Aktuelle und geplante Therapiestudien
Ludwig Kappos
Aktuelle und geplante Therapiestudien
A. Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie
B. Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse
• Neues zu bekannten Substanzen
• Neue Medikamente
C. Laufende Studien
D. Demnächst beginnende - geplante Studien - Ausblick
MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
3
Sekundäre lymphatische Organe
(Bsp: LN)
T
periphere Blutzirkulation
Zentrales Nervensystem
APC
B
T
T Y
Axon- degeneration
T
APC
T
B Y Y
M
M
B
C
HA
Auswandern von T-Zellen aus sekundären Lymphorganen
Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen
Reaktivierung von T-Zellen
D
Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen E
G Sekretion von Antikörpern
F
fördern
fördern
Aktivierung von T-Zellen
Axon
Myelin-scheide
Immunreaktion bei Multipler Sklerose
Verfügbare Therapien
Orale Immun-modulatoren •FTY 720*•Fumarat•Laquinimod •Teriflunomid•VLA4-Antagonisten•Temsirolimus•Mycophenolsäure•Statine
Monoklonale Antikörper
•Alemtuzumab•Rituximab•Ocrelizumab•Ofetimumab• Daclizumab
Zytotoxische Wirkstoffe
•Cladribin*•Pixantron•Treosulfan
Kombinations-
therapie•IFNB+Steroide•GA+IFNB•Neue Wirkstoffe
Künftige Therapien und Strategien
IFNB
GA
Ag-spezifischeTherapien•Alterierte Peptid -Liganden
•MBP, DNA- Impfung
•T-Zell, TCR-Impfung
MS PatientIn
?
Natalizumab?
Mitoxantron
Krankheitsmodifizierende BehandlungenKrankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)(DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)
Phasen I-III Klinischer Phasen I-III Klinischer TherapiestudienTherapiestudien
Sicherheit, Dosierung & Wirksamkeit
1-4 Jahre100e –
1000e
Phase III
Kurzfristige Sicherheit; Wirksamkeit
Mehrere Monate - 2 Jahre
bis zu mehreren 100
Phase II
SicherheitMehrere Monate
20 – 100Phase I
ZielDauerTeiln.-zahl
• SAM (Selektive Adhäsions Moleküle) -blockierende AK
Anti-VLA-4 (-4-integrin): Natalizumab, Tysabri
• Zelltyp-spezifische AK Alemtuzumab (Campath*) z.Z in Phase III Anti-CD20 (Rituximab*, Ocrelizumab*,
Ofetumumab) Phase II (*abgeschlossen)
• Auf die immunologische Synapse gerichtete AK
Anti IL-2R (DAC-HYP, Zenapax) Phase II +
Monoklonale Antikörper bei MS
8 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Immunreaktion bei Multipler SkleroseImmunreaktion bei Multipler Sklerose
Entzündung
Nervenzelle
Nervenzellfortsatz
Myelinschicht
T
T
Lymphknoten Blutgefäss
T
T
B
B M
T
T
B
Alemtuzumab
9
Alemtu-zumab (Campath)
Phase II (Coles A et al, NEJM 2008)
10 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Immunreaktion bei Multipler SkleroseImmunreaktion bei Multipler Sklerose
Entzündung
Nervenzelle
Nervenzellfortsatz
Myelinschicht
T
T
Lymphknoten Blutgefäss
T
T
B
B M
T
T
B
Rituximab/ Ocrelizumab
?
11
Rituximab Phase 2 Studie bei RRMS*
• N=104 PatientenRituximab i.v. (n=69) oder Plazebo (n=35) an Tag 1 und 15
• Starker anti-inflammatorischer Effekt:
– 91% Reduktion mittlere Anzahl Gd+ Läsionen (W 12-24): 5.5 vs. 0.5 Läsionen
Direkt AK vermittelter Effekt unwahrscheinlich
Demonstriert Rolle von B Zellen im Aufrechterhalten von Entzündung im ZNS
*Hauser et al. (2008) NEJM 358: 676-88
12
Ocrelizumab bei schubförmiger MS – Phase II Studie*
Screen (4 wks)
Behandlungsdauer (96 Wochen)
MRI
Ocr / Pbo Infusion
-4 22 44 1212 1616 2020 2424 7272 14414400
1:1:1:1 Randomization stratified by geographical region
88 96964848
Design •Randomized, double-blind, placebo-controlled ocrelizumab; blinded rater Avonex
Sample Size / No. sites N = 220; sites EU, US & ROW
Population• RRMS, EDSS of 1.0 – 6.0, inclusive, at least two documented relapses within last 3 years, at least
one of which occurred within last year prior to screening, MRI evidence of disease burden
Schedule and Dose
•300 mg x2 followed by 600mg q24 wks•1000mg x2 followed by 1000mg q24 wks•Placebo x2 for Cycle 1 only followed by 600mg open label ocrelizumab•Avonex 30µg im qwk x 24 wks followed by 600mg open label ocrelizumab
1° endpoint Total number of Gd-enhancing lesions at Wks 12, 16, 20, and 24
2° endpointARR by Wk 24; Proportion of pts relapse-free by Wk 24; total # new Gd-enhancing lesions ; Change in
total vol T2 lesions; Total number of Gd-enhancing T1 lesions Observed on MRI scans of the Brain at Weeks 4, 8, 12, 16, 20 and 24
Study Duration • 144 wks total = 96 wks treatment period + 48 wks for follow-up
*Kappos et al 2010
13
StemCell
ImmatureB-cell
MatureB-cell
Antibody producingPlasma Cell
TransitionalB-cell
Autoreactive B-cells and
Autoantibodies
AtacicepAtaciceptt
SLE
RA
MS…
Pro/PreB-Cell
Atacicept Ein Fusionsprotein das Moleküle auf der Oberfläche von B Zellen blockiert, die für die Entstehung von bestimmten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind
Neutralisiert Faktoren, die für das Überleben reifer B- und Plasma- Zellen nötig sind: Blockiert späte Stadien der B Zell Reifung und schont B- Zell Progenitor.Z.;
Als Tabletten erhältliche Präparate
• Cladribin
• Fingolimod
• Fumarsäure
• Teriflunomid
• Laquinimod
• u.a. …
Cladribin
• Synthetisches Purin-Nucleosid-Analogon
• Verursacht präferenzielle und anhaltende Lymphozyten- Depletion
• Stärkerer Effekt auf CD4+ als auf CD8+ T-Zellen
• Relative Schonung anderer hämatologischer und Immun-Zellen, einschliesslich B-Zellen
• Senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine
• Passiert die Bluthirnschranke
16 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Immunreaktion bei Multipler SkleroseImmunreaktion bei Multipler Sklerose
Entzündung
Nervenzelle
Nervenzellfortsatz
Myelinschicht
T
T
Lymphknoten Blutgefäss
T
T
B
B M
T
T
B
Cladribin
Study day 1
Patients with RRMS
Randomized (1:1:1)
(n=1326)
Screening
Weeks
2 courses of cladribine per year
48
Placebo 2 courses of cladribine per year
96 144 – 4
4 courses (then 2 courses) of cladribine
2 courses of cladribine per year
2 courses of cladribine per year
Placebo
Placebo
CLARITY study (25643) Extension to CLARITY study (27820)
2 3 4 5 6 10 11 127 8 9 2 3 4 5 6 7 8 9
Jahr 1
1 10 11 12 1
Jahr 2
Monat
1,75 mg/kg
3,5 mg/kg
1,75 mg/kg
1,75 mg/kg
4 Zyklen (5 Tage) 2 Zyklen (5 Tage)
Cladribin-Tabletten bei RRMS: Phase III
(CLARITY)
0.14 0.15
0.33
0
0.05
0.1
0.15
0.2
0.25
0.3
0.35
Placebo
low dose
high dose
-58% -55%-58% -55%
P<0,001P<0,001
Ann
ual r
elap
se r
ate
Giovannoni et al., NEJM 2010
Cladribine bei RRMS: Phase III
(CLARITY)Effekt auf die Schubrate
2023
31
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Placebo
low dose
high dose
-33 % -31 % -33 % -31 %
% P
at.
Mit
bes
täti
gte
r E
DS
S-P
rog
ress
ion
hr= 0,67; p=0,018
hr= 0,69; p=0,026
Giovannoni et al., NEJM 2010
Cladribine bei RRMS: Phase III
(CLARITY)Behinderungsprogression
20
Derivat eines Pilzmetaboliten (Myriocin- von Isaria sinclairii); Strukturelles Analogon von Sphingosin
Fingolimod (FTY720)
Fujita et al. J Antibiot 1994;47:208–15
NH2
HO
HO
HCl
21
Gliale Zellen und Neuronen exprimieren Sphingosin 1-phosphat (S1P) Rezeptoren die für die MS relevante Prozesse modulieren
Lymphozyten bleiben in den Lymphknoten reversible REDISTRIBUTION, die eine
Erholung auf normale Spiegel innert Wochen erlaubt
Efferent Efferent LympheLympheEfferent Efferent LympheLympheBlutBlutBlutBlut
LymphknotenLymphknotenLymphknotenLymphknoten
Orales Fingolimod bindet an den S1P1 Rezeptor, damit können
Lymphozyten nicht aus den Lymphknoten austreten
Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und neuronalen Zellen
22 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Immunreaktion bei Multipler Sklerose
T
Entzündung
T Nervenzelle
Nervenzellfortsatz
Myelinschicht
T
Lymphknoten
B
Blutgefäss
TB
FTY 720/ Fingolimod
?
23
Fingolimod Tabletten führen zu einer Verminderung des Anteils zirkulierender Lymphozyten, nicht zu ihrer Schädigung1
1. Schmoulder R et al. Pharmacodynamic effects of oral fingolimod (FTY720). Poster presented at ECTRIMS 2006;*There were two examinations at each of months 2, 3 and 4
Fingolimod 0.25 mg
Fingolimod 0.5 mg
Fingolimod 1.0 mg
Fingolimod 2.5 mg
0.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
Days
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
Abs
olu
te ly
mph
ocyt
e co
unt
(109
/ L
)
Months
0 1 2 3 5 7 2* 3* 4* 5 10 15 16 20
End of
treatment
End of
study
Reversible reduction in blood lymphocyte count(recovery)
24
Fingolimod hält Lymphozyten zurück, die durch lymphoide Organe zirkulieren
Zelltypen, die von Fingolimod in LK
zurückgehalten werden
Zelltypen, die von Fingolimod geschont werden
GewebeCCR7+
CCR7-
zirkulieren durch Lymphknoten:
• Naive T-Zellen
Tn (CCR7+ CD45RA+)• Zentrale memory T-Zellen
(einschl. Th17)
TCM (CCR7+ CD45RA-)• B-Zellen
X
Blood(10x109)
Mehr in Gewebe/Blut verbleibend:
• Effektor memory T-Zellen
TEM (CCR7- CD45RA-)
TEMRA (CCR7- CD45RA+)
Lymph nodes(190x109)
Blut<2% aller Lymphozyten
(10x109)
Mehling M et al, Neurology 2008
25 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Fingolimod (FTY720), Wirkung in Phase II Studie
0.77
0.35 0.36
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
Placebo FTY7201.25 mg
FTY720 5mg
n=92 n=93
Jährliche SchubrateZeit bis zum ersten Schub% schubfreie Patienten
n=92
p = 0.009p = 0.01
0 50 100 150 200
Zeit zum ersten bestätigten Schub (Tage)
FTY720 1.25mg vs. placebo: p=0.007FTY720 5.0mg vs. placebo: p=0.012
100
90
80
70
60
50
40
n=92
n=93
n=92
FTY 1.25 mg
FTY 5.0 mg
Placebo
26
Pat
ien
ts f
ree
fro
m G
d+
les
ion
s (
%)* Placebo re-randomised
to oral fingolimod
(n=2
78)
(n=2
66)
(n=2
66)
(n=2
60)
(n=2
61)
(n=2
54)
(n=2
60)
Patienten ohne Gd+ Läsionen bei Monat 60(Kappos L et al, ECTRIMS 2009)
98.1%96.1%
95.6%
Fingolimod 1.25 mg
Fingolimod 5.0 mg/1.25 mg
Placebo
Placebo/fingolimod60
100
40
80
0
(n=170)
246 1254321
(n=220) (n=188)
36
Time (months)
48(n=149)
78.2%76.7%
88.7%83.1%
86.9% 87.5%89.7%
47.0%
79.2%85.9%
89.3%
81.0%
0
91.7%91.1%
93.0%
60(n=140)
*Calculated at each time point using the number of patients with an available MRI scan as the denominatorExtension phase ITT population. Gd, gadolinium; ITT, intent-to-treat; MRI, magnetic resonance imaging
27
28Kappos L et al, NEJM 2010;362
29
TRANSFORMS (phase III study)
Study design (Cohen J et al, NEJM 2010;362)
12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-control, parallel-group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters
*In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod groupEDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly; MRI, magnetic resonance imaging
Ongoing
Core phase Optional extensionphase*Oral fingolimod 0.5 mg once daily
and matching weekly IM placebo injection
Oral fingolimod 1.25 mg once daily and matching weekly IM placebo injection
IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule
Randomization Month 12Month 6
MRI
Clinical visitEDSS
30
FREEDOMS TRANSFORMS
31
% Änderung des HirnvolumensMonate 0-6, 0-12, 12-24, 0-24
-1.4
-1.2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
Fingolimod 1.25mg Fingolimod 0.5mg Placebo
baseline - 6mo (%)
baseline - 12mo (%)
12mo - 24mo (%)
baseline - 24mo (%)
38
4 p
t.
37
1 p
t.
39
5
pt.
33
4 p
t.
38
3
pt.
35
6 p
t.
35
7 p
t.
38
3 p
t.
35
8 p
t.
32
9 p
t.
33
1 p
t.
32
7 p
t.
Kappos L et al, NEJM 2010;362
32
Fingolimod - Zusammenfassung
Wirksamkeit bei schubförmiger MS nachgewiesen, auch Überlegenheit gegenüber IFNB1a i.m.
Verträglichkeit in der niedrigeren Dosierung günstig doch sind weitere Langzeiterfahrungen erforderlich
Zulassung für die niedrigere Dosis (0.5 mg ) beantragt
In der Zwischenzeit:
– Studie bei primär progredienter MS
– Beobachtungsstudien, um weitere Erfahrungen vor der Zulassung zu gewinnen (Beginn Sommer 2010)
Weitere S1P Modulatoren in Phase II
BG00012 (Fumarsäure)
• Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie
• Gute Verträglichkeit
• Anti-inflammatorisch (NfkB)
• Neuroprotektiv (Nrf2-gesteuerte Stoffwechselwege) ?
OO
O
O DMF (BG-12)
OO
OH
O MMF
OR
35 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Immunreaktion bei Multipler Sklerose
T
Entzündung
T Nervenzelle
Nervenzellfortsatz
Myelinschicht
T
Lymphknoten
B
Blutgefäss
TB
Fumarsäure/ BG0012
??
Verfügbare Therapien
Orale Immun-modulatoren •FTY 720*•Fumarat•Laquinimod •Teriflunomid•VLA4-Antagonisten•Temsirolimus•Mycophenolsäure•Statine
Monoklonale Antikörper
•Alemtuzumab•Rituximab•Ocrelizumab•Ofetimumab• Daclizumab
Zytotoxische Wirkstoffe
•Cladribin*•Pixantron•Treosulfan
Kombinations-
therapie•IFNB+Steroide•GA+IFNB•Neue Wirkstoffe
Künftige Therapien und Strategien
IFNB
GA
Ag-spezifischeTherapien•Alterierte Peptid -Liganden
•MBP, DNA- Impfung
•T-Zell, TCR-Impfung
MS PatientIn
?
Natalizumab?
Mitoxantron
Krankheitsmodulierende BehandlungenKrankheitsmodulierende Behandlungen (DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)(DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)
Kombinations-Behandlungen?
•66 Interferon Beta 1a + orales Methylprednisolon (MP) vs 64 Interferon Beta 1a + Plazebo.•Hoher Anteil mit vorzeitigem Studienabbruch vor Woche 96 (26% mit MP vs 17% mit Plazebo). •Schubrate: 0·22 mit MP vs 0·59 mit Plazebo (62% Reduktion, 95% CI 39–77%; p<0·0001). •Schlafstörungen and neuropsychiatrische Symptome häufigste Nebenwirkungen in der MP-Gruppe. Keine Aenderung der Knochendichte nach 96 Wochen.
(Lancet Neurol 2009)
•Methylprednisolon (500 mg pro Tag für 3 Tage jeden Monat für 3–4 Jahre; n=172) oder Plazebo (n=169) als add-on Behandlung zu i.m. Interferon beta-1a.
•Schubrate 0·205 in der MP-Gruppe und 0·333 unter Plazebo (relative Reduktion 38%; p<0·01). •Zeit bis zur bestätigten Progression unterschied sich nicht unter den Behanlungsgruppen (Hazard ratio 0·8; p=0·33).
Methylprednisolon (MP) in Kombination mit Interferon beta-1a (MECOMBIN;Ravnborg M et al, AAN 2009)
39 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis
Die zwei Seiten der Krankheitsentstehung bei MS
● Entzündung mit
Demyelinisierung
Entzündung
Degeneration
Axon- und Neuronenverlust
schubförmig
Zeit
sekundärprogredient
● Axonale Degeneration
Potentiell neuroprotektive Substanzen z.Z. in Phase II / III Studien :
• BG0012 (Immunomodulator aber auch neuroprotektiv?)
• FTY 720 (Immunomodulator aber auch Remyelinisierung fördernd?)
• Ibudilast (leukotrien- phosphodiesterase- und NO synthase-Inhibitor)
• Minocyclin (MMP-antagonist, auch neuroprotektiv?)
• E2007 (AMPA-antagonist, vermindert Exitotoxizität?)
• Lamotrigin (modulator von Na-Kanälen)
Interdisziplinäres MS Team in Basel
Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach BehandlungsdauerBehandlungsdauer
2.80
0.67
1.151.31
1.93 1.88 1.79
0.200.32
0.55
0.82
0.49
1.00
0.47
0.81 0.89
1.29
1.02
0.06
0.580.50
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
Daten basierend auf Daten basierend auf 31 PML Fällen31 PML Fällen bis zum bis zum 12.01.10 12.01.10 und Anzahl der exponierten Patienten nach Behandlungsdauer