäre Malignome“
Unter „restliche Metastasen“ wurden Filiaen von Mamma-, Blasen-, Nieren-, Magen-
Carcinome, neuroendokrinem-Carcinome und Liposarkome subsummiert. In „Metas-
tasen gesamt“ sind hingegen colorektale und restliche Metastasen zusammengefasst.
In die Kategorie „primäre Malignome“ sind HCCs und CCCs eingeordnet.
Die Tabelle 8 gibt einen Überblick über die HPI-Werte, welche in den verschiedenen
Malignomen gemessen wurden. Der höchste gemittelte HPI-Wert von 72 fand sich in
der Kategorie „primäre Malignome“. Der gemittelte HPI-Wert in den „restlichen
Metastasen“ zeigte einen vergleichbar hohen Wert von 71. Der niedrigste Wert zeig-
te sich sich bei Messungen in colorektalen Metastasen. Hier wurde ein Mittelwert
von 64 berechnet. Die Standardabweichungen der Mittelwerte liegen alle im zwei-
stelligen Bereich. Womöglich ist dies auf einen relativ weiten Streubereich der beo-
bachteten Werte um den Mittelwert zurückzuführen.
Unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests fand sich ein statistisch signifi-
kanter Unterschied im Vergleich der Mittelwerte zwischen colorektalen Metastasen
und primären Malignomen sowie im Vergleich der Mittelwerte zwischen colorekta-
len Metastasen und restlichen Metastasen (p < 0,05). In diesen Fällen erscheint eine
MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.
in Metastasen gesamt 67 ± 20 69 100 21 82 51 297
in colorektalen Metas. 64 ± 21 66 100 22 82 44 163
in restlichen Metas. 71 ± 19 72 100 21 86 55 134
in primären Malignome 72 ± 15 74 99 18 86 61 199
Tabelle 8: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75
Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Tumor wur-
den in vier Kategorien unterteilt: Metastasen gesamt, colorektale Metastasen, restli-
che Metastasen und primäre Malignome.
66
Tumordifferenzierung basierend auf dem HPI möglich. Das Ergebnis des Wilcoxon-
Rangsummentest im Vergleich zwischen Werten der restlichen Metastasen und pri-
mären Malignomen spricht mit einem p-Wert von > 0,05 hingegen gegen einen sta-
tistisch signifikanten Unterschied. Die Null-Hypothese besagt, dass kein Unterschied
zwischen den HPI-Werten der restlichen Metastasen und den HPI-Werten der primä-
ren Malignome besteht. Die Null-Hypothese darf in diesem Fall nicht verworfen
werden. Den entsprechenden Box-Plot zeigt die Abbildung 5-22.
Abbildung 5-22: Box-Plot-Vergleich Metastasen gesamt/colo-
rektale Metastsen/restliche Metastasen/HCC,
CCC
Anhand des ausschließlich visuellen Eindrucks der Farbgebung ohne Messungen der
HPIs erscheint eine Tumordifferenzierung mittels der HepaCare®-Software nicht
möglich (siehe Abbildung 5-23). Die Abbildung 5-23 zeigt drei HPI-Karten: links
eine colorekatale Metastase (Pfeil 1), in der Mitte ein Lokalrezidiv einer Mamma-
Metastase (Pfeil 2) und rechts ein HCC (Pfeil 3). Es ist erkennbar, dass sich die
Farbgebung innerhalb der Tumore nicht wesentlich voneinander unterscheidet.
Abbildung 5-23: Beispiel 1 Tumordifferenzierung
Box-Plot Tumordifferenzierung
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
HP
I
Metas_gesamt colorekt restl HCC_CCC
67
5.1.4 Lebermetastasenverteilung
Abbildung 5-24 zeigt die Häufigkeitsverteilung der Segmentbefälle durch Leberme-
tastasen. In dieser Arbeit wurden insgesamt 2222 Segmente beurteilt. Davon wurden
1925 Segmente (87 %) als gesund eingestuft. 297 Segmente (13 %) wurden als krank
klassifiziert. Der rechte Leberlappen war mit 60 % häufiger betroffen als der linke
Leberlappen mit 40 %. Das Segment 1 war in dem untersuchten Patientenkollektiv
nicht einmal Sitz von Lebermetastasen, während die Segmente 7 und 8 des rechten
Leberlappens mit jeweils 19 % am häufigsten betroffen waren. Bezogen auf den
linken Leberlappen fanden sich mit einer Befallsquote von 14 % im Segment 2 am
häufigsten und im Segment 3 mit 8 % am seltensten Lebermetastasen. Im rechten
Leberlappen war das Segment 5 mit 7 % am seltensten befallen.
Segment 1 0 %
Segment 2 14 %
Segment 3 8 %
Segment 4a 9 %
Segment 4b 9 %
Segment 5 7 %
Segment 6 15 %
Segment 7 19 %
Segment 8 19 %
Abbildung 5-24: Lebermetastasenverteilung
5.2 HCC und Leberzirrhose
5.2.1 HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen
Zur Beurteilung der Diagnostik von primären Malignomen in zirrhotsich umgebauten
Lebern wurde die ROC-Kurven-Analyse genutzt. Aufgrund der, im Vergleich zur
Lebermetastasen Diagnostik, geringen Anzahl von nutzbaren CT-Untersuchungen
wurde auf eine ROC-Analyse pro Segment verzichtet. Abbildung 5-25 zeigt die
ROC-Kurve über alle Segmente.
Die Ergebnisse demonstrieren, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 89 % ein Seg-
ment mit einem primär malignen Tumor einen höheren HPI aufweist, als ein Seg-
68
ment ohne Tumor. Der optimale HPI-Schwellenwert beträgt 44 bei einer Sensitivität
von 97 % und einer Spezifität von 71 %.
HPI alle Segmente Zirrhose+Tumor
0 20 40 60 80 100
100-Spezifität
100
80
60
40
20
0
Se
nsitiv
itä
t
AUC alle : 89%
X alle: 44
Sens alle: 97%Spez alle: 71%
Abbildung 5-25: ROC-Kurve über alle Segmente
(HCC-Diagnostik)
Vergleicht man die Ergebnisse der ROC-Kurven von Lebermetastasen über alle
Segmente mit den ROC-Ergebnissen von Zirrhosesegmenten mit Tumor über alle
Segmente fällt auf, dass im Falle der primären Malignom-Diagnostik bessere Ergeb-
nisse zu verzeichnen sind, als im Falle der Lebermetastasen-Diagnostik (siehe
Tabelle 9).
Lebermetastasen-Diagnostik Primäre Malignom-Diagnostik
AUC ( %) 77 89
X > HPI ( %) 50 44
Sens ( %) 67 97
Spez ( %) 75 71
Tabelle 9: Vergleich Lebermetastasen-Diagnostik mit primärer Malignom-Diagnostik.
Werden die Mittelwerte der Zirrhosesegmente mit Tumorbefall den Mittelwerten der
Zirrhosesegmente ohne Tumorbefall gegenübergestellt (siehe Tabelle 10), findet sich
nach dem Wilcoxon-Rangsummentest ein statistisch signifikanter Unterschied (p <
0,05). Abbildung 5-26 zeigt die entsprechenden vergleichenden Box-Plots und die
dazugehörigen Histogramme.
69
MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.
Zirrhosesegmente
ohne Tumor
37 ± 21 30 99 7 51 22 279
Zirrhosesegmente
mit Tumor
72 ± 15 74 99 18 86 61 199
Tabelle 10: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75
Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente. Die Zirrhose-
segmente wurden in zwei Kategorien unterteilt: Segmente ohne bzw. mit Tumor.
Abbildung 5-26: Box-Plot Vergleich Segmente Zirrhose/Segmente Zirrhose+Tumor
Histogramme Häufigkeitsverteilung HPI Segmente mit Zirrhose und
Segmente mit Zirrhose + Tumor
Die Detektion von primären Malignomen bei Leberzirrhose lässt sich, entsprechend
der quantitativen HPI-Analyse, mit farbkodierten HPI-Bildern visualisieren (siehe
Abbildung 5-27, Abbildung 5-28 und Abbildung 5-29). In den Beispielen ist jeweils
auf der linken Seite ein Bild einer arteriellen Phase und auf der rechten Seite die ent-
sprechende HPI-Karte dargestellt.
In der Abbildung 5-27 stellen sich im Segment 6 zwei hyperdense Bereiche dar, wel-
che mit einem HCC-Befall vereinbar sind (Pfeil 1,2). Die bekannten Malignome de-
HPI Verteilung Segmente Zirrhose+Tumor
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
HPI
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Häufigkeit
HPI Verteilung Segmente mit Zirrhose
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
HPI
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Hä
ufig
ke
it
Box-Plot Leberzirrhose +/-Tumor (HPI)
100
80
60
40
20
0
Segmente Zirrhose Segmente Zirrhose + Tumor
70
maskieren sich durch ihre Farbgebung gut vom angrenzenden gesunden Leberparen-
chym. Zusätzlich ist eine weitere kleine Läsion dorsal des HCCs detektierbar, welche
in der arteriellen Phase nicht zur Geltung kommt (Pfeil1). Abbildung 5-28 zeigt in
der arteriellen Phase im Segment 5 eine hyperdense Läsion, welche einem HCC ent-
spricht (Pfeil 1). Das HCC ist auch hier deutlich vom umgebenden gesunden Paren-
chym abgrenzbar (Pfeil 1). Abbildung 5-29 zeigt ein Beispiel für einen multiplen
diffusen HCC-Befall. Hierbei ist in der arteriellen Phase ein multipler HCC-Befall in
beiden Leberlappen zu erkennen. Die einzelnen Herde sind unterschiedlich deutlich
als hypendense Läsionen detektierbar, allerdings lassen sie sich in der HPI-Karte
durch ihre Farbgebung eindeutig vom umgebenden Parenchym abgrenzen.
Abbildung 5-27: Beispiel 1 HCC-Diagnostik
Abbildung 5-28: Beispiel 2 HCC-Diagnostik
71
Abbildung 5-29: Beispiel 3 HCC-Diagnostik
Mit Hilfe von HPI-Karten ist auch ein Therapieansprechen zu beurteilen (siehe
Abbildung 5-30). In der arteriellen Phase einer CT-Mehrphasenuntersuchung bei
Zustand nach TACE ist im Segment 6 das Lipiodol-Gemisch als hyperdenser Bereich
sichtbar (Pfeil 1). Im Zentrum der entsprechenden Läsion erscheint die HPI-Karte
schwarz, was auf einen vollständigen Tumorzerfall nach TACE schließen lässt (Pfeil
1). Im Randbereich zeigen sich hingegen farblich auffällige Bereiche. Diese könnten
sowohl artefakt-bedingt sein, als auch auf eine vermehrte Perfusion hindeuten.
Abbildung 5-30: Beispiel 4 HCC-Diagnostik
72
5.2.2 Leberzirrhose-Diagnostik
Zur Verbesserung der CT-Erkennung einer Leberzirrhose außerhalb morphologischer
Parameter wurden entsprechende HPI-Messungen vorgenommen. Der berechnete
Mittelwert beträgt 26 ± einer einfachen Standardabeichung von 12. Für gesund ge-
bliebene Segmente beträgt der MW 39 bei einer SD von ± 21 (siehe Tabelle 11). Die
Abbildung 5-31 zeigt zur Veranschaulichung der berechneten Lage- und Streuungs-
maße den entsprechenden Box –Plot.
MW SD Med. Max Min Qu 75 Qu 25 Anzahl Seg.
Leberzirrhose 26 ± 12 23 62 7 34 18 179
gesund gebliebe-
ne Segmente
39 ± 21 35 100 3 51 23 1447
Tabelle 11: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum, Minimum, 75
Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente in
Leberzirrhosen und gesund gebliebene Segmente.
Abbildung 5-31: Box-Plot Leberzirrhose
Vergleicht man die Mittelwerte gesund gebliebener Segmente von Patienten mit Le-
bermetastasen mit denen von Patienten, welche ausschließlich an einer Leberzirrhose
erkrankten, findet sich ein statistisch signifikanter Unterschied (p < 0,05). Dies gilt
auch für den Vergleich zwischen „Zirrhosesegmenten ohne Tumor“ und „Leberzir-
rhosesegmenten“ (p < 0,05). Abbildung 5-32 zeigt die entsprechenden Box-Plots.
Box-Plot Leberzirrhose (HPI)
Leberzirrrhose
70
60
50
40
30
20
10
0
73
Abbildung 5-32: Box-Plot Vergleich gesund gebliebene Segmente / Leberzirrhose, Segmente Zirrho
se / Leberzirrhose
Zur Veranschaulichung einer möglichen Leberzirrhose-Diagnostik mittels HPI-
Karten ist ein Beispiel in der Abbildung 5-33 gegeben. In der portalvenösen Phase
zeigen sich, einer Leberzirrhose entsprechend, eine Hepatomegalie sowie eine Sple-
nomegalie. Die Leberoberfläche erscheint wellig. In der HPI-Karte ist eine weitge-
hend homogene blaue Farbgebung des zirrhotisch umgebauten Leberparenchyms zu
sehen. Beispielhaft wurden darüber hinaus zwei ROIs ins Parenchym gelegt (HPI:
MW 20, ST 15).
Abbildung 5-33: Beispiel 1 Leberzirrhose-Diagnostik
Box-Plot Seg. Zirrhose ( ohne Tumor)/ Leberzirrhose
100
80
60
40
20
0
Seg. Zirrhose (ohne Tumor) Leberzirrrhose
Box-Plot gesund gebliebende Seg.(Metas) / Leberzirrhose
100
80
60
40
20
0
gesund gebliebende Seg. Leberzirrhose
74
6 Diskussion
Die zunehmende Bedeutung in der Verbesserung bildgebender Verfahren der Leber-
diagnostik ist insbesondere vor dem Hintergrund immer besserer Therapiemöglich-
keiten zu sehen. Die zu wählende Therapie sowie die Prognose des Krankheitsver-
laufs werden entscheidend von Faktoren wie Anzahl von Metastasen bzw. primäre
Lebertumoren, Tumorgröße und Lokalisation mitbestimmt. Die frühzeitige Diagnos-
tik und Charakterisierung von Leberläsionen spielen somit eine wichtige Rolle im
Bezug auf Lebenserwartung und Lebensqualität. Vor allem in der Früherkennung
von Lebermetastasen, sowie in der sicheren Demarkierung von HCCs in einer häufig
ausgeprägten zirrhotisch veränderten Leber, bestehen bis heute ausgeprägte Defizite
[24, 25, 47, 124]. Selbiges gilt für die Diagnostik der Leberzirrhose. Insbesondere
feinknotige Vorstufen einer Zirrhose entgehen in vielen Fällen den bildgebenden
Untersuchungsverfahren [132].
Ein deutlicher Zugewinn in der Diagnostik von Leberekrankungen ist durch die perf-
suionsgewichtete CT-Diagnostik zu erwarten. Sie basiert auf der Kenntnis, dass Le-
berpathologien mit einer Verschiebung der dualen Leberperfusion einhergehen [1, 2,
7, 72 ] Mit der Entwicklung und stetiger Verbesserung von der MSCT und geeigne-
ter Software-Programme wurde die Möglichkeit geschaffen, Perfusionsindizes für
das gesamte Untersuchungsvolumen aus einer Mehrphasenuntersuchung der Leber
sowohl zu quantifizieren, als auch mit Hilfe von Farbkarten visualisieren zu können.
Diese technischen Neuerungen ermöglichen es, die bisherigen bildgebenden Unter-
suchungsverfahren der Leber um die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik zu ergän-
zen.
Limitationen erfährt die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik durch die vielfältigen
Beeinflussungsmöglichkeiten der komplexen Leberdurchblutung. Hierbei können
intrinsische von extrinsischen Faktoren unterschieden werden.
• Zu den intrinsischen Einflussgrößen zählen anatomische und physiologische
Faktoren, welche sich sowohl von Patient zu Patient, als auch innerhalb eines
Patienten unterscheiden können (Herz-Kreislaufverhältnisse, Nierenfunktion,
BMI, vorbestehende Lebererkrankungen, prandiale Situation, Zustand nach
iatrogene Eingriffen etc.).
75
• Unter extrinisischen Faktoren werden untersuchungsabhängige Variablen zu-
sammengefasst (Untersuchungsprotokoll, Startverzögerung etc.) [12]. Da in-
trinsische Faktoren zum größten Teil nicht zu beeinflussen sind, ist die Aus-
sagekraft der Perfusions-Diagnostik maßgeblich von der Standardisierung der
Untersuchung abhängig [74].
Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten vor dem Hintergrund der angeführten Limitatio-
nen bewertet werden.
6.1.1 Lebermetastasen
Lebermetastasen-Diagnostik
Zur Beurteilung des diagnostischen Testverfahrens im Hinblick auf die Lebermetas-
tasen-Diagnostik wurden verschiedene ROC-Kurven erstellt. Der visuelle Eindruck
der Kurvenverläufe sowohl über die einzelnen Segmente als auch über die gesamte
Leber deutet auf eine Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens gegenüber einer
Zufallsdiagnose hin. Die ermittelten AUC-Messwerte bewegen sich in einem Bereich
von 74 -89 % bei einer Sensitivität von 70-98 % und einer Spezifität von 65-84 %.
Die Ergebnisse sprechen für eine hohe Güte des diagnostischen Verfahrens Die
Spannbreite der ermittelten Werte zwischen den einzelnen Segmenten ist wahr-
scheinlich auf die komplexe intra- bzw. interindividuelle Inhomogenität der Leber-
perfusion zurückzuführen [20]. Womöglich werden die einzelnen Segmente unter-
schiedlich stark durchblutet. Unterstützt wird diese Hypothese durch Stippel et al.
(2004), welche sich mit der Nekrosegröße nach RFA-Therapie beschäftigten. Sie
konnten zeigen, dass bei identischer Therapiedurchführung der Durchmesser der
Koagulationsnekrose variiert, was durch eine segmental unterschiedliche Perfusion
erklärbar wäre [131].
Beste Ergebnisse in punkto AUC und Sensitivität sind bei Betrachtung des Segments
8, die schlechtesten bei Betrachtung des Segments 3 zu finden. Ein Grund für dieses
Resultat mag darin zu sehen sein, dass das Segment 8 am häufigsten von Leberme-
tastasen befallen wurde, während im Segment 3 am zweitseltensten Filiaen nachge-
wiesen werden konnten. In der Praxis ist die Unterscheidung der einzelnen Segmen-
te eher von untergeordneter Wichtigkeit. Von größerer klinischer Bedeutung sind die
Ergebnisse bezogen auf die gesamte Leber. Die AUC und der Schwellenwert der
76
gemittelten Werte gegenüber den berechneten Werten über alle Segmente unter-
scheiden sich nur geringfügig voneinander (X= 50 ± 10 versus X= 49, AUC 83 ± 5
versus 82), während die Sensitivität und Spezifität der gemittelten Werte bessere
Ergebnisse liefern (83 % ± 10 versus 77 %, 73 % ± 7 versus 71 %).
Ein direkter Vergleich der Sensitivität und Spezifität mit anderen bildgebenden Ver-
fahren ist aufgrund der ROC-Kurven-Analyse nicht möglich. An dieser Stelle muss
darauf hingewiesen werden, dass die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik nicht den
Anspruch auf eine eigenständige Leberdiagnostik hat. Sie sollte vielmehr als ein ad-
ditives Verfahren zur kontrastmittelverstärkten CT-Diagnostik angesehen werden.
Im Hinblick auf die Erhebung eines diagnostisch nutzbaren Schwellenwertes konnte
mithilfe der ROC-Kurven-Analyse ein Wert von 50 ± 9 festgelegt werden. Dies be-
deutet, dass Werte größer X für einen positiven Test also für eine Krankheit, Werte
kleiner gleich X dementsprechend für einen negativen Test sprechen. Die klinische
Anwendung der ermittelten Schwellenwerte sollte vor dem Hintergrund möglicher
Fehlerquellen kritisch beurteilt werden. Eine absolute Interpretation der Werte ist
fraglich. Vielmehr zeigen die Schwellenwert-Ergebnisse Tendenzen auf. Der ermit-
telte HPI-Wert für gesunde Segmente entsprach einem HPI von 40 ± 21, für kranke
Segmente 67 ± 21. Hier konnte ein signifikanter Unterschied im Vergleich der Mit-
telwerte nachgewiesen werden (p < 0,05). Die hohen Standardabweichungen sind am
ehesten auf dem im Bezug zur Kontrastmittelapplikationszeitpunkt nicht standardi-
sierten CT-Aufnahmestart zurückzuführen. Dies führte in mehreren Fällen zu unter-
schiedliche Farbgebungen der HPI-Karten und dementsprechend zu verfälschten
HPI-Werten. Basierend auf bisherigen Studien mittels Perfusions-CT rangiert der
„normale“ HPI zwischen 23 und 40 [56, 58, 64, 122, 124]. Der Vergleich dieser Da-
ten mit anderen bildgebenden Verfahren wie der dynamischen Sonographie und
Szintigraphie zeigte ähnliche Ergebnisse [62, 65, 87]. Limitiert wird die Aussage-
kraft der zitierten Studienresultate sicherlich durch die nicht stattgehabten Standardi-
sierung sowie die relativ kleinen Patientenkollektiven. Um die Ergebnisse dieser Ar-
beit im Vergleich mit bisherigen Studienergebnissen richtig interpretieren zu können,
sei darauf hingewiesen, dass die Resultate dieser Studie für die Erhebung eines nor-
malen HPIs auf Messungen von nicht befallenden Lebersegmenten basieren. Der
Referenzbereich der zitierten Studien hingegen auf Messungen von Kontrollgruppen
beruht. Dies erklärt womöglich die etwas höheren HPI-Werte dieser Studie. Die
Hypothese wird unterstützt durch Miles et al. (1993), der höhere HPIs im nicht befal-
77
lenen Leberparenchym einer Leber mit Metastasen im Gegensatz zu einer gesunden
Kontrolleber nachweisen konnte [64]. Eine aktuellere Arbeit von Miyazaki et al.
(2008) ermittelte zudem einen „normalen“ HPI von 66 ± 16 durch Messungen in
nicht befallenen Lebersegmenten [61].
8 von 53 Patienten mit Lebermetastasen unterzogen sich im Rahmen eines multimo-
dalen Therapiekonzeptes zusätzlich zur RFA einer systemischen Chemotherapie.
Sheafor et al. (2000) konnte eine signifikante Beeinflussung der arteriellen Leberper-
fusion nach stattgehabter Chemotherapie aufzeigen [24]. Vergleicht man die HPI-
Daten der 47 Patienten ohne Chemotherapie mit den HPI-Daten der 8 Patienten mit
Chemotherapie findet sich kein signifikanter Unterschied. In dieser Arbeit wurden
die Zeitintervalle zwischen Chemotherapie und anschließender RFA nicht berück-
sichtigt. Dies könnte eine mögliche Erklärung für die nicht nachweisbare Beeinflus-
sung der Leberperfusion sein.
Dass es nicht nur zu einer lokalen arteriellen Mehrdurchblutung im Bereich eines
malignen Tumors kommt, sondern auch ein ganzes Segment höhere HPI-Werte auf-
weisen kann, konnte mit HPI-Karten in dieser Arbeit visuell veranschaulicht werden
(siehe Abbildung 5-19, S.60). Daneben zeigen die mit Hilfe der Software HepaCa-
re® erstellten Farbkarten eine Optimierung in der farblichen Kontrastanhebung
zwischen Leberparenchym und Tumor (Abbildung 5-6, Abbildung 5-7, S. 52). Je
höher die Differenz zwischen den HPI-Werten ist, desto ausgeprägter zeigt sich der
farbliche Unterschied. Hier ist durch Anwendungsvereinfachung ein deutlicher Nut-
zen, bei der Beurteilung von Leberläsionen, im klinischen Alltag zu erwarten.
Rezidivdiagnostik:
Zur Analyse einer frühzeitigen Rezidivdiagnostik nach RFA mittels HepaCare®
wurden analog zur Beurteilung der Lebermetastasen-Diagnostik verschiedene ROC-
Kurven erstellt. Um eine Aussage bezüglich bis dato okkulter Metastasenrezidive
treffen zu können, basierte die ROC-Kurven-Analyse auf der Annahme, dass bereits
vor der Diagnose „Lebermetastase“ ein Rezidiv vorliegen musste. Unter okkulten
Metastasenrezidiven werden hierbei Läsionen verstanden, welche so klein sind, dass
sie unter der CT-Nachweisgrenze liegen. Ausgehend von der visuellen Beurteilung
des ROC-Kurvenverlaufes der einzelnen Segmente sowie über die gesamte Leber
kann von einer Überlegenheit des diagnostischen Verfahrens gegenüber einer Zu-
78
fallsdiagnose gesprochen werden. Die ermittelten AUC-Werte (68-84 %) bestätigen
diese Annahme. Die Ergebnisse der Sensitivitäten bewegen sich in einer Bereich von
55-87 % der Spezifitäten von 57-86 %. Auch hier ist die Spannweite zwischen den
einzelnen Segmenten in der inhomogenen Leberperfusion bzw. der inter- und
intraindividuellen Durchblutungssituation zu suchen [20, 131].
Basierend auf den Ergebnissen der ROC-Kurven-Analyse über alle Segmente, kann
die Aussage getroffen werden, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 77 % eine Le-
ber, welche im Verlauf weitere Metastasen entwickelt, bereits eine Untersuchung vor
Diagnose Metastase einen höheren HPI aufweist als eine Leber, welche keine weite-
ren Metastasen entwickelt. Der optimale Schwellenwert beträgt 50 bei einer Sensiti-
vität von 67 % und einer Spezifität von 75 %. Das heißt bei einem HPI-Wert ≤50
würde eine Leber mit der erwähnten Sensitivität und Spezifität keine Metastase im
Verlauf entwickeln. Bei einem HPI-Wert >50 würde es mit der erwähnten Sensitivi-
tät und Spezifität im weiteren Verlauf zu einem Rezidiv kommen. Für einen klini-
schen Einsatz sind diese Werte jedoch zu schlecht. Setzt man die Spezifität auf 100%
betrüge die Sensitivität lediglich 4 %, der ermittelte Schwellenwert wäre ≤ 96. Das
hieße die Wahrscheinlichkeit für einen negativen Test unter den tatsächlich Gesun-
den wäre 100 % für einen HPI ≤ 96. Setzt man die Sensitivität auf 100% betrüge die
Spezifität nur 3 %, der ermittelte Schwellenwert wäre > 11. Das hieße die Wahr-
scheinlichkeit für einen positiven Test unter den tatsächlich Kranken wäre 100 % für
einen HPI > 11. In diesen beiden Fällen hätte der HPI keine klinisch nutzbare Aus-
sagekraft.
Die Ergebnisse der statistischen Auswertung zur Rezidivdiagnostik untermauern
bisherige Studienresultate, welche eine arteriell akzentuierte Perfusion von bis dato
okkulten Metastasen postulieren [58, 59]. Eine gute Übereinstimmung zeigt sich
auch mit einer früheren Arbeit von Nghiem et al. (2002). Dieser demonstrierte, dass
Rezidive nach RFA im Randbereich verstärkt perfundierte Zonen aufwiesen, wäh-
rend Läsionen welche initial und im Kontroll-CT keine Kontrastmittelanreicherun-
gen zeigten, sich im weiteren Verlauf gleich bleibend bzw. regressiv verhielten [3].
Die quantitativen HPI-Ergebnisse zeigen, dass bereits vor Visualisierung kleinster
Lebermetastasen ein indirekter funktioneller Hinweis auf Metastasierung mittels He-
paCare® möglich ist. Unterstützt wird diese Aussage durch die Gegenüberstellung
der Mittelwerte von gesund gebliebenen (MW: 39 ± 21) und krank gewordenen Seg-
79
menten (MW: 43 ± 19). Hier konnte mit einem p < 0,05 ein signifikanter Unterschied
festgestellt werden. Ein signifikanter Unterschied fand sich ebenfalls im Vergleich
der Mittelwerte zwischen gesunden Segmenten v.f. und kranken Segmenten v.f. (p <
0,05).
Womöglich ist die klinische Anwendung des ermittelten Schwellenwertes bei den
eher schlechten Sensitivitäts- bzw. Spezifitätswerten nicht zulässig. Ein Grund für
die Resultate mag in der relativ hohen Anzahl an drop-out-Untersuchungen zu sehen
sein, die vor allem in der Beurteilung von Verlaufsuntersuchungen zu verfälschten
Ergebnissen führen können. Weitere standardisierte Studien an großen Patientenkol-
lektiven zur Unterstützung der Schwellenwertberechnung sind anzuraten.
Die HPI-Farbkarten-Analyse zur frühzeitigen Rezidivdiagnostik erbrachte hingegen
sehr gute Resultate. Es konnte nachgewiesen werden, dass es bereits Monate vor
Diagnose eines Rezidivs zu einer farblichen Demarkierung im Bereich der später
visualisierbaren Läsionen kommen kann (siehe Abbildung 5-12 und Abbildung 5-17,
S 56- 59). Studienergebnisse dieser Art sind nach dem derzeitigen Wissensstand bis-
her nicht erbracht worden. Ausgehend von diesen Resultaten könnte eine in die klini-
sche Routinediagnostik integrierte Software, wie z.B. HepaCare®, zu einer Verbes-
serung in der frühzeitigen Detektion von Rezidiven nach RFA führen.
Eine weitere mögliche Verwendung von HPI-Karten zeigt sich in der Beurteilung
vom Erfolg einer Chemotherapie. Erstellte HPI-Karten vor und unter Therapie zeigen
eine sich deutliche farblich demarkierende Reduktion der Tumormasse (siehe
Abbildung 5-21, S. 61). Additiv zur standardmäßigen Kontrastphasenuntersuchung
könnte die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik auch in diesen Fällen zusätzliche
wichtige Informationen liefern.
Lebermetastasenverteilung:
Lebermetastasen finden sich bekannter Weise häufiger im rechten als im linken Le-
berlappen [20]. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen dieses Phänomen. Von 297
erkrankten Segmenten fanden sich 120 (40 %) im linken, 177 (60 %) im rechten Le-
berlappen. Der genaue Grund für dieses Verteilungsmuster ist bis heute nicht voll-
ständig geklärt. Eine Hypothese basiert auf dem Größenverhältnis der beiden Lobii.
So ist der rechte Lappen größer als der linke. Der Befall des rechten Leberlappens ist
dementsprechend wahrscheinlicher.
80
Eine segmental unterschiedliche Perfusion könnte ebenfalls eine Erklärung für die
Verteilung sein. Die oben bereits erwähnten Studienergebnisse von Stippel et al
(2004) unterstützen diese Annahme [131].
Der Lobus caudatus (Segment 1, Lobi sinistra) ist sehr selten von Lebermetastasen
betroffen. Bei den 53 für diese Arbeit untersuchten Patienten mit nachgewiesenen
Lebermetastasen fand sich keine einzige Metastase im Segment 1. Dies ist womög-
lich auf die gesonderte arterielle und venöse Durchblutung des Segmentes 1 zurück-
zuführen. Im Gegensatz zur Perfusion der restlichen Segmente wird der Lobus cau-
datus venös sowohl vom rechten als auch vom linken Hauptstamm der V. porta ver-
sorgt. Die arterielle Versorgung erfolgt in den meisten Fällen aus einem direkt aus
der Aorta entspringendem Ast.
Ein weiterer Grund für die präferierte Ansiedlung von Metastasen im rechten Leber-
lappen wird in der möglichen laminären Strömung von Tumorzellen in der Portalve-
ne vermutet. In diesem Fall würden Tumorzellen die Leber, eher über den rechten als
über den linken Hauptast der Portalvenen erreichen [20].
Tumordifferenzierung:
Bezüglich der Frage einer möglichen Tumordifferenzierung mittels HepaCare® fan-
den sich die höchsten HPI-Werte mit 72 ± 15 bei Messungen in HCCs, dicht gefolgt
von Messungen in den restlichen Metastasen (71 ± 19), während colorektale Metas-
tasen mit 64 ± 21 die kleinsten HPI-Werte aufzeigten. In „Metastasen gesamt“ wurde
ein HPI von 67 ± 20 berechnet. Diese Ergebnisse decken sich mit den Resultaten
einer klinischen Studie von Tsushima et al. (2004), der eine vermehrte arterielle Per-
fusion von HCC im Vergleich zu colorektalen und restlichen Metastasen nachweisen
konnte. Die geringste arterielle Perfusion wurde ebenfalls im Falle von colorektalen
Metastasen demonstriert [112]. HPI-Resultate weiterer Studien mittels Perfusions-
CT zeigten ähnliche Ergebnisse bezüglich der Messwerte in Lebermetatasen bzw. in
HCCs [64, 124]. Der Trend zu höheren HPIs im Falle von primären Lebermaligno-
men ist auch durch andere Perfusions-Verfahren demonstriert worden, doch ist die
Spannbreite zu groß, als dass ein direkter Vergleich der HPI-Werte erlaubt wäre [61,
62, 87].
Die Ergebnisse der hier vorliegenden HPI-Messungen in den verschiedenen malig-
nen Leberläsionen zeigten nach dem Wilcoxon-Rangsummentest statistisch signifi-
81
kante Unterschiede im Vergleich der Mittelwerte auf. Mit jeweiligen p-Werten unter
0,05 konnte nachgewissen werden, dass eine Differenzierung zwischen „Metastasen
gesamt“ und HCCs sowie zwischen colorektalen Metastasen und HCCs möglich ist.
Auch eine Charakterisierung von colorektalen Metastasen gegenüber restlichen Me-
tastasen erscheint denkbar (p < 0,05). Einzig in der Gegenüberstellung von „restli-
chen Metastasen“ und primär malignen Lebertumoren konnte kein signifikanter Un-
terschied nachgewiesen werden (p > 0,05).
Der alleinig visuelle farbliche Vergleich der verschiedenen Tumore durch HPI-
Karten ist im Gegensatz zu den quantifizierbaren Ergebnissen bisher nicht ausrei-
chend für eine Tumordifferenzierung, da der objektiv wahrnehmbare farbliche Un-
terschied zwischen den Tumorentiäten hierfür zu gering ausgeprägt ist. Ob durch
Weiterentwicklung und Optimierung von Softwareprogrammen eine visuelle, wenn
auch nur tendenzielle, Charakterisierung möglich wird, sei abzuwarten. Zusammen-
fassend lässt sich feststellen, dass die quantitative Bestimmung des HPIs eine objek-
tive Beurteilung zur Artdiagnostik ermöglicht. Software-Programme wie HepaCare®
könnten die Aussagekraft der Differenzierung fokaler Leberläsionen durch kontrat-
mittelunterstütze CT verbessern. Vor allem im Hinblick auf den verstärkten Einsatz
kontramittelunterstützter MRT und Sonographie ist dieses potentielle Anwendungs-
gebiet von Interesse [35, 99].
6.1.2 HCC und Leberzirrhose
HCC-Diagnostik in Leberzirrhosen:
Die ROC-Kurven-Analyse zeigte, dass mit einer Wahrscheinlichkeit von 89 % eine
Zirrhoseleber mit primär malignem/n Tumor/en einen höheren HPI aufweist, als eine
Zirrhoseleber ohne Tumor. Der optimale Schwellenwert betrug 44 bei einer Sensiti-
vität von 97 % und einer Spezifität von 71 %. Diese Ergebnisse sprechen für eine
hohe Güte des diagnostischen Verfahrens zur HCC-Detektion. Sowohl im Vergleich
zur kontrastmittelverstärkten MRT als auch im Vergleich zur Standard-MSCT
schneidet die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik in punkto Sensitivität besser ab
(MRT Sensitivität: 81%-94%, MSCT Sensitivität: 79%-87%) [31, 56, 130]. Der Ver-
gleich der Mittelwerte von Lebersegmenten mit HCC- Befall gegenüber Leberseg-
menten ohne HCC-Befall zeigte zudem einen signifikanten Unterschied (p < 0,05).
82
Der ermittelte HPI-Wert, welcher in HCCs gemessen wurde, betrug 72 ± 13. Dieses
Ergebnis deckt sich sowohl mit Messungen von Ippolito et al. (2008), welcher HPI-
Werte von 75-78 nachweisen konnte [115, 116], als auch mit den Ergebnissen von
Kim et al. 2009 (HPI: 76 ± 13) [124]. Hingegen konnten im umgebenden zirrhoti-
schen Parenchym höhere HPI-Werte gemessen werden (37 ± 21), als in den bereits
erwähnten Studien (HPI:11-18) [115, 116]. Vergleicht man die HPI-Mittelwerte der
Messungen in zirrhotisch umgebauten Segmenten einer durch HCC befallenen Le-
ber, mit den Messergebnissen einer Leberzirrhose ohne primären malignen Tumor,
zeigt sich mit p < 0,05 ein signifikanter Unterschied. Die im Vergleich zu den oben
zitierten Studien hohen HPI-Werte dieser Arbeit könnten somit auf die generell er-
höhte Perfusion der gesamten Leber im Falle eines malignen Tumorbefalls zurückzu-
führen sein. Zu bedenken sind zudem neben den nicht standardisierten Untersu-
chungsprotokollen, die eher kleinen Patientenkollektive, welche den Studien zugrun-
de liegen. Womöglich sind die Ergebnisse der statistischen Resultate nur einge-
schränkt verallgemeinbar bzw. vergleichbar.
Entsprechend der quantitativen Ergebnisse der HPI-Analyse zeigten sich sehr gute
Resultate in der Detektion von HCCs mittels der HPI-Karten. Aufgrund der großen
Differenz zwischen HPI-Werten in HCCs und HPI-Werten des umgebenden Paren-
chyms konnten die Tumorherde in den meisten Fällen eindeutig von gesundem Le-
berparenchym abgegrenzt werden (Abbildung 5-27, Abbildung 5-28, Abbildung
5-29, S.66). Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es möglich ist kleinste Her-
de, welche nicht sicher in der kontrastmittelunterstützen CT-Untersuchung zur Dar-
stellung kamen, mittels HPI-Karten zu detektieren (Abbildung 5-27, S.66). Hier liegt
das Potential der perfusionsgewichteten CT-Diagnostik darin, die bisherige Unzu-
länglichkeit bildgebender Verfahren in der Demaskierung kleiner HCCs zu beheben.
Zur sicheren Beurteilung dieser Untersuchungsmethode sind sicherlich weitere Stu-
dien notwendig.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sowohl die quantitative Analyse des
HPI als auch die Farbkartenbeurteilung gute Resultate bezüglich der HCC-Detektion
erbracht haben. Gegenüber der kontrastmittelverstärkten MRT und der Standard-
MSCT ist ein diagnostischer Zugewinn bezogen auf die Sensitivität nachweisbar. Im
Rahmen der klinischen Diagnostik bietet es sich somit an, die Software HepaCare®
zur Optimierung der Detektion von HCC in Leberzirrhosen zu nutzen.
83
Vergleich ROC-Kurven-Analyse für HCC und Lebermetastasen:
Die ROC-Kurven-Analyse erbrachte in der Diagnostik für HCCs bessere Ergebnisse
im Hinblick auf AUC, Sensitivität und Spezifität als für die Diagnostik von Leber-
metastasen. Visuell ist dies an dem steileren linksseitigen Verlauf der ROC-Kurve
für die HCC-Diagnostik festzumachen. Ein Grund mag darin zu sehen sein, dass
HPI-Werte in Leberzirrhose bei HCC- Befall signifikant niedriger sind, als HPI-
Werte im gesunden Parenchym von Lebern mit Lebermetastasenbefall. Zudem konn-
ten signifikant höhere HPI-Werte in HCCs im Vergleich zu HPI-Werten in Metasta-
sen gemessen werden. Die messbare Differenz sowie die damit verbundene farbliche
Unterscheidung zwischen gesundem Leberparenchym und malignem Tumor sind im
Falle eines HCC-Befalls deutlicher ausgeprägt, als in Falle eines Metastasen-Befalls.
Leberzirrhose:
Resultate zur Beurteilung der CT-Erkennung von Leberzirrhosen mittels HepaCare®
ergaben unter anderem einen HPI von 26 ± 12. Nach dem Wilcoxon-
Rangsummentest konnte in der Gegenüberstellung von HPI-Mittelwerten in zirrhoti-
schen Segmenten einer HCC befallenen Leber, mit gesund gebliebenen Segmenten
bei Lebermetastasenbefall ein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Die er-
mittelten HPI-Werte in einer Leberzirrhose sind zudem signifikant kleiner als HPI-
Werte aller für diese Arbeit gemessenen Segment-Kategorien. Bezogen auf den In-
dex, könnte dies theoretisch durch eine erniedrigte arterielle Perfusion bzw. eine er-
höhte Gesamtperfusion erklärt werden. Die berechneten HPI-Werte dieser Arbeit
zeigen eine gute Übereinstimmung mit den bereits erwähnten Arbeiten von Ippolito
et al. [115, 116], während Studien an Lebern mit ausschließlichem Zirrhosebefall
weit höhere HPI-Werte ergaben [64, 87].
Die niedrigen HPI-Werte dieser Arbeit lassen sich nicht mit den heutigen Kenntnis-
sen zur Leberzirrhose in Vereinbarung bringen. Bekannt ist die mit einer Leberzir-
rhose einhergehende Erniedrigung der portalvenösen Durchblutung. Kontrovers wird
hingegen diskutiert, ob der HABR-Mechanismus zu einer signifikanten arteriellen
Mehrdurchblutung führt, oder ob im Falle einer Leberzirrhose der Kompensations-
mechanismus nur unzureichend greift [64, 80, 81, 87, 119]. Bezogen auf den HPI-
Index würden so oder so, erhöhte und nicht erniedrigte HPI-Werte resultieren.
84
Womöglich sind die niedrigen HPI-Werte dieser Arbeit zum Teil auf die unzurei-
chende Trennung der Perfusionsphasen zurückzuführen. Da die einzelnen Phasen
fließend ineinander übergehen, finden sich in einer portalvenösen Phase auch immer
Anteile einer arteriellen Reperfusion bzw. eines venösen Abstroms. Zudem konnte
bereits nachgewiesen werde, dass der HPI mit dem Schweregrad der Zirrhose korre-
liert [25]. Aufgrund der geringen Patientenanzahl dieser Arbeit war eine initiale Sta-
dium-Einteilung jedoch nicht möglich. Interessant wäre in diesem Zusammenhang,
ob eine Schweregrad-Einteilung der Zirrhose basierend auf Perfusionsverschiebun-
gen möglich wäre. Vergleichende Studien an größeren Patientenkollektiven wären
anzuraten.
HPI-Karten zirrhotisch umgebauter Lebern zeigten eine homogene Blaufärbung. Ei-
ne auf der Farbgebung basierende Unterscheidung zwischen gesundem Parenchym
bei Metastasenbefall und zirrhotischem Parenchym ist nicht möglich. In Analogie zur
Frage der Tumordifferenzierung ist der visuelle Unterschied auch in diesem Fall zu
gering ausgeprägt.
Resümierend ist festzuhalten, dass die Zirrhose zu einer signifikanten Veränderung
der Perfusion führt. Aufgrund der angeführten möglichen Fehlerquellen ist eine abso-
lute Interpretation der Werte jedoch nicht erlaubt.
Ein mögliches Anwendungsgebiet besteht in der Ergänzung bisheriger bildgebender
Verfahren zur Leberzirrhosen-Diagnostik mit Hilfe der quantitativen HPI-
Beurteilung. Dies könnte womöglich zu einer verbesserten frühzeitigen Diagnostik
führen. Auch eine Schweregradeinteilung der Zirrhose basierend auf den Grad der
Perfusuionsverschiebung wäre denkbar. Da der Schweregrad der Zirrhose bekann-
terweise mit dem Risiko der HCC Entwicklung korreliert, könnte mit Hilfe der perf-
suionsgewichteten CT-Diagnostik der Zeitpunkt für einen Therapiebeginn optimiert
werden. Dies würde aus ökonomischer Sicht zu einer Reduktion der Therapiekosten
führen.
85
7 Zusammenfassung
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen auf, dass die perfusionsgewichtet CT-Diagnostik
ein sowohl zulässiges als auch reproduzierbares Verfahren zur Diagnostik und Cha-
rakterisierung von Lebererkrankungen darstellt. Ein großer Vorteil besteht in der
Möglichkeit, passende Software Programme in bestehende CT-Systeme zu integrie-
ren.
Mit Hilfe der Software HepaCare® ist es möglich, Lebermetastasen und HCCs in
zirrhotisch umgebauten Lebern zu detektieren. Die hierfür ermittelten, im Vergleich
zu gesundem Leberparenchym, erhöhten HPI-Werte lassen auf eine signifikante arte-
rielle Akzentuierung beim Vorliegen maligner Lebertumore schließen. Besonders in
der Detektion von HCCs in zirrhotisch verändertem Leberparenchym konnten so-
wohl gute Ergebnisse bezüglich der Aussagekraft des HPIs, als auch in der Analyse
von HPI-Karten, erzielt werden. Durch Beurteilung entsprechender HPI-Karten
konnte ebenfalls die Möglichkeit gezeigt werden, kleinste, sich durch kontrastmittel-
unterstütze CT nicht demaskierende HCC-Herde zu detektieren. Im Rahmen der
klinischen Diagnostik könnte die perfusionsgewichtete CT-Diagnostik zu einem
deutlichen Benefit in der Detektion dieser Läsionen führen.
Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass sowohl mittels des HPIs als auch mit
Hilfe farbkodierter HPI-Karten eine frühzeitige Rezidivdiagnostik nach RFA durch-
geführt werden kann. Läsionen welche sich erst 1 bis 5 Monate in einer follow-up-
Untersuchung detektieren ließen, führten bereits in der ersten CT-Untersuchung so-
wohl zu messbaren als auch zu farblichen Veränderungen. Die Ergebnisse der
Schwellenwertbestimmung für maligne Läsionen konnten hingegen lediglich Ten-
denzen aufzeigen und sollte nicht ohne weiteres zur klinischen Anwendung genutzt
werden.
Bezüglich der Tumordifferenzierung bietet die perfusionsgewichtete Diagnostik,
mittels quantitativer Bestimmung des HPIs, ergänzende Informationen, welche die
Aussagekraft zur Charakterisierung fokaler Leberläsionen durch kontrastmittelunter-
stütze CT-Untersuchungen verbessern.
In der Leberzirrhosediagnostik konnte eine signifikante Veränderung der Perfusion
im Vergleich zum gesunden Parenchym bzw. zirrhotischen Parenchym einer HCC
86
befallenen Leber nachgewiesen werden. Die ermittelten niedrigen HPI-Werte wider-
sprechen jedoch bisherigen Kenntnissen zur Perfusion von Leberzirrhosen.
Eine Schwierigkeit in der Datenauswertung dieser Arbeit lag sicherlich an der An-
zahl der nicht geeigneten CT-Untersuchungen, welche größtenteils auf technische
Mängel des Datenmaterials zurückzuführen waren. In vielen Fällen wurde initial kein
nativ-Scan durchgeführt bzw. fanden sich unterschiedliche Schichtdicken der einzel-
nen Scanphasen, so dass eine spätere HPI-Berechnung nicht möglich war. In einigen
Fällen konnte zudem, durch einen nicht optimalen zeitlichen Ablauf zwischen Kon-
trastmittelgabe und Scanbeginn, nur unbrauchbare HPI-Karten erstellt werden.
Die Aussagekraft der Resultate und die damit verbundene klinische Bedeutung, sollte
demnach durch weitere standardisierte Studien an großen Patientenkollektiven un-
termauert werden [74, 120]. Dies gilt im Besonderen für die Beurteilung einer früh-
zeitigen Rezidivdiagnostik sowie für die Leberzirrhosediagnostik.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass sich die Software HepaCare® zur funk-
tionellen perfusionsgewichteten CT-Diagnostik als ein aussagekräftiges Verfahren
behaupten konnte und mit großer Wahrscheinlichkeit in Zukunft verstärkt Einzug in
die klinische Routinediagnostik finden wird.
87
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94
9 Anhang
9.1 Abkürzungsverzeichnis
A Arteriell
A Arteria
AAI Adaptiven axialen Interpolation
AASR Advanced single-slice rebinning
AGIR Arbeitsgemeinschaft Interventionelller Radiologen
AMPR adaptive multiple plane reconstruction
AUC Area under curve
BMI Body-Mass-Index
CCC Cholangiocelluläres Carcinom
CT Computertomographie
CT-AP CT- Arterioportographie
CUP Cancer of unknow primary origin
DRG Diagnosis Releated Group
DSCT Dual-Source-System-CT
ESCT Einzelschicht-Spiral-Computertomographie
FDG 18F- Fluordeoxyglucose
Gd Gadolinum
HABR Hepatic arterial buffer response
HCC Hepatocelluläres Carcinom
HE Houndsfield Einheit
HPI Hepatischer Perfusionsindex / Leberperfusionsindex
IGRA Interessentengemeinschaft für Radiofrequenztherapie
IOUS intraoperativer Ultraschall
i.v. intravenous
KM Kontrastmittel
MRT Magnetresonanztomographie
MSCT Mehrschicht-Spiral-Computertomographie
N Schichtanzahl
NaCl Natrium Chlorid
P Pitch
PEI Perkutane Alkoholinjektion
95
PET Positronenemissionstomographie
Pv Portalvenös
RFA Radiofrequenz Ablation
ROC Receiver Operating Characteristic
ROI Region of interest
SD Schichtdicke
SPIO supramagnetische Eisenoxidpartikel
SSMD Selectable-slice-thickness-Multi-row-Detection
TAE Transarterielle Embolisation
TACE Transarterielle Chemoembolisation
TV Tischvorschub
USKM Ultraschallkontrastmittel
USPIO ultrakleine supramagnetische Eisenoxidpartikel
9.2 Physikalische Einheiten
Größe SI-Einheit
Elektrische Spannung Volt (V)
Frequenz Hertz (Hz)
Masse Gram (g)
Länge Millimeter (mm)
Zentimeter (cm)
Stromstärke Ampere (A)
Zeit Sekunde (s)
Temperatur Celsius (C)
96
9.3 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 2-1: Segmentaufteilung nach Couinaud ................................................... 12
Abbildung 2-2: Kraniale Ebene.................................................................................. 12
Abbildung 2-3: Portalebene ....................................................................................... 12
Abbildung 2-4: Kaudale Ebene .................................................................................. 12
Abbildung 2-5: Histologischer Aufbau der Leber...................................................... 14
Abbildung 4-1: Datenerhebung HepaCare® Bild 1 ................................................... 43
Abbildung 4-2: Datenerhebung HepaCare® Bild 2 ................................................... 44
Abbildung 4-3: Datenerhebung HepaCare® Bild 3 ................................................... 44
Abbildung 4-4: Datenerhebung HepaCare® Bild 4 ................................................... 45
Abbildung 4-5: Datenerhebung HepaCare® Bild 5 ................................................... 46
Abbildung 5-1: ROC-Kurve über alle Segmente (Lebermetastasen)......................... 51
Abbildung 5-2: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen) .............. 52
Abbildung 5-3: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen) ................ 52
Abbildung 5-4: Box Plot Vergleich gesunde Segmente / kranke Segmente,
gesund gebliebene Segmente / krank gewordene Segmente ...................................... 54
Abbildung 5-5: Häufigkeitsverteilung der HPI-Werte für gesunde, kranke, gesund ge
bliebene und krank gewordene Segmente. ................................................................. 54
Abbildung 5-6: Beispiel 1 Lebermetastasendiagnostik.............................................. 55
Abbildung 5-7: Bespiel 2 Lebermetastasendiagnostik............................................... 55
Abbildung 5-8: ROC-Kurven über alle Segmente (Lebermetastasen
Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57
Abbildung 5-9: ROC-Kurven Segment 2 - Segment 4b (Lebermetastasen
Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57
Abbildung 5-10: ROC-Kurven Segment 5 - Segment 8 (Lebermetastasen
Rezidivdiagnostik) ..................................................................................................... 57
97
Abbildung 5-11: Box-Plots: Vergleich gesunde Segmente v.f. / kranke Seg
mente v.f., gesund Segmente / gesunde Segmente v.f., kranke Segmente / kranke
Segmente v.f............................................................................................................... 59
Abbildung 5-12: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x ...................................... 60
Abbildung 5-13: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 1 Monat..................... 60
Abbildung 5-14: Beispiel 1 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 4 Monat..................... 61
Abbildung 5-15: Beispiel 1a Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate ............ 62
Abbildung 5-16: Beispiel 1b Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate............ 62
Abbildung 5-17: Beispiel 1c Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 4 Monate ............ 62
Abbildung 5-18: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x / x + 5 Monate.............. 63
Abbildung 5-19: Beispiel 2 Rezidivdiagnostik Zeitpunkt x + 5 Monate / x............ 63
Abbildung 5-20: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x+ 5 Monate ................... 64
Abbildung 5-21: Beispiel 3 Chemotherapie Zeitpunkt x / x + 5 Monate .................. 64
Abbildung 5-22: Box-Plot-Vergleich Metastasen gesamt/colorektale
Metastsen/restliche Metastasen/HCC, CCC .............................................................. 66
Abbildung 5-23: Beispiel 1 Tumordifferenzierung ................................................... 66
Abbildung 5-24: Lebermetastasenverteilung ............................................................. 67
Abbildung 5-25: ROC-Kurve über alle Segmente (HCC-Diagnostik) ...................... 68
Abbildung 5-26: Box-Plot Vergleich Segmente Zirrhose/Segmente Zirrhose+Tumor
Histogramme Häufigkeitsverteilung HPI Segmente mit Zirrhose und
Segmente mit Zirrhose + Tumor................................................................................ 69
Abbildung 5-27: Beispiel 1 HCC-Diagnostik ............................................................ 70
Abbildung 5-28: Beispiel 2 HCC-Diagnostik ............................................................ 70
Abbildung 5-29: Beispiel 3 HCC-Diagnostik ............................................................ 71
Abbildung 5-30: Beispiel 4 HCC-Diagnostik ............................................................ 71
Abbildung 5-31: Box-Plot Leberzirrhose................................................................... 72
Abbildung 5-32: Box-Plot Vergleich gesund gebliebene Segmente / Leberzirrhose,
Segmente Zirrhose / Leberzirrhose ............................................................................ 73
98
Abbildung 5-33: Beispiel 1 Leberzirrhose-Diagnostik .............................................. 73
9.4 Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Anzahl der bearbeiteten CT-Untersuchungen für Patienten mit
Lebermetastasen und Leberzirrhose........................................................................... 40
Tabelle 2: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro
Segment und über die gesamte Leber ........................................................................ 53
Tabelle 3: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,
Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität................................................................. 53
Tabelle 4: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,
Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile und Anzahl der untersuchten Segmente. Die
Segmente wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesund gebliebene
sowie krank gewordene Segmente. ............................................................................ 53
Tabelle 5: Area under curve, Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität pro Seg-
ment und über die gesamte Leber. ............................................................................. 58
Tabelle 6: Berechnete Mittelwerte ± einfacher Standardabweichung für AUC,
Schwellenwert, Sensitivität und Spezifität vor follow up. ......................................... 58
Tabelle 7: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,
Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.
Die Segmente wurden in vier Kategorien unterteilt: gesunde, kranke, gesunde vor
follow up sowie kranke Segmente vor follow up....................................................... 59
Tabelle 8: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,
Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.
Die Tumor wurden in vier Kategorien unterteilt: Metastasen gesamt, colorektale
Metastasen, restliche Metastasen und primäre Malignome. ...................................... 65
Tabelle 9: Vergleich Lebermetastasen-Diagnostik mit primärer Malignom-
Diagnostik. ................................................................................................................. 68
Tabelle 10: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,
Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente.
Die Zirrhosesegmente wurden in zwei Kategorien unterteilt: Segmente ohne bzw. mit
Tumor. ........................................................................................................................ 69
99
Tabelle 11: Mittelwerte, einfache Standardabweichungen, Median, Maximum,
Minimum, 75 Quantile, 25 Quantile, sowie die Anzahl der untersuchten Segmente in
Leberzirrhosen............................................................................................................ 72
9.5 Formelverzeichnis
SD
TVPitch P =)( (Formel 2-1)................................................................................. 9
nSD
TVPitch Prtnormalisie •=)( (Formel 2-2)................................................................... 9
100pva
aHPI •
+= (Formel 2-3) ...................................................................... 28
Peak vor
(max) Leber(ateriell)
KM
KM Perfusion = (Formel 2-4)........................................................ 28
Peak nach
(max) Leberös)(portalven
KM
KM Perfusion = (Formel 2-5).................................................... 28
100N-V
N- AHPI •= (Formel 2-6)........................................................................ 29
Q)GWWE(nsnekroseKoagulatio lokal ∆−•∆= (Formel 3-1) ................................ 35
9.6 Glossar
Bildauswertung ROI
Ein zur Bearbeitung und Auswertung von CT-Schichten wichtiges Messverfahren ist
die Untersuchung einer Auswerteregion (ROI = „region of interest“). Das ROI kann
in beliebig gezeichneten oder vorgegebenen Formen gewählt werde. Innerhalb eines
ROI ist dann die Berechnung von Mittelwert und Standardabweichung der CT-Werte
möglich.
100
Fenstereinstellungen
Das menschliche Auge kann nur eine begrenzte Anzahl von Graustufen unterschie-
den (40-100 Graustufen). Aus diesem Grund wird nur ein Teil, ein „Fenster“, der
CT-Skala dargestellt. Das Fenster definiert sich aus seiner Weite (Level, Window)
und seine Lage (Center).
Die Breite bestimmt den Bildkontrast, während die Lage die Helligkeit festlegt. Eine
geringere Fensterweite führt dementsprechend zu einer verbesserten Darstellung
kontrastarmer Strukturen, eine weiteres Fenster zur optimaleren Darstellungen kon-
trastreicher Strukturen. Alle Dichtewerte außerhalb der Fensterweite werden ausge-
klammert. Durch die Wahl eines niedrig gewählten Center erscheint das Bild heller,
Strukturen mit geringer Dichte werden besser sichtbar. Ein höheres Center lässt das
Bild hingegen dunkler erscheinen, wodurch Strukturen mit hoher Dichte, zum Bei-
spiel kontrastierte Gefäße, bestmöglich dargestellt werden. Die optimale Fensterein-
stellung ist abhängig von der diagnostischen Fragestellung.
Center = Fensterlage Position des Mittelwertes des eingesetzten Dichtebereichs auf
der Houndsfield Skala
Window= Fensterweite Projizierung eines Ausschnitt der Houndsfield Skala auf die
gesamte Grauwertskala.
Voxel
Ein Voxel beschreibt ein dreidimensionales Bildelement. Es stellt den Grundbaustein
der Bild- und Volumeninformation bei der CT- und MRT dar.
101
9.7 Danksagung
Ich möchte mich herzlich bei Herrn Prof. Dr. med. Andreas Mahnken bedanken für
die Überlassung des Themas, sowie für die ausgezeichnete Betreuung der Arbeit.
Für die Hilfe zur statistischen Auswertung der erhobenen Daten gilt mein Dank
Herrn Prof. Dr. rer. nat. R.D. Hilgers sowie Frau Dipl.-Math. Christina Ocklenburg.
Meinem Mann Fabian und meinen Eltern Rita und Hamid danke ich für ihre Zeit,
Hilfe und Unterstützung bei der Erstellung der Arbeit.
Mein besonderer Dank gilt meinem Vater, der mir zu jeder Zeit mit Rat und Tat zu
Seite stand.
102
9.8 Erklärung
Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung
Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten
- bei mir, Sara Schreiber, Lütticher Str.200, 52064 Aachen und
- in der der Klinik für radiologische Diagnostik des Universitätsklinikums Aa-chen
hinterlegt sind.
103
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Sara Schreiber geb. Kashefipour
Geburtsdatum: 26.12.1981
Geburtsort: Aachen
Familienstand: verheiratet, eine Tochter (9 Monate)
Schulausbildung
08.1988-06.1992 Grundschule Kronenberg, Aachen
08.1992-06.2001 Couven Gymnasium, Aachen
Abschluss: Allgemeine Hochschulreife
Hochschulausbildung
10.2001-10.2008 Studium der Humanmedizin an der RWTH Aa-
chen
23.03.2004 Ärztliche Vorprüfung
18.11.2008 Ärztliche Prüfung