1
Aus dem Zentrum für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. Norbert Hosten)
Abteilung für Funktionelle Bildgebung (Leitung: Prof. Dr. med. Martin Lotze)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald
Funktionelle und bildgebende Untersuchung unterschiedlich komplexer Bewegungen
bei Gesunden im Vergleich zu Patienten nach erstmaligem subkortikalen Schlaganfall
Inaugural-Dissertation
Zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin
Vorgelegt der medizinischen Fakultät der Ernst-Moritz-Arndt-Universität zu Greifswald
2014
von
Willy Beutling
geb. 15.07.1982
in Greifswald
2
Dekan: Professor Dr. med Rainer Rettig
1.Gutachter: Professor Dr. med Martin Lotze
2.Gutachter: Professor Dr. med Stefan Teipel
Ort der Disputation: Klinik für Neurologie der Universität Greifswald
Datum: 26.03.215
Zeit: 14.30
Zusammenfassung 6
1 Einleitung 7
2 Material und Methoden 11
2.1 Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie 11
2.2 Grundlagen der Transkraniellen Magnetstimulation 13
2.3 Grundlagen des Diffusion Tensor Imaging 14
2.4 Probanden 14
2.5 Versuchsaufbau 15
2.6 Datenerhebung und Auswertung 17
2.6.1 Funktionelle Magnetresonanztomographie 17
2.6.2 Diffusion Tensor Imaging 18
2.6.3 Transkranielle Magnetstimulation 19
3 Ergebnisse 21
3.1 Ergebnisse der Studie ”Contralesional motor cortex activation
depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in
well-recovered subcortical stroke patients“ Lotze et al. 2011
3.1.1 Motorische Leistungparameter 21
3.1.2 fMRT-Aktivierungsmuster der vergleichenden Schlaganfallstudie 22
3
3.1.3 Korrelationsanalysen 23
3.2 Ergebnisse der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation
for motor performance in elder individuals“ Loibl et al. 2011 22
3.2.1 Motorische Leistungsparameter 22
3.2.2 fMRT-Ergebnisse 23
3.2.3 Korrelationsanalysen 23
4 Diskussion 24
Publikationsliste 28
M. Lotze, W. Beutling, M. Loibl, M. Domin, T. Platz, U. Schminke,
W. Byblow (2011): Contralesional Motor Cortex Activation
Depends on Ipsilesional Corticospinal Tract Integrity in Well
Recovered Subcortical Stroke Patients
M. Loibl, W. Beutling, E. Kaza, M. Lotze (2011): Non-effective
increase of fMRI-activation for motor performance in elder
individuals
Supplementary Table 46
Literaturverzeichnis 51
Eidesstattliche Erklärung 58
Lebenslauf 59
Danksagung 60
4
Abkürzungsverzeichnis
aCH anteriore cerebelläre Hemisphäre
BA Brodmann Areal
BOLD Blood Oxygen Level Dependend
CG Gyrus Cingularis
cM1 kontralateraler Primär Motorischer Kortex
CON-H die zur Läsion kontralaterale Hemisphäre
DAM-H die von der Läsion betroffene Hemisphäre
dPMC dorsaler Prämotorischer Kortex
DTI Diffusion Tensor Imaging
EMG Elektromyographie
EPI Echo Planar Images
FACT Fiber Assignment by Continuous Tracking
FA Fraktionelle Anisotropie
FDI First Dorsal Interosseus Muscle
FDR False Discovery Rate
fMRT Funktionelle Magnetresonanztomographie
FWHM Full Width at Half Maximum
Hz Hertz
M1 Primär Motorischer Kortex
MCC Gyrus Cingularis Medialis
MEP Motorisch evozierte Potentiale
MNI Montreal Neurological Institute
MRC Medical Research Council
5
MRT Magnetresonanztomographie
NT Number of Traces
PMC Prämotorischer Kortex
RC Recruitment Curves
RMT Resting Motor Threshold
ROI Region of Interest
rTMS Repetitive Transkranielle Magnetstimulation
S1 Primär Sensorischer Kortex
SMA Supplementär Motorische Areale
SM1 Primär Sensomotorischer Kortex
SPM Statistical Parametric Mapping
TES Transkranielle Elektrostimulation
TMS Transcranielle Magnetische Stimulation
vPMC ventraler Prämotorischer Kortex
ZNS Zentralnervensystem
9HPT Nine Hole Peg Test
6
Zusammenfassung
Ein Schlaganfall reißt den Betroffenen unwillkürlich und überraschend aus seinem gewohnten
Lebensgefüge und konfrontiert ihn mit vielen die Zukunft betreffenden Fragen.
Eine nicht unwichtige ist die nach dem Wiedererlangen von Alltagskompetenz und
Selbständigkeit.
Hierbei ist die manuelle Kontrolle im alltäglichen Leben von herausragender Bedeutung.
Welche Rolle spielt hierbei die strukturelle und funktionelle Integrität absteigender
motorischer Bahnen? Lässt ihre Kenntnis Schlüsse auf das individuelle
Rehabilitationspotential zu?
Unter dieser Fragestellung untersuchten wir 14 Patienten mit guter funktioneller Restitution
nach erstmaligem, subkortikalem Schlaganfall im Bereich der Capsula interna und verglichen
die Daten mit denen eines Kollektivs aus 24 gesunden Probanden etwa gleichen Alters.
Mittels funktioneller Magnetresonanztomographie stellten wir Aktivierungsmuster der vom
Insult betroffenen und der ihr gegenüber liegenden Hemisphäre dar, während die Patienten im
Scanner unterschiedlich anspruchsvolle Aufgaben ausführten. Die Ergebnisse korrelierten wir
mit der Handfunktion. Durch spezielle diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmten wir
die Anzahl der Nervenbahnen, die den posterioren Schenkel der Capsula interna passieren,
und die fraktionelle Anisotropie als Maß für die strukturelle Unversehrtheit absteigender
Bahnen.
Die funktionelle Integrität der corticospinalen Bahnen wurde mittels transkranieller
Magnetstimulation (TMS) des Muskulus interosseus dorsales des ersten Strahles der Hand
geprüft. Patienten mit kleineren motorisch evozierten Potentialen (MEP) zeigten hierbei
funktionelle Defizite in der betroffenen Hand und im Gegenzug ein höheres Maß an
Aktivierung im primärmotorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Während eine
Asymmetrie in der Verteilung subkortikaler Leitungsbahnen beider Hemisphären mit einer
schlechteren Feinmotorik einherging, sahen wir bei den anspruchsvollen manuellen Tests eine
Mehraktivierung des BOLD Signals im kontraläsionalen dorsalen prämotorischen Kortex. Die
Ergebnisse deuten darauf hin, dass nach Substanzverlust cortikospinaler Bahnen nach
subkortikalem Insult Reorganisationsprozesse in kontraläsionalen sekundärmotorischen
Arealen einen der Regeneration des Armpotentials dienlichen Effekt vermuten lassen.
7
Im zweiten Arm der Studie betrachteten wir die Aktivierungsmuster während einfacher und
komplexerer armbetonter Fertigkeitstests im Vergleich alt gegen jung. Hierbei wurde die im
ersten Arm der Studie genutzte Testreihe von passiver Bewegung der Handgelenke über
Faustschlussbewegungen mit 1 Hz bis hin zu maximaler Faustschlussfrequenz um komplexe
visuell und somatosensorisch geführte Paradigmen erweitert.
Eine Gruppe von 18 Studenten mit durchschnittlichem Alter von 25 Jahren stand einer
Gruppe gesunder Erwachsener, bestehend aus 17 Probanden mit einem Altersdurchschnitt von
67 Jahren, gegenüber. Wie aus vorausgegangenen Untersuchungen bekannt, zeigte sich auch
in unseren Tests eine generelle Mehraktivierung in ipsilateralen primär und sekundär
motorischen Arealen in der Gruppe der Älteren. Andererseits sahen wir bei den
anspruchsvolleren somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests in der Gruppe der jungen
Probanden ein verstärktes BOLD Signal in kontralateralen primär motorischen Arealen.
In den Korrelationsanalysen der Fingerfertigkeitstests zwischen fMRT- Aktivierung und
motorischer Leistung zeigten die älteren Versuchsteilnehmer eine negative Korrelation in der
ipsilateralen SMA und SM1. Die jungen Teilnehmer hingegen zeigten bei ähnlichem
Leistungsniveau eine positive Korrelation in eben diesen Regionen, jedoch auf der
kontralateralen Seite.
Wir schlossen aus diesen Daten, dass die generalisierte Mehraktivierung nicht als effektiver
Kompensationsmechanismus altersbedingter Defizite des motorischen Systems anzusehen ist,
sondern vielmehr durch Rekrutierung zusätzlicher Areale eine ineffektive Antwort auf
gesteigerte Anforderungen gegeben wird.
1 Einleitung
Jedes Jahr treten in Deutschland etwa 190 000 Schlaganfälle auf (Quelle: statistisches
Bundesamt). Bei einer 90- Tages-Letalität von 14,7% (Grau et al., 2001) wird eine dauerhafte
Einschränkung der Motorik der oberen Extremitäten in 75% der Fälle beobachtet (Lawrence,
2001; Dobkin, 2005). Dieser Verlust manueller Kontrolle ist für die Betroffenen oftmals von
übergeordneter Bedeutung, da durch die Unfähigkeit, Aktivitäten des täglichen Lebens
eigenständig bewältigen zu können, eine soziale Teilhabe verwehrt bleibt. Wichtig hierbei
sind neben körperlicher Fitness, persönlicher Motivation und bewusster Sekundärprävention
ein stabiles soziales Netzwerk und eine, an die individuelle Patientensituation angepasste
Rehabilitation. Aber die Wahl bezüglich Typ und Dauer von rehabilitativen Maßnahmen oder
8
gar die Entscheidung, ob und wann ein Patient sein volles rehabilitatives Potential
ausgeschöpft hat, stellen behandelnde Ärzte und Therapeuten vor enorme Aufgaben.
Eine Reintegration in ein für den Betroffenen sinnvolles Leben ist oftmals ein über Jahre
andauernder, problemreicher Kampf. Eine effiziente, problemorientierte Rehabilitation ist
daher ein bedeutendes Ziel der modernen Medizin. Für die Entscheidung, welche Form der
Therapie für welche Gruppe von Patienten geeignet sei, ist mitunter die alleinige klinische
Einschätzung eines Patienten nicht ausreichend. Auch aus moderner apparativer Diagnostik
allein ist ein Abschätzen des Potentials auf Genesung nicht möglich. Aus Informationen,
gewonnen durch funktionelle Bildgebung und transkranielle Magnetstimulation, lassen sich
zukünftig möglicherweise prognostische Indikatoren für eine effektivere Rehabilitation
motorischer Funktion erheben (Stinear et al., 2007; Kobayashi et al., 2003). So konnte man
aufzeigen, dass bei Patienten mit auch partiell intakter Funktion der corticospinalen Bahnen,
bei denen mittels TMS noch MEPs in peripheren Muskeln nachweisbar waren, auch nach
einer Zeit von drei Jahren noch eindrucksvolle Steigerungen der Motorfunktion unter
entsprechendem Training möglich sind. Die Ergebnisse der Arbeitsgruppe um Stinear lassen
ein erheblich größeres funktionelles Potential in diesen Patientengruppen vermuten, als bisher
angenommen (Duncan et al., 1992).
Auf der anderen Seite zeigen Patienten ohne MEP- Antwort auf TMS ein generell geringeres
rehabilitatives Potential mit größer werdender Asymmetrie der FA. Dabei scheint die
Kombination aus TMS- und DTI- Daten einen hohen prädiktiven Aussagecharakter bezüglich
der Regeneration motorischer Funktion zu haben.
Experimentell erworbene Kenntnisse struktureller und funktioneller zerebraler
Reaktionsmuster sind möglicherweise dazu in der Lage, Voraussagen über das
Regenerationspotential der motorischen Armfunktion nach einem Schlaganfall zu treffen.
Aktuelle fMRT -Studien (Rossini et al., 2003; Ward et al., 2003; Gerloff et al., 1998 und
2006) haben eine Mehraktivierung in der vom Schlaganfall betroffenen (DAM-H) und der ihr
gegenüberliegenden Hemisphäre (CON-H) im Vergleich zu gesunden Kontrollgruppen
während einfacher repetitiver Bewegungen nachweisen können. Dabei schien sich das
Aktivierungsverhalten bei Beanspruchung der betroffenen Hand in der Gruppe der Patienten
mit sehr guter Erholung von einem zerebralen Insult dem gesunder Probanden wieder
anzunähern (Cramer et al., 2004; Ward et al., 2003).
Nach einer schlaganfallbedingten Schädigung primär motorischer Areale durch initialen
Substanzverlust oder als Folge Wallerscher Degeneration kommt es zur Umverteilung von
Aktivierungsmustern hin zu absteigenden Bahnen, ausgehend von sekundärmotorischen
9
Gebieten. Diese generelle Vorstellung geht mit Ergebnissen zahlreicher Untersuchungen
konform (Ward et al., 2006; Fries et al., 1993; Stinear and Byblow, 2004a). Die Rolle der
kompensatorischen Mehraktivierung der CON-H wird jedoch kontrovers diskutiert. Nach
unseren Ergebnissen kann sie aber als positiver Indikator für das rehabilitatives Potential
eines Patienten gewertet werden.
Ein weiterer Marker mit prädiktivem Wert für ein positives Outcome stellt das initiale
Vorhandensein motorisch evozierter Potentiale vier Wochen nach stattgehabtem Schlaganfall
dar (Stinear et al., 2007).
Wir untersuchten 14 Patienten mit erstmaligem fokalem subkortikalem Schlaganfall
mindestens fünf Monate nach dem Ereignis in einer multimodalen Studie. Den Fokus legten
wir hierbei auf den Vergleich von BOLD -Mehraktivierung der CON-H mit der
kortikospinalen Integrität absteigender Bahnen der betroffenen Hemisphäre und der
Handfunktion der Patienten.
Wir erwarteten zum Einen schlechtere motorische Funktion unter denjenigen Patienten mit
gesteigerter fMRT -Aktivierung der DAM-H und überdurchschnittlicher Aktivierung in
beiden Hemisphären, zum Anderen eine positive Korrelation zwischen Mehraktivierung in
primär und sekundär motorischen Arealen der CON-H und Schädigung absteigender Bahnen
auf der betroffenen Seite. Wir vermuteten, dass sich die Beziehung unter maximaler
Beanspruchung des Probanden am deutlichsten darstellen würde.
Ein weiteres Problem von immer größer werdender Bedeutung für die Medizin von Morgen
ist die Versorgung älterer Patienten. Mit zunehmendem Alter kommt es zu einem
nachweislichen Verlust motorischer Fähigkeiten. Dieser Zusammenhang wurde für einfache
Bewegungen über 60 jähriger als linear, für komplexe Anforderungen an das motorische
System sogar als exponentiell belegt (Smith et al., 1999). Steigende Sturzhäufigkeit, die
Traumatisierung degenerativ vorgeschädigter Organe und Gliedmaßen und die Therapie der
Komplikationen sind nur Teilaspekte dieses nicht zu unterschätzenden Problems.
In unseren Studien beschäftigten wir uns daher mit dem Thema der Repräsentation neuronaler
Aktivität bei armbetonten Tests aufsteigender Komplexität.
Im zweiten Arm der Studie stand die Betrachtung der funktionellen Repräsentation
motorischer Funktionen einer Gruppe gesunder über 60-jähriger, verglichen mit denen junger
Studenten, im Vordergrund.
In der Gruppe der Älteren zeigt sich allgemein eine vermehrte funktionelle Aktivierung
gegenüber der Gruppe der jüngeren Probanden. Diese Ergebnisse werden jedoch von
10
unterschiedlichen Arbeitsgruppen verschiedenartig interpretiert. Der Vorstellung eines
effektiven Mechanismus als Antwort auf fortschreitenden strukturellen und funktionellen
Abbau des Neuromuskulären Systems steht die Meinung von ineffektiven
Rekrutierungsprozessen zur Bewältigung von Bewegungsabfolgen im Alter gegenüber.
Zusätzlich wird in Abhängigkeit zur steigenden Beanspruchung eine weniger fokussierte und
zunehmend bilateralen Aktivierung primär und sekundär motorischer Areale unter den älteren
Probanden beobachtet (Cabeza et al., 2001, Ward et al., 2006).
Die Kenntnisse funktioneller Aktivierung basieren zum überwiegenden Teil auf der
Betrachtung einfacher, repetitiver motorischer Bewegungsabläufe. Diese Betrachtungsweise
reduziert Artefakte durch Wackelbewegungen und setzt den Probanden unter weniger Stress,
stellt aber in der Regel keine komplexe Folge von Bewegungen, wie sie zur Bewältigung
alltäglicher Anforderungen von Nöten ist, adäquat dar. Wir testeten daher unsere Probanden
unter einem breiten Spektrum von Bewegungen der oberen Extremität. Diese reichten von
einfachen passiven bis hin zu komplexen sensomotorisch und visuell geführten
Fertigkeitstests.
Bisherige Studien dokumentieren eine besondere Relevanz des primär motorischen Kortex
(M1), der supplementär motorischen Rinde (SMA), des dorsalen prämotorischen Kortex
(dPMC), sowie des parietalen Kortex der kontralateralen Hemisphäre (Hutchinson et al.,
2002; Madden et al., 2004) bezüglich der Mehraktivierung älterer Probanden.
Auf der ipsilateralen Hemisphäre wird ein gesteigertes BOLD- Signal besonders im
Versorgungsgebiet M1 (Mattay et al., 2002; Naccarato et al., 2006; Riecker et al., 2006; Ward
et al., 2008), dPMC (Mattay et al., 2002; Riecker et al., 2006) und SMA (Calauttiet et al.,
2001; Mattay et al., 2002) beschrieben.
Die Arbeit von Heuninckx und Mitarbeitern (2008) basiert auf einem komplexen Arm-Bein-
Koordinationstest, um die funktionelle Aktivierung älterer mit denen jüngeren Probanden auf
unterschiedlichem Leistungsniveaus zu vergleichen. Auf Grund einer positiven Korrelation
aus Signalintensitätssteigerung im Frontalhirn und guter Performance im Vergleich zu der
jüngeren Kontrollgruppe schloss man auf eine effektive Kompensation altersbedingter
Defizite durch Rekrutierung zusätzlicher, nicht primär motorischer Areale. Jedoch wurde die
Vergleichbarkeit der Daten wegen der unterschiedlichen erreichten Leistungsniveaus in Frage
gestellt.
Im Gegenzug dazu wird von Befürwortern der Dedifferenzierungs-Hypothese (Li et al., 1999;
Lindenberg et al., 2010; Ghisletta & Lindenberger, 2003) postuliert, dass die beobachtete
11
Mehraktivierung in den Gruppen älterer Probanden als nicht zielführende, für die Funktion
irrelevante Reaktion zu werten ist.
Zur Beantwortung der Frage, ob altersbedingte Mehraktivierung in nicht primär der Steuerung
von motorischen Bewegungsabläufen zugeordneten Hirnarealen dazu in der Lage ist,
altersbedingte Defizite zu kompensieren, achteten wir streng auf ein gleiches Leistungsniveau
in den Gruppen.
Im Nachgang korrelierten wir die fMRT -Daten regionaler Aktivierung mit dem, in den
einzelnen Paradigmen erbrachten motorischem Leistungsniveau von Alt und Jung. Die
Analyse erlaubt interessante Rückschlüsse auf funktionelle Veränderungen im Alter und wirft
ihrerseits neue Fragen auf.
2 Material und Methoden
2.1 Grundlagen der funktionellen Magnetresonanztomographie
MRT stellt ein nichtinvasives, bildgebendes Diagnoseverfahren dar, welches auf den
physikalischen Eigenschaften von Protonen basiert. Aufgrund der ungeraden Kernladungszahl
und der unwahrscheinlichen Häufung sind im menschlichen Körper die Wasserstoffatome von
besonderem Interesse. Ihr Kernspin, der sich wie jeder andere Gesamtdrehimpuls aus dem
Bahndrehimpuls und dem Eigendrehimpuls des Protons zusammensetzt, erzeugt aufgrund der
Kernladung einen elektrischen Kreisstrom, der wiederum ein schwaches Magnetfeld
induziert. Generell sind die Spins der einzelnen Protonen in einem Material zufällig
angeordnet. Legt man aber ein ausreichend starkes äußeres Magnetfeld an, so richten sich die
Kernspins entsprechend ihrem Energieniveau, in ihrer Vorzugsrichtung entweder parallel
(niederenergetischer Zustand) oder antiparallel (hochenergetischer Zustand) zu den Feldlinien
aus. Beeinflusst man die Protonen nun derart, dass man elektromagnetische Energie senkrecht
zum äußeren Magnetfeld zuführt, so ändert man in einem Zustand von Resonanz das
Energieniveau einzelner Protonen und damit ihre Ausrichtung im Magnetfeld. Durch
Unterbrechung der Energiezufuhr (Anregungsfrequenz) fallen die Atomkerne in der
sogenannten Relaxationszeit wieder auf ihr ursprüngliches Energieniveau und geben dabei die
zugeführte Energie in Form von elektromagnetischen Wellen ab, die wiederum durch eine in
den Scanner integrierte Empfängerspule gemessen werden kann (Schick 2005).
12
Durch diese Rückkehr in den Gleichgewichtszustand nimmt die Längsmagnetisierung (T1*
Zeitkonstante) exponentiell ab, das gemessene Signal, die Quermagnetisierung (T2*
Zeitkonstante), jedoch exponentiell zu. Dadurch erhält man eine in verschiedenen Farb- oder
Graustufen unterlegbare Abgrenzung unterschiedlicher Gewebe entsprechend ihrem Gehalt an
Wasserstoffatomen (Roch 2003).
Das Verfahren mit extrem hoher räumlicher aber nur mäßiger zeitlicher Auflösung gibt in
dieser Form aber noch keinen Aufschluss über den Aktivitätszustand eines Gewebes.
Erst mit Einführung des BOLD-Effektes (“Blood Oxygen Level
Dependent Contrast”) 1990 durch die Arbeitsgruppe um Ogawa war es möglich,
Zustände zerebraler Aktivierung von neuronaler Inaktivität abzugrenzen, ein
entscheidender Vorteil in der Erforschung zentraler Verarbeitung.
Diese indirekte Methode , metabolische Korrelate zu messen, entbehrt jeglicher Invasivität
und ist vom Oxigenierungsgrad des eisenhaltigen Blutfarbstoffs Hämoglobin abhängig.
Dieses Makromolekül, welches aus vier Häm-Untereinheiten und dem
Globinkomplex besteht, ist für unsere Körper zum Transport von Sauerstoff
unentbehrlich. Jede der vier Untereinheiten hat ein zweiwertiges Eisenatom
gebunden, dessen zwei ungepaarte Elektronen einen gegenläufigen Spin
aufweisen. Nun erzeugen Stoffe mit ungepaarten Elektronen permanente
magnetische Momente und sind deshalb paramagnetisch, sie besitzen also eine
positive Suszeptibilität (Magnetisierbarkeit) und erzeugen so Magnetfeldinhomogenitäten.
Diamagnetische Stoffe auf der anderen Seite erzeugen keine magnetisches
Moment. Bindet nun Sauerstoff an das Eisen einer Häm Gruppe, so reduziert
sich die Zahl ungepaarter Elektronen und das magnetische Moment
verschwindet. Die Folge ist eine Unempfindlichkeit gegenüber einem äußeren
Magnetfeld bezüglich der Ausrichtung des Moleküls und eine verminderte
Störung des MR Signals einer T2* gewichteten Messung. Diese Erkenntnisse
zum Hämoglobin, die schon 1936 von Linus Pauling und Charles Coryell
beschrieben wurden, legten den Grundstein für eine Reihe von Experimenten an
Nagetieren (Ogawa et al., 1990), deren Hypothese annahm, dass die zeitliche
Änderung des Oxygenierungsgrades von Hämoglobin im funktionell aktiven
Gehirn mittels MRT messbar sei. Und zwar in dem Maße, als dass in Regionen
funktioneller Aktivität eine Auswaschung des paramagnetischen
Desoxyhämoglobins erfolgt und somit das fMRT- Signal verbessert werde.
13
2.2 Grundlagen der Transkraniellen Magnetstimulation
Im Jahr 1980 demonstrierten die Wissenschaftler P.A. Merton und H.B. Morton die
Möglichkeit einer transkraniellen Stimulation des menschlichen Motorkortex durch direkte
Applikation elektrischen Stroms auf den Skalp. Dieses hochgradig aversive, oftmals
schmerzhafte Verfahren versetzte die Wissenschaft aber in die Lage, nicht-invasiv am
menschlichen Gehirn manipulieren zu können. Eine breitere Anwendbarkeit der Methode
gelang jedoch erst mit der Einführung der transkraniellen Magnetstimulation durch die
Arbeitsgruppe um Anthony Barker im Jahr 1985. Das Prinzip macht sich die Kenntnisse
magnetischer Induktion zu Nutze. Hierbei erzeugt eine Spule, wenn von einer Stromstärke
durchflossen ein Magnetfeld, dessen zeitliche Änderung die Induktion eines elektrischen
Feldes senkrecht zur Ausbreitung der Feldlinien des Magnetfeldes bedingt.
Das magnetische Feld dient sozusagen einem elektrischen Stimulus als Vehikel über Gewebe,
dessen elektrische Leitfähigkeit vergleichsweise schlecht ist, in den menschlichen Kortex. Die
hier induzierten Ströme entsprechen trotzdem nur dem 5-10 fachen des induzierten
Spulenstroms. Aufgrund des noch höheren ohmschen Widerstands von Haut und Knochen
sind die Stromflussstärken zu gering, um in diesen Regionen lokale Nozizeptoren
überschwellig zu reizen, ein im Vergleich zur TES nicht zu unterschätzender Vorteil dieser
Methode (Brandt et al., 1997).
In einer Region können durch TMS sowohl exzitatorische, als auch inhibitorische Effekte
erzielt werden. Dies ist zum einen von der Art des Transmitters, zum anderen vom
postsynaptischen Rezeptor abhängig, wodurch es zur Aufhebung einzelner Effekte kommen
kann (Brandt et al., 1997).
Für die klinisch-neurologische Routinediagnostik ist das Potential der TMS gegenwärtig
sicherlich noch nicht erschöpft. In der Wissenschaft ist in den vergangenen Jahren jedoch eine
Vielzahl von möglichen Anwendungsgebieten beschrieben worden. Neben der Untersuchung
der Intaktheit motorischer Verarbeitungsprozesse und der Messung zentraler Latenzen
magnetisch evozierter Potentiale steht dem Untersucher eine Vielzahl von
Anwendungsmöglichkeiten zur Verfügung. Beispielsweise lassen sich mittels rTMS
reversible, virtuelle Läsionen setzen (Walsh and Rushworth, 1999), um die sprachdominante
Hemisphäre bei Epileptikern zu bestimmen (speach arrest, Epstein et al., 1996).Somit
bestünde die Möglichkeit den stark invasiven WADA- Test zur präoperativen Planung
14
zukünftig abzulösen. Weitere Anwendungsgebiete sind die Hirnkartierung, Therapie von
Morbus Parkinson, Depression und Formen von Epilepsie.
2.3 Grundlagen des Diffusion Tensor Imaging
Mit der Einführung von Diffusion Tensor Imaging durch Basser et al. 1994 wurde der
Wissenschaft ein bedeutendes Verfahren zur Darstellung der Architektur und der strukturellen
Integrität der weißen Substanz zur Verfügung gestellt. In einer speziell gewichteten
Magnetresonanztomographie misst man die Diffusionsbewegungen von Wassermolekülen
z. B. im Verlauf von Nervenfasern s. Um die Verlässlichkeit des Verfahrens zu prüfen, stellte
Dauguet 2006 seine Ergebnisse den histologischen Ergebnissen von Makaken Affen
gegenüber und ebnete so dem Verfahren Einzug in diverse wissenschaftliche
Anwendungsgebiete, sodass die DTI heute eine wesentliche Methode in der klinische
Diagnostik und Darstellung neuronaler Leitungsbahnen darstellt.
2.4 Probanden
Da im Kern unserer Betrachtung die Frage nach Unterschieden in der Bewältigung definierter
motorischer Anforderungen zwischen gesunden jungen im Vergleich zu gesunden älteren
Probanden und dem Vergleich von Patienten im chronischen Stadium nach Schlaganfall mit
einer Gruppe ihnen altersentsprechenden gesunden Probanden stand, rekrutiert sich der Kreis
der Probanden aus drei Personengruppen:
- Die Gruppe der jungen gesunden Probanden (11 weiblich, 7 männlich, 23-30 Jahre,
durchschnittlich 25,4 Jahre alt) setzte sich vornehmlich aus Studenten der Universität
Greifswald zusammen.
- Die Gruppe der gesunden älteren Probanden wurde aus Seniorensportgruppen und
über Aushänge in der lokalen Volkshochschule geworben und hatte ein
Durchschnittsalter von 66,7 Jahren (15 weiblich, 2 männlich, 57-75 Jahre). Alle
gesunden Probanden zeigten strenge Rechtshändigkeit mit durchschnittlichen Werten
15
von 90,86 +/-12,02 entsprechend Oldfields: ” Edinburgh inventory of handedness“,
(1971).
- Die dritte Gruppe, bestehend aus Patienten mit guter motorischer Erholung nach
erstmaligem subkortikalen Schlaganfall mit initialem sensomotorischen Defizit,
wurde über die Computerdatenbank der Neurologischen Abteilung der Ernst -Moritz -
Arndt- Universität zu Greifswald aus Epikrisen und den radiologischen Befunden des
Akutereignisses ausgewählt. Insgesamt wurden 14 Patienten im Alter von 29 bis 75
Jahren (Durchschnittsalter 58 Jahre, 4 weiblich, 10 männlich) ausgewählt. Bei den 12
Rechtshändern und 2 Linkshändern verteilte sich die Läsionslokalisation zu gleichen
Teilen.
Eine detaillierte Übersicht findet sich in Loibl et al., 2010 und Lotze et al., 2011.
Alle Probanden gaben ihr schriftliches Einverständnis zur Teilnahme entsprechend den
Regularien der Deklaration von Helsinki. Die Studie wurde vom Ethikkomitee der Ernst-
Moritz-Arndt- Universität zu Greifswald bewilligt.
2.5 Versuchsaufbau
In der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation for motor performance in elder
individuals“ (Loibl et al., 2011) erfolgte die vergleichende Untersuchung von insgesamt fünf
motorischen Paradigmen unter funktioneller Bildgebung in randomisierter Form. Die an die
Probanden gestellten Anforderungen reichten von einfachen passiven
Handgelenkbewegungen bis hin zu komplexen, visuell oder sensomotorsich geführten
Aufgaben.
Alle Paradigmen wurden mit den Probanden außerhalb des Scanners bis zum Erlangen
relativer Sicherheit trainiert.
Ein Block-Design mit jeweils sieben Phasen von Aktivität und Inaktivität wurde in
randomisierter Form, ein farbkodiertes Präsentationssystem nutzend, angewandt. Die passiven
Extensions- und Flexionsbewegungen des betreffenden Handgelenkes wurden auf einer
pneumatischen MRT -gängigen Schiene mit einer Frequenz von 1Hz durchgeführt. Aktive
Faustschlussbewegungen mit 30% der maximalen Kraft bei 1 Hz und mit maximal erreichter
Frequenz wurden über einen Gummiball mit Anschluss an einen Drucksensor detektiert. Die
16
Messungen wurden videodokumentiert, um Spiegelbewegungen nachzuweisen. Bei dem
somatosensorisch geführten Nine-Hole-Peg -Test musste der Proband blind aus einer rechts
des Steckbrettes befindlichen muldenförmigen Vertiefung insgesamt 7 etwa 2cm lange Stifte
in dafür vorgesehenen Löcher stecken. Nach jedem Block entfernte ein Assistent die Stifte
und notierte die Zahl der innerhalb von 15 Sekunden korrekt platzierter Stifte. Bei dem visuell
geführten Trajektorientest, der dem Wiener Test-System entlehnt ist, bestand die Aufgabe
darin, unter visueller Kontrolle über ein Doppelspiegelsystem auf einer Vorrichtung über dem
Abdomen der Probanden liegenden Vordrucken mehrfach durch Bögen und Winkel
unterbrochene Linien nachzuzeichnen. Die Auswertung bewertete sowohl
die in der Zeit bewältigte Strecke, als auch die Abweichung von der Ideallinie.
Spiegelbewegungen wurden von uns in der Phase außerhalb des Scanners und während der
Testung bei keinem Patienten beobachtet.
In der zweiten Studie ”Contralesional motor cortex activation depends on
ipsilesional corticospinal tract integrity in well recovered subcortical stroke
patients“ (Lotze et al., 2011) erfolgte zusätzlich die klinische Einschätzung der Kraft bei
Finger-, Handgelenk-, Ellenbogen- und Schulterbewegungen nach MRC- Kriterien, sowie die
Gegenüberstellung von betroffener zu gesunder Seite bezüglich maximaler Handkraft mittels
Dynamometer, gemittelt aus zehn konsekutiven Versuchen. Die klinische Einschätzung der
Patienten erfolgte mittels der NIH Stroke Scale (Goldstein et al., 1989). Am
Untersuchungstag wurde die kortikospinale Integrität der Patienten mittel TMS geprüft.
Hierzu erfolgte die zentrale Stimulation des M. interosseus dorsales des ersten Handstrahles
mit einer achterförmigen Spule verbunden mit einem Magstim 200 (Magstim, Whitland,
Dyfed, UK). Die optimale Skalpposition wurde am entspannt sitzenden Patienten markiert.
Motorisch evozierte Potentiale wurden über Klebeelektroden von Muskelbauch-
Sehnenübergängen abgeleitet. Zur Bestimmung der Reizschwelle (RMT) des ersten dorsalen
Zwischenfingermuskels wurde die minimale Stimulusintensität festgelegt, die in mindestens
5 von 10 aufeinanderfolgenden Reizungen ein MEP größer 50µV auslöst.
Rekrutierungskurven wurden aus Stimulation mit 90, 110, 130 und
150 % des RMT definiert und aus dem Mittelwert von 10 Messungen bestimmt.
Zur Abbildung der M - Welle erfolgte die Reizung des Nervus ulnaris am Handgelenk mit
dem Maximum des Gerätoutputs.
17
An einem zweiten Untersuchungstag erfolgte die Quantifizierung der verbindenden
Nervenbahnen mittels DTI Messungen in einem 3 Tesla- MRT- Scannner der Firma Siemens
in der Gruppe der Schlaganfallpatienten und der gesunden alten Probanden.
2.6 Datenerhebung und Auswertung
Alle in der Studie untersuchten Probanden wurden mit einem 1,5 Tesla MRT Scanner der Fa.
Siemens untersucht. Bei den Schlaganfallpatienten und älteren gesunden Probanden
verwendeten wir für die DTI- Messungen einen 3 Tesla- MRT- Scanner der Fa. Siemens an
einem zweiten Untersuchungstag. Lediglich bei den Schlaganfallpatienten erfolgten TMS
Messungen mit einem Magstim 200.
2.6.1 Funktionelle Magnetresonanztomographie
Die Datensätze aller Messungen wurden auf einem Siemens- Symphony- MRT- Scanner mit
1,5-T generiert. Das Gerät war mit einer zusätzlichen 8-Kanal- Kopfspule ausgestattet. Die
einzelnen Untersuchungen wurden in einem farbkodiertes Blockdesign mit Kopplung an den
Scanner durchgeführt. Bei jeweils sieben Aktivitätsphasen von 15 Sekunden unterbrochen
von sieben Ruhephasen gleicher Länge dauerte ein Untersuchungsblock 3,5 Minuten. Die
Probanden lagen ausgestattet mit Gehörschutz in komfortabler Rückenlage auf dem
Scannertisch. Alle Paradigmen wurden zuvor bis zum Erreichen relativer Sicherheit geprobt
und die Probanden in die Funktionsweise des Notfallbuttons eingeführt.
Um die Feldhomogenität zu optimieren, wurde eine Ausgleichssequenz vor jedem Durchlauf
gefahren. Die anatomischen Datensätze wurden mit T1 gewichteten Datensätzen angefertigt
(TR 2,3 s; TE 3,93 s; 175 sagittale Schnittbilder; Voxel Größe 1 x 1 x 1 mm).
Während der Performance wurden 75 Datensätze mit jeweils 33 Schnittbildern erhoben, die in
transversaler Ebene, parallel zur Verbindungslinie von anteriorer zu posteriorer Commissur
18
ausgerichtet waren. Diese Echo-planar Images (EPI) hatten eine Voxelgröße von 3 x 3 x 3mm
bei einem Kippwinkel von 90° (TR, 3000ms; TE 50ms).
Die Datenanalyse der funktionellen Messungen wurde mit SPM5 (Wellcome Department of
Imaging Neuroscience, London, England), das auf de Plattform Matlab Version 7.4.
(mathwork Inc.; Natick, MA, USA) lief, durchgeführt.
Die ersten beiden EPI-Datensätze wurden verworfen, um den T1 Sättigungseffekten
Rechnung zu tragen. In der Vorverarbeitung der Datensätze wurden Wackelbewegungen und
Suszeptibilitätsartefakte detektiert und herausgefiltert bevor die räumliche Einpassung in eine
Standarddimension (MNI Space) erfolgte. Die Bilder der 6 Patienten mit rechtshirniger
Läsion wurden um die Midsaggitalebene gespiegelt und danach normalisiert. Die Glättung
erfolgte mit einem Gauß‘ schen Filter von 9mm (FWHM). Es erfolgte nun die Berechnung
einer „fixed-effect“ Analyse, in der eine individuelle Abbildung der Haupteffekte jedes
Probanden in sämtlichen Paradigmen erfolgte. Ausgehend davon wurden Gruppenanalysen
der Kontrastdaten im Rahmen der „second level random effect analysis“ unter
Berücksichtigung der individuellen Abweichungen durchgeführt.
Die Haupteffekte wurden mit einer dynamischen Signifikanzschwelle berechnet,
die auf Mehrfach-Vergleiche über das gesamte Hirn korrigiert war (angepasst
auf p<0.05; ”False Discovery Rate“ (FDR)).
Die Gruppenvergleiche mit ungepaartem t-Tests wurden auf Regionen begrenzt, deren
gesteigerte Aktivität bei einfachen oder anspruchsvolleren motorischen Aufgaben bekannt
war, oder die bei Patienten in der chronischen Phase nach Schlaganfall bekanntermaßen ein
Mehraktivierungspotential aufwiesen. Folglich wurden als ROIs (Regions of Interest) M1
sowie der dorsale Prämotorkortex (pPMC) sowohl der betroffenen (DAM-H), als auch der
kontralateralen Hemisphäre (CON-H) festgelegt. Weiterhin die supplementärmotorische Area
(SMA), die anteriore cerebelläre Hemispäre und der mittlere Cortex des Cingulums (MCC).
Die Definition der ROIs erfolgte über cytoarchitektonische Wahrscheinlichkeitsmasken
(Anatomy toolbox).
Für den Vergleich junger mit alten gesunden Probanden wurden SM1, S2, dPMC, vPMC),
BA 45, BA 5, BA 7, SMA, MCC und die anterioren, cerebellären Hemisphären (aCH, Larsell
Lobuli III – VI) festgelegt.
In der Analyse der ROIs der Schlaganfallstudie nutzten wir eine FDR korrigierte statistische
Schwelle von P< 0,5. Die größten β Werte des Paradigmas maximaler Faustschluß in M1 und
dPMA wurden mit den Rekrutierungskurven und DTI Datensätzen korreliert.
19
2.6.2 Diffusion Tensor Imaging
Die DTI Datensätze wurden auf einem 3 Tesla MRT Scanner( Siemens Vario, Erlangen)
ausgerüstet mit einer zusätzlichen 32-Kanal -Kopfspule gemessen.
Die Auswertung der DTI-Datensätze erfolgte mit JavaDTI (Domin, Universität
Greifswald). Hierbei kam der FACT-Algorithmus (Jiang et al.,2006) zur Faserverfolgung zum
Einsatz. Drei einzelne Diffusionsmessungen
wurden gemittelt und auf eine isometrische Voxelgröße von 1 mm interpoliert.
Rechteckige ROIs wurden manuell 2 mm über der Ebene der anterioren
Commisur und 6 mm über dem Ursprungspunk zur Berechnung der
Fasern, die durch den hinteren Schenkel der Capsula interna ziehen, festgelegt.
Diese Fasern des Crus posterior stehen in Verbindung mit den primär motorischen,
prämotorischen und somatosensorischen kortikalen Arealen (Zarei et al., 2006).
Die DTI gestützte Faserdarstellung ermöglichte uns die Berechnung der Anzahl der Fasern,
die durch das Crus posterior ziehen. Die Parameter zur Abgrenzung der Faserverläufe waren
0,35 für die Fraktionale Aniostropie (FA) und 45° als Winkel zwischen zwei kontinuierlichen
Eigenwinkeln.
Die ROIs durchziehende Fasern wurden in beiden Richtungen für jede Hemisphäre berechnet.
Die proportionale Anzahl der Fasern (”number of traces”, NT) ergibt sich aus dem Verhältnis
der Hemisphären
(NT beschädigt)/(NT gesund) x100 und die proportionale FA wurde als Quotient (FA
gesund- FA betroffen)/(FA gesund+ FA betroffen), wie 2007 von Stinear beschrieben,
berechnet.
Um im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe systematische Fehler als Folge höherer NT-
und FA -Werte zu vermeiden, wurde zur gleichen Anzahl dominanter und nicht dominanter
Hemisphären normalisiert.
2.6.3 Transkranielle Magnetstimulation
Nach Einführung in das Prozedere ließen wir die Probanden in komfortablen Stühlen Platz
nehmen. Die Applikation des fokalen TMS Reizes erfolgte über eine achterförmige Spule, die
20
an ein Magstim 200(Magstim, Whitland, Dyfed, UK) angeschlossen war. Um den Muskulus
interosseus dorsalis des 1. Handstrahles optimal zu reizen, wurde die Spule mit dem Handgriff
nach dorsal zeigend in einem 45° Winkel zur Midsagitallinie ausgerichtet. Die so induzierte
Stromstärke war ungefähr rechtwinklig zum Sulcus centralis ausgerichtet. Um die
Genauigkeit der Messungen im Verlauf zu erhöhen, wurde die Optimalposition auf der
Kopfhaut der Probanden markiert. Zur Messung des motorisch evozierten Potentials klebten
wir Elektroden auf die Muskelbauch-Sehnenübergänge des FDI. Hierbei wurde die Kathode
proximal positioniert. Über diese Elektroden erfolgte zeitgleich ein kontinuierliches
Monitoring des Erregtheitszustandes unserer Probanden. Zur Ermittlung der Erregbarkeit des
Motorkortex bestimmten wir Reizschwellen der FDI und Rekrutierungskurven für beide
Seiten. Als Reizschwelle (RMT) wurde die minimale Stimulatorintensität definiert, mit der es
möglich ist, in mindestens 5 von 10 aufeinanderfolgenden Versuchen MEPs größer 50µV zu
erzeugen. Zur Ermittlung der Rekrutierungskurven wurden dann Messungen bei 90,110,130
und 150% des RMT durchgeführt und die Amplituden der MEPs peak to peak aus 10
Durchgängen gemittelt.
Die Steigung der RCs wurde, um eine Normalisierung zu erreichen, mit den individuellen M-
Wellen ins Verhältnis gesetzt. Diese wurden durch repetitive Stimulation des Ellennervs am
Handgelenk mit Maximalleistung des Gerätes ausgelöst. Grundlage ist eine sowohl antegrade
als auch retrograde Reizleitung. In antegrader Richtung erfolgte die der willentlichen
Muskelkontraktion ähnliche Reizung des FDI, die als größere M-Welle von der Elektrode
detektiert wird. Der zeitgleich retrograde elektrische Impuls wird an den Vorderhorzellen
umgeschaltet und als wesentlich kleinere F-Welle auf dem Weg zum Zielmuskel abgebildet.
(H.Topka, Motorisch evozierte Potentiale der Arm- und Handmuskeln)
3 Ergebnisse
3.1 Ergebnisse im Studienarm ”Contralesional motor cortex activation
depends on ipsilesional corticospinal tract integrity in
well-recovered subcortical stroke patients“
21
3.1.1 Motorische Leistungparameter
Alle teilnehmenden Patienten erfuhren eine nahe normale Restitution manueller Funktionen
mindestens fünf Monate nach dem Ereignis. Diese Aussage wird von den Ergebnissen der
klinischen Testung getragen. Im Mittel wurden Werte von 5/5 im MRC Score und 1 für den
NIH Schlaganfall Score erreicht.
Die Altersverteilung beider Gruppen zeigte keinen signifikanten Unterschied, ebenso
notierten wir ein annähernd gleiches Leistungsniveau bei den Faustschlussbewegungen mit
maximaler Frequenz. In der Gruppe der Patienten sahen wir eine nur geringgradig
verminderte Handkraft auf der paretischen Seite im Dynamometerversuch (betroffene Hand
31,7 ± 8,5 kg; nicht betroffene Hand: 34,7 ±9,4 kg; t13 = 2,13, p = 0,028).
Ein signifikant schlechteres Ergebnis erreichte jedoch die Gruppe der Patienten in den
anspruchsvolleren, die Feinmotorik einschließenden Testungen. Im 9 HPT wurden von den
Patienten im Mittel 2,73 Stifte, durch die Vergleichsgruppe 3,24 Stifte erfolgreich platziert
(t36 = 4,24; p<0,001). Auch in der Nachführübung, den Trajektorien, wurde mit 1,74 cm/s im
Vergleich zu 2,35 cm/s durch die gesunden Versuchsteilnehmer eine signifikant schlechtere
Leistung von den Schlaganfallpatienten erbracht (t(36) = 3,35; p<0,001), sodass sich
zusammenfassend sagen lässt, dass die generell schwächere motorische Leistungsfähigkeit
der betroffenen Hand der Patienten erst während der komplexeren Anforderungen
augenscheinlich wurde.
3.1.2 DTI und fMRT-Aktivierungsmuster der vergleichenden Schlaganfallstudie
In der Auswertung der diffusionsgewichteten MRT Schichtungen wurden Unterschiede der
FA in der betroffenen Hemisphäre bei den Patienten deutlich
(Patienten, 97,3%±4,1%, Probanden, 100,85%±3,53%, t28=2,53;P<0,05). Eine signifikante
Korrelation mit der Performance im 9HPT ließ sich, wenn korrigiert auf das Patientenalter
nicht mehr nachweisen.
Für das Paradigma passiver Handgelenksbewegung zeigten die Aktivierungsmuster keine
signifikanten Unterschieden in beiden Gruppen.
22
Die Gruppe der Patienten zeigte bei Faustschlussbewegungen mit 1 Hz eine Mehraktivierung
in MCC, SMA, und dPMC der kontraläsionalen Hemisphäre im Vergleich zur Gruppe der
Gesunden.
Bei den Faustschlussbewegungen mit maximaler Frequenz sahen wir lediglich einen Trend
hin zu einer Mehraktivierung in supplementär motorischen Arealen bei Patienten. Eine
signifikante Korrelation erging aus dem Vergleich jedoch nicht.
Der Akivierungsanstieg in M1, SMA und d PMC der kontraläsionalen Hemisphäre für die
Bedingung maximale Frequenz>1Hz war in der Gruppe der Schlaganfallpatienten
ausgeprägter.
3.1.3 Korrelationsanalysen
Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Handkraft und der durch TMS bestimmten
funktionellen Integrität absteigender kortikospinaler Bahnen (r=0,54; P<.05) hervorgehend
aus den Rekrutierungskurven (RC Steigung/M Welle). Wobei kein signifikanter Unterschied
der elektrophysiologischen Parameter im individuellen Seitenvergleich von betroffener und
gesunder Seite nachgewiesen werden konnte. Inverse Korrelationen wurden für den
Vergleich des fMRT Aktivierungsmusters in M1 der betroffenen Hemisphäre mit den TMS
Rekrutierungskurven belegt. Bezogen auf die Variable Alter konnte diese Signifikanz jedoch
nicht mehr belegt werden.
Diese inverse Relation wurde auch bei der fMRT Aktivierung im dPMC beider Hemisphären
bezüglich der strukturellen Integrität des cortikospinalen Systems, abgeleitet aus DTI
Analysen, beobachtet. (Fig. 2, Lotze et al., 2011) Diese Beziehung galt unabhängig vom Alter
der Patienten.
3.2 Ergebnisse der Studie ”Non-effective increase of fMRI-activation
for motor performance in elder individuals“ Loibl et al. 2011
3.2.1 Motorische Leistungsparameter
23
In der vergleichenden Untersuchung von jungen Studenten mit gesunden älteren Probanden
wurde in allen performanceabhängigen Paradigmen ein vergleichbares Leistungsniveau
erreicht.
3.2.2 fMRT-Ergebnisse
Im Versuchsaufbau passiver Handgelenksbewegungen zeigte sich in der Gruppe der jungen
Probanden eine Steigerung kortikaler Aktivität ipsilateral im MCC, sowie auf der
kontralateralen Hemisphäre in SMA und dorsalem Prämotorkortex. Bilaterale
Mehraktivierung wurde in SM1, S2, BA 5, BA 7 und BA 44 registriert. Dem Gegenüber
sahen wir in der Gruppe der Älteren bilaterale Aktivierung in SM1, S2, SMA, dPMC, BA 5,
BA 44 und BA 45. Eine ipsilaterale Steigerung des BOLD -Signales wurde ebenfalls im MCC
beobachtet, wohingegen auf der kontralateralen Hemisphäre eine gesteigerte Signalintensität
in BA 7 auffiel.
Generell wurde in diesem wie auch dem Paradigma Faustschluss mit 1 Hz die deutlichste
Mehraktivierung in der Gruppe der älteren Probanden evident. Eine exakte Aufführung der
fMRT Aktivierungsdaten siehe Loibl et al., 2011 (Supplementary table, für den
Gruppenvergleich Table 2).
In der Betrachtung von Faustschlussbewegungen mit individuell maximaler Frequenz wurde
der Anteil der Mehraktivierung unter den älteren Probanden schon weniger auffällig und in
der vergleichenden Auswertung der komplexen Fingerfertigkeitsaufgabe (9HPT) begrenzte
sich der Effekt auf die ipsilaterale SM1 und die kontralaterale Pars triangularis des inferioren
frontalen Gyrus (BA 45). Jedoch zeigte sich in diesem Paradigma gesteigerter Anforderung in
der Gruppe der jungen Probanden ein gesteigertes Aktivierungsmuster, fokussiert auf den
kontralateralen primär sensomotorischen Kortex.
3.2.3 Korrelationsanalysen
In den Betrachtungen der motorischen Leistung im Kontrast zum BOLD- Signal als Ausdruck
zerebraler Aktivitätssteigerung ließ sich in der Gruppe der alten Probanden
24
keine positive Korrelation nachweisen. Für die Bedingung Faustschluss mit maximaler
Frequenz wurde eine negative Korrelation zwischen Performance und SMA der ipsilateralen
Hemisphäre(r=-0,74; MNI Koordinaten:15,-27,72) und ipsilateraler SM1(r=-0,78 bei: 45, -15,
39) belegt. In der Auswertung der Ergebnisse des 9HPT zeigte sich ebenfalls eine negative
Korrelation zwischen individueller Feinmotorikleistung und ipsilateraler SMA (r=-0,78; 27, -
24, 75) und SM1 (r=-72; 48, -36, 57).
Nur in der Gruppe der jungen Probanden bei den somatosensorischen Fingerfertigkeitstests
ließ sich eine positive Korrelation der Performance mit der kontralateralen SMA (r=0,76; -9,
9, 57) und SM1 (r=0,72; -15, -33, 57) nachweisen. Eine fokussierte Mehraktivierung in
primär und supplementärmotorischen Arealen der kontralateralen Hemisphäre geht in dieser
Gruppe also mit einer Leistungssteigerung des motorischen Systems
einher.
Diskussion:
In dieser Studie wurde eine Gruppe von Patienten mit guten funktionellen Ergebnissen nach
erstmaligem subkortikalem Schlaganfall untersucht. Mittels funktioneller
Magnetresonaztomographie und transkranieller Magnetstimulation wurden
Korrelationsanalysen von motorischer Leistung in unterschiedlich komplexen armbetonten
Tests und der damit einhergehenden zerebralen Aktivität durchgeführt. In einem weiteren
Schritte wurde die strukturelle Integrität absteigender Bahnen mittels diffusion tensor imaging
im Bereich des hinteren Schenkel der Capsula interna bei den Patienten untersucht und mit
der motorischen Leistung und dem BOLD -Signal in Beziehung gesetzt.
Die Mehraktivierung im Vergleich zur Gruppe etwa gleichaltriger Gesunder war, verglichen
mit Studien ähnlichen Designs, schwächer ausgeprägt. Wir fanden bei einfachen
Faustschlussbewegungen mit einer Frequenz von 1 Hz und vergleichbarem Leistungsniveau
Mehraktivierung im dPMC, der SMA sowie des MCC der betroffenen Seite. Bei
Faustschlussbewegungen mit individuell maximaler Frequenz sahen wir keine signifikanten
Unterschiede zwischen den Gruppen. In der Betrachtung maximaler Frequenz>1Hz zeigte
sich eine Steigerung zerebraler Aktivität in der kontraläsionalen Hemisphäre der Patienten.
Diese Beobachtung wurde für den primärmotorische Kortex (M1), dPMC und die SMA
gemacht. Wir konnten eine signifikante inverse Beziehung zwischen der Mehraktivierung im
25
dPMC der gesunden Hemisphäre und der strukturellen Integrität des ipsiläsionalen
Corticospinaltracktes, gemessen mit DTI (Abbildung 2C; Lotze et al., 2011), nachweisen. Ein
deutlich gesteigertes Aktivierungsniveau des dPMC beider Hemisphären wurde unter den
Patienten mit der geringsten Anzahl von Nervenfasern im hinteren Schenkel der Capsula
Interna beobachtet. Diese Beobachtung zeigt keine Abhängigkeit von der Variable Alter oder
dem zeitlichem Abstand zum Schlaganfallereigniss. Wir vermuten daher eine übergeordnete
Bedeutung des dPMC beider Hemisphären für die Bewältigung motorisch anspruchsvoller
Leistungen durch Schlaganfallpatienten mit Pyramidenbahnbeteiligung.
Weiterhin sahen wir eine inverse Beziehung zwischen maximaler Handkraft und fMRT
Aktivierung im primärmotorischen M1 und dem sekundärmotorischen dPMC der betroffenen
Hemisphäre, sowie ausschließlich M1 der kontraläsionalen Hemisphäre (Vgl. Tabelle 3;
Lotze et al., 2011). Lediglich die vergleichende Betrachtung von BOLD Signal im M1 der
betroffenen Hemisphäre und maximaler Handkraft war vom Alter der Studienteilnehmer
unabhängig.
Bezüglich der Elektrophysiologie muss auf die Tatsache hingewiesen werden, dass in dieser
Gruppe von Schlaganfallpatienten keine Unterschiede bezüglich des RMT und des Anstiegs
der RC zwischen beiden Seiten nachweislich wurden. Auch die Handkraft der Patienten
unterschied sich nur geringfügig im Vergleich zu deren gesunder Seite, was auf eine sehr gute
Wiederherstellung der motorischer Funktion, speziell der groben Kraft, schließen lässt.
In Übereinstimmung mit vorhergehenden Studien sahen wir flache Anstiege in den RC/M-
Welle Graphen bei denjenigen Patienten mit den schlechteren Ergebnissen in den motorischen
Tests. In Untersuchungen vor und nach Einheiten rehabilitativer Therapie konnte bei
Patienten mit guten motorischen Ergebnissen eine Zunahme der Steigung in den RC im
subakuten Stadium nach einem erstmaligen Schlaganfall bereits belegt werden (Hamzei et al.,
2006).
Wir konnten ebenfalls eine negative Korrelation von funktioneller kortikospinaler Integrität
und Größe des BOLD Signals in M1 der betroffenen Hemisphäre nachweisen. Jedoch sollte
die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass die mittels TMS generierten Daten viel
mehr vom Alter abhängig zu verstehen sind, als von Eigenschaften der Schlaganfallläsion.
Also, eine Mehraktivierung in M1 lässt nicht den sicheren Schluss auf ein größeres Maß an
Versehrtheit der absteigenden Bahnen zu und andersherum. Wie von Talelli und Mitarbeitern
2008 beschrieben, verhält sich die Steigung der RC vielmehr abhängig vom Alter des zu
Untersuchenden. So sahen wir auch in unseren Regressionsanalyse, dass die positive
Korrelation von Handkraft und funktioneller Integrität des Kortikospinaltraktes, wenn auf die
26
Variable Alter bezogen wird, nicht mehr signifikant war. Lediglich die Betrachtung der
Korrelationsanalysen von struktureller Integrität des Kortikospinaltraktes gemessen mit DTI
und fMRT Aktivierung des dPMC wiesen eine vom Alter unabhängige Beziehung auf. Diese
und die ebenfalls inverse Beziehung zwischen Handkraft und der Aktivierung von M1 der
geschädigten Hemisphäre lassen Parallelen zur Altersstudie erkennen. Hier zeigte sich in der
Gruppe der Alten Probanden, wenn diese an ihre Leistungsgrenzen gebracht werden, ebenfalls
eine inverse Korrelation zum BOLD Signal des primärmotorischen M1 der ipsilateralen Seite.
Dies wurde, wie vermutet, in den anspruchsvolleren Tests am deutlichsten. Wir schlossen aus
der Mehraktivierung der ipsilateralen primärmotorischen Areale an den Grenzen der
motorischen Leistungsfähigkeit, dass diese als Ausdruck zunehmender Überforderung des
motorischen Systems zu verstehen ist. In Übereinstimmung mit den Daten der
Schlaganfallstudie, in der es während der Faustschlussübung mit maximaler Frequenz
ebenfalls zu einer Mehraktivierung im kontraläsionalen, zur bewegten Hand ipsilateralen M1
kam, sehen wir die ipsilaterale zusätzliche Aktivierung primärmotorischer Areale als Hinweis
für die Überforderung des Systems. Bei der Untersuchung der paretischen Handfunktion von
Schlaganfallpatienten mit dosiertem Training durch Dong et al. 2006 wurde sie als ein, sich
auf die rehabilitative Prognose ungünstig auswirkender Faktor definiert.
Bezüglich der fMRT Daten bei passiver Handgelenkbeugung und -streckung zeigten sich
keine Unterschiede zwischen den Patienten und der Kontrollgruppe, was wir mit der guten
Wiederherstellung der Funktion erklären. In der Altersstudie sahen wir in dieser Testreihe, die
das niedrigste Maß an willkürlicher Aktivierung darbieten sollte, Mehraktivierungen der
ipsilateralen Hemisphäre in SM1, SMA, dPMC, MCC und der kontralateralen anterioren
cerebellären Hemisphäre (Larsell Lobuli I-III und IV-VII)(detaillierte Aufstellung in
Tabelle 2; Loibl et al., 2011). In dieser Beobachtung sehen wir Hinweise auf eine
generalisierte Ausweitung der zerebralen Aktivierungsmuster auf ipsilateral primäre und
sekundärmotorische Areale im fortschreitenden Alter. Diese Hypothese der Dedifferenzierung
scheint jedoch keine generelle Gültigkeit zu besitzen. Mit steigender Beanspruchung unserer
Probanden zeigte sich beim Erreichen der individuellen Leistungsgrenze in den komplexeren
Tests eine Abnahme der Mehraktivierung. In der Nachführaufgabe der Trajektorien konnte
die Mehraktivierung in der Gruppe der Alten auf den kontralateralen BA 45 reduziert
dargestellt werden. Dies wiederspricht einer reinen Dedifferenzierungshypothese und verlangt
eine anderen Erklärung.
27
In der Untersuchung von Willkürmotorik in der Schlaganfallstudie zeigte sich eine
Mehraktivierung im dPMC, der SMA und dem MCC, wobei die Unterschiede im
Aktivierungsgrad zwischen betroffener und gesunder Hemisphäre niedriger waren, als in
vorausgegangenen Untersuchungen (Gerloff et al., 2006; Lotze et al., 2006). Auch hier spielt
der hohe Grad an Regeneration der von uns in die Studie eingeschlossenen Patienten eine
nicht zu vernachlässigende Rolle. Die Aktivierungssteigerung des dPMC während
funktioneller Beanspruchung der betroffenen Hand scheint ein solider Parameter für eine
zweckdienliche Umwandlung zerebraler Aktivierungsmuster zu sein. Wie in
Longitudinalstudien bereits dargestellt werden konnte, besteht ein Zusammenhang zwischen
gesteigerter Aktivität des dPMC der betroffenen Hemisphäre und einer hohen rehabilitativen
Potenz der motorischen Handfunktion. (Johansen-Berg et al., 2002, Marshall et al., 2000,
Seitz et al., 1998). Über die direkten Projektionen des dPMC in die Pyramidenbahn vermutet
man einen funktionellen Zugewinn nach Strukturschädigung eben dieser kortikospinalen
Bahnen. In der Altersstudie sahen wir eine negative Korrelation von motorischer Leistung aus
9 Hole Peg Test und der maximalen Faustschlussbewegung zur gesteigerten Aktivität der
ipsilateralen SMA. Je schlechter die Performance, desto stärker die ipsilaterale SMA
Aktivierung. Ein Widerspruch zu der von uns vermuteten Eigenschaft sekundärmotorischer
Areale, wie dem dPMC und der SMA der kontralateralen Hemisphäre über Mehraktivierung
funktionelle Defizite der Willkürmotorik, seien sie altersbedingt oder durch
Strukturschädigung entstanden, zumindest partiell ausgleichen zu können.
Eine positive Korrelation aus Leistung in den motorischen Tests und zerebraler
Mehraktivierung konnte lediglich in der Gruppe der jungen Probanden für den 9Hole-Peg-
Test nachgewiesen werden. Hier gingen mehr pro Zeiteinheit korrekt platzierte Holzstifte mit
einer Aktivitätssteigerung in SMA und SM1 der kontralateralen Hemisphäre einher.
Mit dem Aufbau unserer Studien versuchten wir ein Verständnis für altersabhängige zerebrale
Funktionsweisen und deren Veränderungsprozesse nach einem Schlaganfall zu gewinnen.
Durch die Kombination von klinischen Patientendaten, elektrophysiologischen
Untersuchungen und moderner Bildgebung wird es in Zukunft möglich sein
patientenindividuelle Therapiestrategien zu entwerfen, um eine gezielte Förderung im
Rahmen der rehabilitativen Therapie zu ermöglichen. Diese sollten auf einem grundlegenden
Verständnis der Wiederherstellungsprozesse motorischer Funktion fußen. Hier sehen wir das
zukünftige Potential von DTI und TMS bereits in der klinischen Phase von Diagnostik und
Therapieplanung.
28
Publikationen
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
Literaturverzeichnis
Barker A.T., Jalinous R., and Freeston I.L.(1985). Non-invasive magnetic stimulation of the
human motor cortex. Lancet 1:1325-1326. Neurology 47(6): 1590-1593.
Barker A.T. , Freeston I.L.(1985). Magnetic stimulation of the human brain. Journal of
physiology (London) 369:3P (abstract)
Brandt S. A., Ploner C. J., Meyer B.U.(1997). rTMS Möglichkeiten, Grenzen und
Sicherheitsaspekte. Nervenarzt 10-1997 68:778-784
Cabeza, R. (2001), Cognitive neuroscience of aging: contributions of
functional neuroimaging., Scand J Psychol 42, 277–286.
Calautti, C.; Serrati, C. & Baron, J. C. (2001), ’Effects of age on brain
activation during auditory-cued thumb-to-index opposition: A positron
emission tomography study.’, Stroke 32, 139–146.
Cramer, S. C. (2004), Functional imaging in stroke recovery., Stroke 35,
2695–2698.
Dobkin BH. Rehabilitation after stroke. New Engl J Med 2005; 352: 1677-1684.
Dong, Y.; Dobkin, B. H.; Cen, S. Y.; Wu, A. D. & Winstein, C. J. (2006), ’Motor
cortex activation during treatment may predict therapeutic gains in
paretic hand function after stroke.’, Stroke 37, 1552–1555.
Donoghue, J.P., Hess, G. and Sanes, J.N(1996). Substrates and mechanisms for learning in
motor cortex. In Acquisition of Motor Behavior, ed. L. Bloedel, T. Ebner and S.P. Wise,
Cambridge, MA: MIT Press.
52
Duncan PQ, Goldstei LB, Matchar D, Divine GW, Feussner J. Measurement of motor
recovery after stroke. Outcome assessment aund sample size requirements. Stroke 1992; 23;
1084-1090.
Epstein, C. M., Lah J. J., et al. (1996). Optimum stimulus parameters for lateralized
suppression of speech with magnetic brain stimulation.
Erlanger Schlaganfall Register, Studie veröffentlicht vom Kompetenznetz
Schlaganfall, publiziert in: Stroke 2006; 37(5):1179-83.
Fries W, Danek A, Scheidtmann K, Hamburger C. Motor recovery following capsular stroke.
Role of descending pathways from multiple motor areas.
Brain 1993; 116; 369-82.
Gerloff, C.; Bushara, K.; Sailer, A.;Wassermann, E. M.; Chen, R.; Matsuoka,
T.; Waldvogel, D.; Wittenberg, G. F.; Ishii, K.; Cohen, L. G. & Hallett,
M. (2006), ’Multimodal imaging of brain reorganization in motor areas
of the contralesional hemisphere of well recovered patients after
capsular stroke.’, Brain 129, 791–808.
Gerloff, C.; Corwell, B.; Chen, R.; Hallett, M. & Cohen, L. G. (1998), ’The
role of the human motor cortex in the control of complex and simple
finger movement sequences.’, Brain 121 ( Pt 9), 1695–1709.
Ghisletta, P. & Lindenberger, U. (2003), ’Age-based structural dynamics
between perceptual speed and knowledge in the Berlin Aging Study:
direct evidence for ability dedifferentiation in old age.’, Psychol Aging
18, 696–713.
Goldstein LB, Bertels C, Davis JN. Interrater reliability of the
NIH Stroke Scale. Arch Neurol. 1989;46:660-662.
53
Grau AJ, Weimar C, Buggle F, Heinrich A, Goertler M, Neumaier S, Glahn J, Brandt T,
Hacke W, Diener HC. Risk factors, outcome, and treatment in subtypes of ischemic stroke:
the German stroke data bank. Stroke 2001; 32: 2559-2566.
Hamzei F, Liepert J, Dettmers C, Weiller C, Rijntjes M. Two
different reorganization patterns after rehabilitative therapy:
an exploratory study with f MRI and TMS. NeuroImage.
2006;31:710-720.
Hutchinson, S.; Kobayashi, M.; Horkan, C. M.; Pascual-Leone, A.; Alexander,
M. P. & Schlaug, G. (2002), ’Age-related differences in movement
representation.’, Neuroimage 17, 1720–1728.
Heuninckx S, Wenderoth N, Swinnen SP. Systems neuroplasticity in the aging brain:
recruiting additional neural resources for successful motor performance in elderly persons.
J Neurosci 2008;28:91–9.
Janda, 1993 MRC Score
Jiang, H.; van Zijl, P. C. M.; Kim, J.; Pearlson, G. D. & Mori, S. (2006),
’DtiStudio: resource program for diffusion tensor computation and
fiber bundle tracking.’, Comput Methods Programs Biomed 81,
106–116.
Johansen-Berg H, Dawes H, Guy C, Smith SM, Wade DT,
Matthews PM. Correlation between motor improvements
and altered fmri activity after rehabilitative therapy. Brain.
2002;125:2731-2742.
Kobayashi M, Pascual-Leone A. Transcranial magnetic stimulation in neurology. Lancet
Neurol 2003; 2;145-156
54
Kolominsky-Rabas PL, Heuschmann PU.
Incidence, etiology and long-term prognosis of stroke
Fortschr Neurol Psychiatr. 2002 Dec; 70(12):657-62.
Lawrence ES, Coshall C, Dundas R, et al. Estimates of the
prevalence of acute stroke impairments and disability in a
multiethnic population. Stroke. 2001;32:1279-1284.
Li, S.-C., L. U. (1999), ’Cross-level unification: a computattional exploration
of the link between deterioration of neurotransmitter systems
dedifferention of cognitive abilities in old age.’, In: Cognitive
Neuroscience of memory (Nilsson LG, Markowitsch HJ, eds), Seattle:
Hogrefe and Huber., 103-146.
Lindenberg, R.; Renga, V.; Zhu, L. L.; Betzler, F.; Alsop, D. & Schlaug,
G. (2010), ’Structural integrity of corticospinal motor fibers predicts
motor impairment in chronic stroke.’, Neurology 74, 280–287.
Loibl, M.; Beutling, W.; Kaza, E. & Lotze, M. (2011), ’Non-effective increase
of fMRI-activation for motor performance in elder individuals.’, Behav
Brain Res 223, 280–286.
Lotze, M.; Beutling, W.; Loibl, M.; Domin, M.; Platz, T.; Schminke,
U. & Byblow, W. D. (2011), ’Contralesional Motor Cortex
Activation Depends on Ipsilesional Corticospinal Tract Integrity in
Well-Recovered Subcortical Stroke Patients.’,
Neurorehabil Neural Repair, 594-603.
Lotze M, Markert J, Sauseng P, Hoppe J, Plewnia C, Gerloff
C. The role of multiple contralesional motor areas for complex
55
hand movements after internal capsular lesion. J Neurosci.
2006;26:6096-6102.
Lotze, M.; Braun, C.; Birbaumer, N.; Anders, S. & Cohen, L. G. (2003), ’Motor
learning elicited by voluntary drive.’Brain 126, 866–872.
Madden, D. J.; Whiting, W. L.; Huettel, S. A.; White, L. E.; MacFall, J.
R. & Provenzale, J. M. (2004), ’Diffusion tensor imaging of adult
age differences in cerebral white matter: relation to response time.’,
Neuroimage 21, 1174–1181.
Marshall, R. S.; Perera, G. M.; Lazar, R. M.; Krakauer, J. W.; Constantine,
R. C. & DeLaPaz, R. L. (2000), ’Evolution of cortical activation during
recovery from corticospinal tract infarction.’, Stroke 31, 656–661.
Mattay, V. S.; Fera, F.; Tessitore, A.; Hariri, A. R.; Das, S.; Callicott, J.
H. & Weinberger, D. R. (2002), ’Neurophysiological correlates of
age-related changes in human motor function.’, Neurology 58(4),
630–635.
Merton P.A.& Morton H.B. (1980). Stimulation of the cerebral cortex in the intact human
subject (letter). Nature 285:227.
Naccarato, M.; Calautti, C.; Jones, P. S.; Day, D. J.; Carpenter, T. A. &
Baron, J.-C. (2006), ’Does healthy aging affect the hemispheric
activation balance during paced index-to-thumb opposition task? An
fMRI study.’, Neuroimage 32, 1250–1256.
Nudo RJ. Postinfarct cortical plasticity and behavioral recovery.
Stroke. 2007 Feb;38(2 Suppl):840-5.
Ogawa, S.; Lee, T. M.; Kay, A. R. & Tank, D. W. (1990), ’Brain magnetic
resonance imaging with contrast dependent on blood oxygenation.’,
Proc Natl Acad Sci U S A 87, 9868–9872.
56
Oldfield, R.C. The assessment and analysis of handedness: the
Edinburgh Inventory. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
Riecker, A.; Gr¨oschel, K.; Ackermann, H.; Steinbrink, C.; Witte, O. & Kastrup,
A. (2006), ’Functional significance of age-related differences in motor
activation patterns.’, Neuroimage 32(3), 1345–1354.
Roche, Lexikon Medizin in fünfter überarbeiteter Auflage, Herausgebeben von der
Hoffmann-La Roche AG und Urban&Fischer, September 2003.
Rossini, P. M.; Calautti, C.; Pauri, F. & Baron, J.-C. (2003), ’Post-stroke
plastic reorganisation in the adult brain.’, Lancet Neurol 2, 493–502.
Schick, F. (2005). "Grundlagen der Magnetresonanztomographie (MRT)." Der Radiologe
45(1): 69-88.
Seitz RJ, Hoflich P, Binkofski F, Tellmann L, Herzog H,
Freund HJ. Role of the premotor cortex in recovery from
middle cerebral artery infarction. Arch Neurol. 1998;55:
1081-1088.
Smith, C. D.; Umberger, G. H.; Manning, E. L.; Slevin, J. T.; Wekstein, D.
R.; Schmitt, F. A.; Markesbery, W. R.; Zhang, Z.; Gerhardt, G. A.;
Kryscio, R. J. & Gash, D. M. (1999), ’Critical decline in fine motor
hand movements in human aging.’, Neurology 53, 1458–1461.
Stinear, C. M.; Barber, P. A.; Smale, P. R.; Coxon, J. P.; Fleming, M. K. &
Byblow, W. D. (2007), ’Functional potential in chronic stroke patients
depends on corticospinal tract integrity.’, Brain 130, 170–180.
Topka H., Motorisch evozierte Potentiale der Arm- und Handmuskeln, Das TMS Buch,
Springer Vlg. 2007 pp 79-88
57
Ward, N. S. (2006), ’Compensatory mechanisms in the aging motor system.’,
Ageing Res Rev 5, 239–254.
Ward, N. S.; Brown, M. M.; Thompson, A. J. & Frackowiak, R. S. J. (2003),
Neural correlates of outcome after stroke: a cross-sectional fMRI
study., Brain 126, 1430–1448.
Zarei, M.; Johansen-Berg, H.; Smith, S.; Ciccarelli, O.; Thompson, A. J.
& Matthews, P. M. (2006), ’Functional anatomy of interhemispheric
cortical connections in the human brain.’ J Anat 209, 311–320.
58
Eidesstaatliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, Willy Beutling, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst
und keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe. Die Dissertation ist bisher
keiner anderen Fakultät vorgelegt worden. Ich erkläre, dass ich bisher kein
Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und dass eine Aberkennung eines bereits
erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
Berlin, den 10.02.2014
Willy Beutling
59
Lebenslauf
Wohnort: Ebersstrasse 32 in 10827 Berlin
Geburtsdatum: 15.07.1982
Geburtsort: Greifswald
Familienstand: ledig
Schulausbildung: 09/90 – 06/94 8. Grund-und Gesamtschule Bad Saarow
Fürstenwalde 09/94 – 06/03 Geschwister-Scholl-Gymnasium
USA 1999-2000 Gloucester High School in Massachusetts
2003 Abitur
Grundwehrdienst 10/03-07/04 Eggesin und Neubrandenburg
der Bundeswehr
Studium: 10/04 bis 10/10 Medizinstudium an der Ernst-Moritz-Arndt-
Universität Greifswald
Oktober 2010 Staatsexamen
Promotion: Seit 2006 unter Prof. Dr. med. M. Lotze Abteilung für
funktionelle Bildgebung der Neurologie, Universität Greifswald
Tätigkeit: Assistenzarzt der Abteilung für Unfallchirurgie und Orthopädie
des Rhön Klinikum Frankfurt/Oder
60
Danksagung