Hans-Georg KräusslichAbteilung Virologie, Hygiene Institut
INF 324, 4.OG
http://www.virology-heidelberg.de
Molekulare Mechanismen der Pathogenesebei Infektionskrankheiten
Angeborene und erworbene Immunantwort
Themen:
Komponenten des Immunsystems
Angeborene Immunantwort
Erworbene Immunantwort
Rolle des Immunsystems bei Virusinfektion
Verlauf einer typischen akuten Infektion
AngeboreneImmunantwort
Janeway et al., Immunobiology 2001
Induktion derErworbenenImmunantwort
Immun-gedächtnis
ErworbeneImmunantwort
Virus-titer
Schwellen-wert
Janeway et al., Immunobiology 2001
Abstammung der Zellen des Immunsystems von hämatopoetischen Stammzellen
Angeborene Immunantwort
Kontinuierlich in Bereitschaft
Einzige Verteidigung des Organismus in den ersten Tagen nach Infektion
Antigen-unspezifisch, aber unterscheidet zwischen Infektionen durch Viren, Bakterien, Pilze und Parasiten („pattern recognition receptors“)
Kontrolliert die Infektion, aber eliminiert das Virus nicht – bei Erreichen eines Schwellenwertes: Mobilisierung der erworbenen Immunantwort
Komponenten der angeborenen Immunantwort:
Komplementsystem (Serumkomponenten)Lokale Abwehrzellen: Makrophagen, Dendritische ZellenZytokine (lösliche Botenstoffe)Natürliche Killerzellen (Zytotoxische Lymphozyten)
Das Komplementsystem
Antigen-Antikörper-KomplexeKlassischer
Reaktionsweg
Lektin gebunden an Bakterienoberfläche
MB-LectinReaktionsweg
Oberfläche von PathogenenAlternativer
Reaktionsweg
Komplement-Aktivierung(Bildung der C3-Konvertase)
Opsonisierung von Pathogenen
Lyse von Pathogenen
Rekrutierung inflammatorischer
Zellen
Komplexe Kaskade von Plasmaproteinen, die mit Pathogenen interagieren, und deren Zerstörung vermitteln
Faktoren des KomplementsystemsDie mehr als 30 Proteine des menschlichen Komplementsystems sind im
Blutplasma gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze, Parasiten, Viren), haben jedoch auch stark zellzerstörende Eigenschaften und können, wenn sie unreguliert wirken, im Verlauf vieler Krankheiten für Gewebsschäden verantwortlich sein.
Bestandteile des Komplementsystems:
Komplementfaktoren: C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Mannose-bindendes Lektin (MBL), MASP-1 und MASP-2 (engl. MBL-associatedserine proteases)
C3-Konvertasen, aktiviert in einem der 3 Wege, spalten mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a (Anaphylatoxin). Die entstehenden C3b-Moleküle können entweder über positives Feedback die Kaskade weiter aktivieren oder über C5-Spaltung den Membranangriffskomplex bilden
C5b-C9 = Membranangriffskomplex (Membrane Attack Complex(MAC))
Komplementsystem: klassischer Reaktionsweg
Flint et al., Principles of Virology 2004
Komplementsystem: alternativer Reaktionsweg
Flint et al., Principles of Virology 2004
Funktionen des Komplementsystems
Zell-LyseKomplementproteine bilden Poren auf der Oberfläche von ‚fremden‘ Zellen oder umhüllten Viren; osmotische Lyse
Stimulation von EntzündungenKomplementpeptide binden an Endothelzellenund Lymphozyten; Stimulation von Entzündung und Immunreaktion
OpsonisierungKomplementpeptide binden an Pathogene und markieren diese für Phagozytose
Bildung löslicher ImmunkomplexeErleichtert den Abbau von Antigen-Antikörper-Komplexen
Lokale Abwehrzellen („sentinel“)Phagozytose und Signalübermittlung
Neutrophile Granulozyten
Schnelle Phagozytose (bakterieller) Pathogene, Kurzzeitantwort
Makrophagen
Dauerhaft phagozytotische Aktivität z.B. gegen apoptotische Zellen, Zelltrümmer etc.
Janeway et al., Immunobiology 2001
Zellen des Immunsystems
Lymphoide Zellen
Lymphozyten
Myeloide Zellen
Pattern recognition receptors
Das angeborene Immunsystem erkennt ein breites Spektrum von Erregern ohne vorherige Exposition
Hauptsächlich verantwortlich sind phagozytierende Zellen (Makrophagen, neutrophile Granulozyten)
Nach Phagozytose induzieren sie die die unspezifische Abwehr, die Entzündungsantwort sowie die erworbene Immunität
Pattern recognition receptors (PRR) erkennen bestimmte Komponenten von Mikroorganismen und induzieren anschließend Signalwege
Die Familie der Toll-like receptors (TLR) wurde in Drosophila entdeckt und umfasst derzeit 11 Mitglieder, die als PRR für verschiedene mikrobielleKomponenten fungieren
Adapted from Akira, Nat. Immunol. 2001
Einige Toll-like Rezeptoren und ihre Liganden
TLR erkennen molekulare Muster von Pathogenen undinduzieren Signale
Adapted from Boehme, JV 2004
TLR signaling pathways
Janeway et al., Immunobiology 2001
Aktivierte Makrophagen sezernieren Zytokine
Funktion pro- und anti-inflammatorischer Zytokine
Tumornekrosefaktor α (TNFα): aktiviert Neutrophile, induziert proinflammatorische Antwort, induziert Adhäsionsmoleküle, verstärkt Lyseinf. Zellen
Interleukin 1 (IL-1): Kostimulator von T-Zellen, induziert proinflammatorischeAntwort, induziert akute Phase Proteine
Interleukin 6 (IL-6): wird durch IL-1 und TNFα induziert, stimuliert B-Zellen, Kostimulator von T-Zellen
Systemische Wirkung von Zytokinen bei Infektion
Flint et al., Principles of Virology 2004
Fieber, Erschöpfung
Mobilisierung und Neubildung von Lymphozyten
Freisetzung von akute-Phase-Proteinen (CRP) aus der Leber
Interferone
1957 Issacs und Lindemann: Entdeckung von TypI IFN
2 Klassen: Typ I (IFN-alpha und beta); Leukozyten, FibroblastenTyp II (IFN-gamma = Immuninterferon); T-Zellen, NK-Zellen
Induktion: Typ I durch Virusinfektion, ds RNATyp II durch Antigene, andere Zytokine
inaktiviertesInfluenza
Virus Kulturüberstand
Hühnerzellen
keineVirusvermehrung
Hühnerzellen
InfluenzaVirus
Effekt: Induktion von Genen => antiviraler Status der Zellenicht spezifisch für Virus
NUCLEUS
ds RNA
VAK
IRF-3
IRF-3IRF-3IRF-3
IFN-β
IFN-β
IRF-7
VAK
IRF-7
IRF-7
IRF-7IRF-7
dsRNA
IFN-α
IFN-α
IFN-αIFN-αIFN-αIFN-α14x
IFN-αIFN-α
Induktion der Interferonsynthese
ISREISREISRE
AntiviralerStatus
Jak/stat
Interferon stimulatedregulatory element
TLR3
IFN-α induzierter antiviraler Status
Stat = signal transducer andactivator of transcription
Tyk = tyrosine kinase
JAK = janus kinase
Interferon stimulatedregulatory element
dsRNA-aktivierte Proteinkinase (Pkr): Phosphoryliert eIF2a, Inhibition der Proteinsynthese
RNaseL, 2‘-5‘oligo(A)Synthetase (IFN+dsRNA): Abbau von mRNA
Mx-Proteine: GTPasen, inhibieren Influenza-, Masern- Vesikular Stomatitis-und Parainfluenzavirus
P200-Proteine: Inhibition von Zellzyklus-regulierenden Proteinen, Inhibition von rRNA-Synthese,...
NO-Synthetase: Antiviraler Effekt (NK-Zellen)
Pml: Bindung fremder DNA in nuclear bodies, Transkriptionshemmung
Ubiquitin-Stoffwechsel: Abbau viraler Proteine durch das Proteasom
Durch IFN regulierte Genprodukte
Und andere
Virusinfizierte ZelleKeine Erkennung des
veränderten MHC-I Moleküls
Antwort des aktivierenden Rezeptors wird nicht blockiert
Töten der Zielzelle (Apoptose, Lyse)
Ausschüttung von IFNγ
uninfizierte ZelleInhibitorischer Rezeptor
bindet an MHC-I
Antwort des aktivierenden Rezeptors wird blockiert
Natürliche Killer-Zellen erkennen MHC-I Moleküle auf Zielzellen
Flint et al., Principles of Virology 2004
Janeway et al., Immunobiology 2001
Adaptive Immun-antwort
Zytokin-Produktion
NKZellen
Natürliche Killerzellen sind frühe Komponenten der Virusabwehr
NK-Zellen kontrollieren die frühe Phase der Virus-infektion, aber eliminieren den Erreger nicht
In Abwesenheit von NK-Zellen können Virustiterlethale Höhen erreichen
In der PeripheriePhagozytose und Speicherung extrazellulärer ProteineTragen Zytokin-Rezeptoren und Toll-like Rezeptoren
Bindung von Zytokinen oder Pathogen-Produkten> Reifung
Dendritische Zellen
Wandern zum LymphknotenProzessierung der aufgenommenen AntigeneMHC-II Präsentation, Aktivation naiver T-ZellenSekretion von Zytokinen
O.Schwartz
Janeway et al., Immunobiology 2001
Konsekutiv wirksame Abwehrstrategien gegen Infektionserreger
Adhärenz des Erregers
Lokale FloraMechanische Barriere
Lokale Infektion des Epithels
PhagozytoseKomplement
Lokale Infektion des Gewebes
Aktivierung von MakrophagenDendritische ZellenNK-ZellenZytokine
LymphatischeAusbreitung
Kompartimentali-sierungInduktion adaptive Immunität durch dendr. Zellen
Erworbene Immunantwort
Infektionskontrolle durch:Spez. AntikörperAktivierte MakrophagenZytotoxische T-Zellen
Angeborene Immunantwort
Keine Erkennung Erkennung des Pathogens
Erworbene Immunantwort
Klonale Expansion von LymphozytenImmunologisches Gedächtnis
MakrophagenDendritische Zellen,NK-Zellen
Cytokine,Komplement
Zusammenspiel von angeborener und erworbener Immunantwort