1
Aus der Klinik und Poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
der Ludwig-Maximilians-Universität München
Direktor: Prof. Dr. med. Alexander Berghaus
Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe bei Patienten mit
Obstruktion der Nasenluftpassage aufgrund einer
Nasenschleimhautschwellung
Dissertation
zum Erwerb des Doktorgrades der Medizin
an der Medizinischen Fakultät
der Ludwig-Maximilians-Universität zu München
vorgelegt von
József Attila Kurucz
aus
Dresden
2009
2
Mit Genehmigung der Medizinischen Fakultät
der Universität München
Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Gerd Rasp
Mitberichterstatter:
Prof. Dr. med. Andreas Wollenberg
Mitbetreuung durch die
promovierten Mitarbeiter:
Dr. med. Christine Klemens
Dr. med. Thorsten Jordan
Dekan:
Prof. Dr. med. Dr. h.c. M. Reiser, FACR, FRCR
Tag der mündlichen
Prüfung:
03.12.2009
3
Meiner Familie gewidmet
4
Abkürzungsverzeichnis
Abb. Abbildung
ACE Angiotensin Converting Enzyme
AHFS American Hospital Formulary Service
AR Akustische Rhinometrie
AUC area under the curve = Fläche unterhalb des
Graphen
bzw. beziehungsweise
ca. circa
Ca2+
Kalzium
DDD defined daily doses = Definierte Tagesdosis
EKG Elektrokardiogramm
FDA Food and Drug Administration =
Arzneimittelzulassungsbehörde der
Vereinigten Staaten
Gamma-GT Gamma-Glutamyltransferase
GOT Glutamat-Oxalazetat-Transaminase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transaminase
HCG Humanes Choriongonadotropin
HNO Hals-Nasen-Ohrenheilkunde
HRCTV hochauflösende Computertomogramm
Volumetrie
LD letale Dosis
MCA minimal cross sectional area = minimale
Schnittfläche
Min. Minuten
MLCK Myosin light chain kinase = Myosin
Leichtkettenkinase
NSAR nicht steroidale Antirheumatika
OH-Gruppen Hydroxygruppen
PC Personal Computer
PPA Phenylpropanolamin
s. siehe
5
S. Seite
SEM standard error of the mean = Standardfehler
SNAQ sino nasal assessment questionnaire
Tab. Tabelle
UAW unerwünschte Arzneimittelwirkung
vgl. vergleiche
vs. versus
z. B. zum Beispiel
ZNS Zentrales Nervensystem
6
INHALTSVERZEICHNIS
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ......................................................................................................................... 4
1 EINLEITUNG.............................................................................................................................................. 8
1.1 HISTORISCHES ZU NAPHAZOLIN ......................................................................................................... 8
1.2 AKTUELLER STELLENWERT VON NAPHAZOLIN................................................................................. 8
1.3 FRAGESTELLUNG ................................................................................................................................ 9
2 MATERIALIEN UND METHODEN ...................................................................................................... 12
2.1 PATIENTENKOLLEKTIV ..................................................................................................................... 12
2.1.1 Geschlecht..................................................................................................................................... 12
2.1.2 Alter .............................................................................................................................................. 12
2.2 AUFBAU UND ABLAUF DER STUDIE ................................................................................................... 12
2.3 EINSCHLUSSKRITERIEN ..................................................................................................................... 16
2.4 AUSSCHLUSSKRITERIEN .................................................................................................................... 16
2.5 PROBANDENANGABEN ....................................................................................................................... 17
2.6 DIE NAPHAZOLINHYDROCHLORID-HALTIGE NASENSALBE ............................................................. 17
2.6.1 Chemische Struktur und Einteilung ............................................................................................ 17
2.6.2 Pharmakokinetik .......................................................................................................................... 20
2.6.3 Pharmakodynamik ....................................................................................................................... 20
2.6.4 Therapeutische Wirkungen und klinischer Nutzen .................................................................... 21
2.6.5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ........................................................................................ 22
2.6.6 Toxikologie ................................................................................................................................... 24
2.6.7 Therapie bei Intoxikationen mit Naphazolin............................................................................... 26
2.6.8 Vor- und Nachteile der lipidbasierten Applikation ..................................................................... 26
2.7 CHEMISCH-PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN VON XYLOMETAZOLINHYDROCHLORID ...... 27
2.8 AKUSTISCHE RHINOMETRIE ............................................................................................................. 27
2.8.1 Prinzip und Vorteile der akustischen Rhinometrie ..................................................................... 27
2.8.2 Durchführung der Messung ........................................................................................................ 29
2.8.3 Einschränkungen der akustischen Rhinometrie ......................................................................... 30
2.9 SCHWANGERSCHAFTSTEST ............................................................................................................... 30
2.10 SINO NASAL ASSESSMENT QUESTIONNAIRE (SNAQ) ........................................................................ 30
2.11 METHODEN ........................................................................................................................................ 31
2.11.1 Auswerteverfahren, statistische Methoden ............................................................................. 31
2.11.2 Soft- und Hardware ................................................................................................................. 32
3 ERGEBNISSE............................................................................................................................................ 33
3.1 ERHEBUNG DER INITIALEN MCA-WERTE ....................................................................................... 33
3.2 SNAQ-SCORE .................................................................................................................................... 33
3.3 VERGLEICH DER MCA-WERTE IM VERLAUF .................................................................................. 33
7
3.4 VERGLEICH DER MCA-WERTE ZU BESTIMMTEN ZEITEN............................................................... 37
3.5 VERGLEICH DER MESSWERTE DER ERSTEN UND ZWEITEN VISITE ................................................. 38
3.6 KORRELATION ZWISCHEN DER AUSPRÄGUNG DER SYMPTOME UND DEN AR-MESSWERTEN ....... 39
3.7 FRAGEBOGEN „SUBJEKTIVES WOHLBEFINDEN“ ............................................................................. 40
3.7.1 Frage 1: „Verstopfte Nase“.......................................................................................................... 40
3.7.2 Frage 2: „Trockene Nasenschleimhaut“ ..................................................................................... 43
3.7.3 Frage 3: „Schleimhautirritationen und –schmerzen“ ................................................................ 45
3.7.4 Frage 4: „Jucken der Nasenschleimhaut“ .................................................................................. 46
3.7.5 Frage 5: „Riechminderung“ ........................................................................................................ 48
3.8 UNERWÜNSCHTE ARZNEIMITTELWIRKUNGEN ................................................................................ 50
3.8.1 Allgemein ...................................................................................................................................... 50
3.8.2 Auswirkungen auf den Blutdruck ................................................................................................ 51
3.8.3 Auswirkungen auf die Herzfrequenz und auf das EKG ............................................................. 53
3.9 COMPLIANCE/MEDIKAMENTENVERBRAUCH ................................................................................... 54
3.10 FRAGEBOGEN „EFFEKTIVITÄT UND TOLERABILITÄT“ ................................................................... 55
3.10.1 Einschätzung der Wirksamkeit durch Untersucher und Probanden ..................................... 55
3.10.2 Einschätzung der Symptome durch den Untersucher ............................................................ 56
3.10.3 Einschätzung der Verträglichkeit durch Untersucher und Probanden ................................. 56
3.11 AUSWEICHMEDIKATION .................................................................................................................... 57
3.12 SACCHARINTRANSPORTZEIT............................................................................................................. 57
3.13 LABOR ................................................................................................................................................ 57
4 DISKUSSION ............................................................................................................................................ 58
4.1 WIRKSAMKEIT DER NAPHAZOLIN-HALTIGEN NASENSALBE ........................................................... 58
4.1.1 Wirksamkeit anhand der AR-Messwerte ..................................................................................... 58
4.1.2 Wirksamkeit anhand Probanden- und Untersuchereinschätzung ............................................. 61
4.1.3 Korrelation zwischen der Ausprägung der Symptome und den AR-Messwerten ....................... 62
4.2 SICHERHEIT ....................................................................................................................................... 62
4.3 VERTRÄGLICHKEIT ........................................................................................................................... 63
5 ZUSAMMENFASSUNG ........................................................................................................................... 66
6 ABBILDUNGSVERZEICHNIS ............................................................................................................... 68
7 TABELLENVERZEICHNIS.................................................................................................................... 69
8 LITERATURVERZEICHNIS.................................................................................................................. 70
9 LEBENSLAUF .......................................................................................................................................... 74
10 DANKSAGUNG ........................................................................................................................................ 75
8
1 Einleitung
1.1 Historisches zu Naphazolin
Im Jahre 1941 wurde das erste Mal in der wissenschaftlichen Literatur über
„Pharmakologische Untersuchungen über eine neue Substanz mit anämisierender Wirkung
auf den Schleimhäuten“ [1] berichtet. Damals wurde die Gruppe der neu entdeckten
Imidazolinderivate als eventuelle alternative Wirkstoffgruppe zu den Phenylalkylaminen wie
Ephedrin gehandelt, die anno zur Dekongestion der Schleimhäute dienten. Zu dieser neuen
Wirkstoffgruppe gehört auch Naphazolin-Nitrat, bereits zu der Zeit als Privin® zugelassen.
Meier untersuchte in der oben erwähnten Veröffentlichung die Wirksamkeit dieser Substanz,
indem er die Konjunktiva von Kaninchen mit dem Wirkstoff behandelte und das Ergebnis
visuell kontrollierte.
1.2 Aktueller Stellenwert von Naphazolin
Heutzutage sind topisch und meistens in wässriger Lösung applizierte
α-Sympathomimetika, zu denen auch Naphazolin gehört, eine der in Deutschland am
häufigsten verwendeten Wirkstoffgruppen. 2004 betrug ihr Anteil unter den verordneten
Rhinologika mit 170 Millionen DDD (defined daily doses, definierte Tagesdosis) etwa 60%
[2]. Da viele schleimhautabschwellende Sympathomimetika zu den nicht
verschreibungspflichtigen Arzneimitteln gehören, ist anzunehmen, dass ihre tatsächliche
Anwendung noch häufiger ist. Als lokale Rhinologika haben sich bisher nasal applizierte α-
Sympathomimetika wie Oxymetazolin (Nasivin®), Xylometazolin (Otriven®), Tetryzolin
(Tyzine®) und Naphazolin (Piniol®, SIOZWO®) sehr gut bewährt. Die meisten Präparate
sind als Nasenspray, Nasentropfen oder als Salbe im Handel. Ihre abschwellende Wirkung auf
die Nasenschleimhaut wird von Patienten besonders geschätzt, weil die bei allen Formen der
Rhinitis auftretende, durch die Schleimhautschwellung bedingte Obstruktion der
Nasenluftpassage und die damit verbundene „verstopfte Nase“ mit Behinderung der
Nasenatmung als überaus unangenehm empfunden wird und durch diese Wirkstoffgruppe
beseitigt werden kann.
Bei der Schwellung der Nasenschleimhaut sind abschwellende Maßnahmen und
Pharmaka nicht nur deswegen indiziert, weil dadurch eine subjektive und objektive
Minderung der Symptomatik, insbesondere der verengten Nasenluftpassage erreicht wird und
dadurch der Leidensdruck der Patienten abnimmt. Gleichzeitig kann die Nasenhöhle ihre
wichtigen respiratorischen Aufgaben wie Aufwärmen, Säubern und Anfeuchten der
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Inspirationsluft [3] wieder wahrnehmen, darüber hinaus sollte die wichtige Funktion bei der
Stimmformung nicht vergessen werden [4]. Zusätzlich soll durch die Erweiterung der Ostien
der Nasennebenhöhlen eine möglichst gute Ventilation der Sinuus paranasales erreicht
werden, und der natürliche Selbstreinigungsmechanismus der Nebenhöhlen wird wieder
hergestellt. Schließlich kann man versuchen, ein Zuschwellen der Ostien der Tuba Eustachii
zu verhindern und so den Mittelohrbelüftungsmechanismus aufrechtzuerhalten. So wird bei
Sicherstellung der Belüftung beziehungsweise erfolgreicher Reventilation möglichst vieler
luftgefüllter Räume im Schädel einerseits einer (zusätzlichen) Infektion des
Respirationstraktes vorgebeugt, andererseits haben andere Pharmaka wie nasal applizierte
Kortikosteroide die Möglichkeit, an die nun besser ventilierten Bereiche zu gelangen.
1.3 Fragestellung
Wir haben zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe SIOZWO® eine randomisierte, doppelblinde
und mit Placebo kontrollierte klinische-Phase-IV-Studie durchgeführt. Es wurden 48
Probanden mit akuter oder allergischer Rhinosinusitis nach eingehender Anamnese und
Untersuchung in die Studie eingeschlossen und der Verum- bzw. der Placebogruppe
zugeordnet.
Die Schwierigkeit für den behandelnden Arzt besteht bei allen Rhinitisformen darin,
die Symptomatik, die der Patient zum größten Teil nur äußerst subjektiv beschreiben kann,
objektiv zu erfassen und somit wichtige Informationen zur Diagnosestellung und zur Therapie
zu gewinnen. Es stellte sich die Frage, wie man den Grad der nasalen Obstruktion
objektivieren sollte. Funktionelle Tests zur Beurteilung der Nasenatmung gibt es zwar schon
lange (z. B. Glätzelplatte, Artikulation), und auch andere Methoden wie die Spirometrie über
die Nasenluftwege [5, 6], die Rhinoskopie [7], die Body-Plethysmographie [8, 9] oder die
Rhinomanometrie [5, 10, 11, 12], doch liefern diese keine exakten und vor allem nur bedingt
reproduzierbare Ergebnisse.
Zur Lösung dieser Problematik hat sich die von Jackson im Jahre 1977 vorgestellte
[13] akustische Rhinometrie (AR) angeboten. Aus der damaligen experimentellen Phase hat
sie sich in den letzten drei Jahrzehnten kontinuierlich weiterentwickelt. In Zusammenarbeit
mit Hilberg hat Jackson im Jahre 1989 festegestellt, dass die auf Ultraschallwellenreflexion
basierende Methode im Vergleich zur Rhinomanometrie besser abschnitt und dass die
Ergebnisse mit den durch Computertomographie oder Wasserverdrängungstests gewonnenen
Daten sehr stark korrelieren [14].
10
Danach wurde die akustische Rhinometrie immer häufiger zur Beurteilung der
Morphologie der Nasenhöhle eingesetzt und weiter präzisiert. So auch um die allergische
Rhinitis [15,16, 17], den Schweregrad der Obstruktion bei Kindern mit Nasenpolypen [18],
die Reaktion der Nasenschleimhaut auf Provokation [19], den Nasenzyklus [20, 21] und
diverse anatomische Besonderheiten und den Operationserfolg [22, 23, 24, 25] zu
untersuchen. Darüberhinaus wurde die Reliabilität der akustischen Rhinometrie von
Numminen [26] bestätigt. Er hat die Messergebnisse mit mittels HRCTV (hochauflösende
CT-Volumetrie) gewonnenen Ergebnissen verglichen. Aber auch in anderen Arbeiten wurde
die Zuverlässigkeit überprüft [27, 28] und das Auflösungsvermögen bestimmt [29].
Heute ist die akustische Rhinometrie zusammen mit der modernen
computertomographischen Bestimmung die anerkannteste Methode zur Ausmessung der
Geometrie der Cavitas nasi und ihrer Strukturen. Bedenkt man den wesentlich geringeren
technischen Aufwand, die größere Unabhängigkeit von der Patientencompliance und die
fehlende Strahlenbelastung gegenüber der Computertomographie, ist sehr gut
nachvollziehbar, dass sich die akustische Rhinometrie nicht nur in der Forschung, sondern
auch in der Klinik und zum Teil in den hals-nasen-ohrenärztlichen Praxen etabliert hat.
Wir haben zur Objektivierung der Nasenschleimhautschwellung die akustische
Rhinometrie eingesetzt. Zur Beurteilung der subjektiven Beschwerden haben die Probanden
einen aus fünf Fragen bestehenden Fragebogen ausgefüllt.
Als einen wesentlichen Punkt wollten wir die Wirksamkeit der Naphazolin-haltigen
Nasensalbe überprüfen. Wir haben folgende Nullhypothese aufgestellt: Zwischen der Verum-
und der Placebosalbe gibt es keinen Wirkungsunterschied. Die Alternativhypothese lautete
folglich: Die Verumsalbe wirkt besser als die Placebosalbe. Dies wollten wir mit Hilfe der
oben erwähnten AR beweisen, indem wir die MCA (minimal cross-sectional area, minimale
Schnittfläche) nach der Applikation der Studienmedikation in der ersten Visite über 90
Minuten verfolgten und in der zweiten Visite nochmals den MCA gemessen haben. Diese
Werte kann man gegen die Zeit auftragen, die AUC (area under the curve, die integrierte
Fläche unterhalb des Graphen) berechnen und somit die beiden Gruppen vergleichen. Auch
die subjektive Einschätzung der Probanden an Hand eines Fragebogens haben wir in die
Bewertung miteinbezogen.
Weiterhin waren für uns Sicherheit und Verträglichkeit der Nasensalbe von Interesse.
Dazu haben die Probanden ein eigens vorbereitetes Tagebuch mit Fragen zu ihrem
Wohlbefinden geführt, in dem sie auch eventuelle Nebenwirkungen festhielten. Die
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vermeintlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in der zweiten Visite vom
Untersucher auf Plausibilität geprüft.
Zusammengefasst wollten wir in dieser Studie folgende Fragen klären:
1. Wie verändert sich die minimale Schnittfläche (MCA) der Nasenhöhle über 90
Minuten nach Anwendung der Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe?
2. Wie verändert sich die minimale Schnittfläche über die Therapiedauer von 5
Tagen im Vergleich zum Ausgangswert?
3. Wie verändert sich das subjektive Wohlbefinden der Probanden während der
Studie (Vergleich vor Studienmedikation, 60 Minuten post applicationem und
bei der zweiten Visite)?
4. Welche Korrelation besteht zwischen der subjektiven Bewertung der Probanden
bezüglich ihrer Symptome (festgestellt mittels verbalen Skalen, wie z. B.
Luftdurchgängigkeit der Nase) und den Messwerten der AR?
5. Wird die Ausweichmedikation angewendet? Wann und wie oft?
6. Wird die Nasenschleimhaut der Verumgruppe im Vergleich zur Placebogruppe
häufiger geschädigt (objektiviert durch den Saccharintransport-Test)?
7. Welche unerwünschten Wirkungen treten auf?
8. Wie schätzen die Probanden und die Untersucher die Wirksamkeit und die
Verträglichkeit des Medikamentes ein?
12
2 Materialien und Methoden
2.1 Patientenkollektiv
2.1.1 Geschlecht
Insgesamt wurden 48 Probanden in die Studie eingeschlossen, davon 23 (48 %)
männlich und 25 (52 %) weiblich. In der Verumgruppe lag der Anteil der männlichen
Probanden bei 14 (60.9 %), der weiblichen Probanden bei 9 (39.1 %). In der Placebogruppe
waren 9 (36.0 %) männlich, 16 (64.0 %) weiblich.
2.1.2 Alter
Das mittlere Alter lag bei 27.7 Jahren (SEM: ±0.9 Jahre) bei einer Standardabweichung von 6
und beim Median von 27. Der jüngste Proband war 19, der älteste 43 Jahre alt. Die
Spannweite des Alters betrug 24 Jahre. Die Altersverteilung in der Verum- und
Placebogruppe sah folgendermaßen aus: der Mittelwert lag bei 30.3 (±1.4) bzw. 25.2 (±0.7)
Jahren, die Standardabweichung bei 6.9 bzw. 3.7 und der Median bei 29 bzw. 25. Das
Minimum lag bei beiden Gruppen bei 19, das Maximum bei 43 bzw. 34 Jahren. Die
Spannweite betrug somit 24 bzw. 15 Jahre.
2.2 Aufbau und Ablauf der Studie
Wir haben zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe eine prospektive, randomisierte, doppelblinde,
mit Placebo kontrollierte, klinische-Phase-IV-Studie bei Probanden mit akuter oder
allergischer Rhinosinusitis durchgeführt. Das Flussdiagramm in Abbildung 1 gibt einen ersten
Überblick über den Aufbau und Ablauf der Studie.
13
Abb. 1: Aufbau und Ablauf der Studie.
Potentielle Probanden wurden zuerst über Sinn und Zweck der Studie aufgeklärt.
Danach wurden die Ein- und Ausschlusskriterien überprüft. Um die Studientauglichkeit zu
beurteilen, wurde den Probanden venöses Blut abgenommen, Puls und Blutdruck wurden
gemessen, es wurde ein EKG geschrieben und die Nasenanatomie mittels Nasenspiegelung
untersucht. Über die EKG-Extremitätenableitungen haben wir einen Reizbildungs- und
Reizleitungsdefekt ausgeschlossen. Bei der Hämatologie wurden folgende Parameter
gemessen: Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozyten, Leukozyten und
Differenzialblutbild (wenn Leukozyten von Norm abweichend). Weiterhin haben uns
14
interessiert: Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin, Alkalische Phosphatase, Gamma-GT, GOT,
GPT, Natrium, Kalium, Kalzium, Bilirubin, Triglyzeride und Gesamtcholesterin.
Wurde einer der Einschlusskriterien nicht erfüllt, wurde der Proband nicht in die
Studie eingeschlossen, ebenso beim Vorliegen von mindestens einer der Ausschlusskriterien.
Anschließend wurden die Probanden darüber aufgeklärt, dass sie während der gesamten
Studiendauer keinen Alkohol und keine koffein- oder xanthinhaltige Nahrungsmittel
konsumieren dürfen. Der Zigarettenkonsum war auf 10 Zigaretten pro Tag begrenzt, Zigarren
und Pfeife waren nicht erlaubt.
In der ersten Visite lieferte die akustische Rhinometrie zunächst die MCA-
Ausgangswerte der Nasenhöhle. Dadurch haben wir die initial vorliegende nasale Obstruktion
objektiviert, die subjektive Beurteilung durch den Probanden erfolgte durch den folgenden
Fragebogen:
Frage Antwortmöglichkeiten Punkte
1 Wie schätzen Sie Ihre Nasenatmung ein? „sehr gut“ bis „sehr schlecht“ 0 bis 4
2 Fühlt sich die Nasenschleimhaut trocken an? „nein“ bis „schlimm“ 0 bis 3
3 Schmerzen/Irritationen in der Nase? „nein“ bis „schlimm“ 0 bis 3
4 Jucken in der Nase? „nein“ bis „schlimm“ 0 bis 3
5 Riechen Sie schlechter als sonst? „nein“ bis „schlimm“ 0 bis 3
Tab. 1: Fragebogen: Subjektive Einschätzung der Probanden, wie ausgeprägt ihre Symptome sind. Diese
Einschätzung ist im Flussdiagramm (s. Abb. 1, S. 13) unter „Selbsteinschätzung Proband mittels Fragebogen“ zu
finden.
Die Studienmedikation wurde vor Therapiebeginn auf zwei Stellen hinter dem Komma
gewogen, um später den Verbrauch berechnen zu können. Anschließend wurde jeder Proband
angewiesen, wie er die Studienmedikation anzuwenden hat: Auf einen Holzspatel wird ein 1
cm langer Streifen aus der Tube gedrückt, dieser wird mit dem kleinen Finger aufgenommen
und auf einer Seite auf die Nasenschleimhaut aufgetragen und durch kurze, ruckartige
Inspiration durch die Nase noch etwas weiter choanenwärts transportiert, ohne dass die Salbe
in den Naso- oder gar Oropharynx gelangt. Auf der anderen Nasenseite wird entsprechend
verfahren.
10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten post applicationem erfolgten weitere AR-
Messungen. Zusätzlich wurden die Probanden nach der 60-Minuten-Messung zu ihrem
Wohlbefinden befragt. Während der gesamten Visite blieben die Probanden im
Untersuchungsbereich, körperliche Anstrengung war untersagt. Nach der letzten Messung
15
wurde die Studienmedikation, die Ausweichmedikation (nach vorherigem Wiegen), der
Holzspatel und das Probandentagebuch – mit dem die Probanden in der Zeit zwischen den
Messungen vertraut gemacht wurden – ausgehändigt.
Nach der erfolgreichen ersten Visite – entspricht dem ersten Tag der Studie – wurde
die Studienmedikation von den Probanden vier Tage lang drei Mal täglich in einem Abstand
von mindestens vier Stunden in der oben beschriebenen Weise auf die Nasenschleimhaut
aufgetragen. Am sechsten Tag der Studie wurde das Studienmedikament nicht mehr
appliziert. Am Ende eines jeden Tages wurden die Fragen im Probandentagebuch
beantwortet. Unerwünschte Nebenwirkungen, die Anwendung der Ausweichmedikation und
jegliche Einnahme von anderen Pharmaka wurden protokolliert.
Als Ausweichmedikation haben wir den Probanden SIOZWO® Akut Nasenspray
mitgegeben, den sie bei unerträglicher Symptomatik einsetzten durften. Jede Applikation
wurde von den Probanden im Probandentagebuch protokolliert und der Verbrauch durch das
Wiegen des Nasensprays in der ersten und zweiten Visite auf Plausibilität geprüft.
Die zweite Visite erfolgte in fünf Tagen. Studien- und Ausweichmedikation wurden
gewogen, der Verbrauch an beiden berechnet. Das Probandentagebuch wurde auf
Vollständigkeit geprüft. Gegebenenfalls wurden die unerwünschten Wirkungen mit dem
Probanden besprochen und ins Studienprotokoll eingetragen. Es wurde eine AR-Messung
durchgeführt, Blutdruck und Puls erfasst, wieder Blut abgenommen und ein zweites EKG
geschrieben.
Schließlich haben wir eine eventuelle morphologische Schleimhautschädigung visuell
und eine eventuelle funktionelle Schädigung durch den Saccharintest nach Sisson [30]
beurteilt. Dabei platzierte der Untersucher ca. 5 mg an Saccharin in den unteren Nasengang
der weniger geschwollenen Nasenseite. Die Probanden wurden angewiesen, sitzen zu bleiben,
regelmäßig zu schlucken und sich zu melden, wenn sie etwas Süßes schmecken. Die Zeit
angefangen von der Applikation bis zur Registrierung des Süßstoffes wurde gemessen. In
dieser Zeit sollten die Probanden weder husten noch schnäuzen. Bis zu einer Dauer von 20
Minuten wurde der Test als normal (keine oder nur unwesentliche Schädigung der
mukoziliaren Clearance), zwischen 20 und 30 Minuten als verlängert und ab 30 Minuten
aufwärts als pathologisch beurteilt. Im letzten Fall wurde das Ergebnis durch Platzieren von
etwas Saccharin auf die Zunge verifiziert, um eine Schädigung des Geschmacksinns
auszuschließen.
16
2.3 Einschlusskriterien
1. Männliche oder weibliche Probanden zwischen 18 und 45 Jahren.
2. Weibliche Probanden durften an der Studie nur nach Ausschluss einer
Schwangerschaft (HCG-Test) und gleichzeitiger hormoneller Kontrazeption
teilnehmen.
3. Probanden mit akuter oder allergischer Rhinosinusitis. Die Probanden mussten im
SNAQ-Score (sino nasal assessment questionnaire [31]) mindestens 31 Punkte
erreichen.
4. Probanden, die nach Aufklärung über die Studie freiwillig ihre
Einverständniserklärung gegeben haben.
2.4 Ausschlusskriterien
1. Alter <18 oder >45 Jahre.
2. Schwangerschaft oder Stillen.
3. Vorangehende (bis zu vier Wochen) oder kontinuierliche Einnahme von
Kortikosteroiden oder NSAR.
4. Bekannte Überempfindlichkeit auf der Studienmedikation verwandten Pharmaka.
5. Nierenerkrankungen, einschließlich renovaskuläre okklusive Erkrankung,
Nephrektomie und/oder Nierentransplantierte, Serum-Kreatinin über 160 μmol/l =
1,8 mg/dl.
6. Schrittmacher, kardiale Erkrankungen, arterieller Hypertonus.
7. Patienten mit konsumierender Erkrankungen/Neoplasie in der medizinischen
Vorgeschichte, Autoimmunerkrankungen, Bindegewebserkrankungen, Psoriasis
oder ausgeprägte Allergien (ausser allergischer Rhinitis).
8. Patienten mit hämatologischen Erkrankungen, einschließlich Immunsuppression
oder Neutropenie.
9. Schwerwiegende anatomische Deformitäten der Nase und der Nasennebenhöhlen,
nasale Polyposis.
10. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie in den letzten 30 Tagen.
11. Erkrankungen, welche die Anwendung der diagnostischen Methoden ausschließen.
12. Depression, Einnahme von Antidepressiva.
13. Patienten, die die Einverständniserklärung nicht unterschreiben wollen oder
können, die mit den Untersuchern nicht adäquat kommunizieren oder die über den
gesamten Studienverlauf nicht zufrieden stellend an der Studie teilnehmen können.
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14. Weiterhin die Einnahme von folgenden Medikamenten:
Sympathomimetika, Medikamente pflanzlicher Herkunft mit
sympathomimetischer Wirkung, Kortikosteroide und ACE-Hemmer.
2.5 Probandenangaben
Die Probanden mussten ihren Namen, Geburtstag, ihr Geschlecht und ihre ethnische
Zugehörigkeit, Vor- und aktuelle Erkrankungen sowie eventuelle Operationen angeben.
Danach wurde eine Medikamentenanamnese durchgeführt. Medikamente, die nicht in die
Gruppe der Ausschlusskriterien gehörten, wurden als Begleitmedikation während der Studie
weiter eingenommen. Bei weiblichen Probanden wurde ein Schwangerschaftstest
durchgeführt. Zusätzlich wurden sie darüber aufgeklärt, dass sie während der gesamten
Studiendauer eine hormonelle Kontrazeption anwenden müssen. Frauen, die diese ablehnten,
mussten eine Erklärung unterschreiben, dass sie über eventuelle Risiken aufgeklärt wurden
und dass sie während der Studienzeit keinen Geschlechtsverkehr haben werden.
2.6 Die Naphazolinhydrochlorid-haltige Nasensalbe
Als Studienmedikation hat jeder Proband entweder die SIOZWO®-Nasensalbe mit
dem Wirkstoff Naphazolinhydrochlorid (Verum, 0.5g Naphazolinhydrochlorid/Gramm Salbe)
oder das Scheinmedikament (Placebo) erhalten. Verum und Placebo konnten weder durch
Verpackung noch durch Farbe, Form, Größe, Gewicht, Konsistenz oder Geruch unterschieden
werden. Aufgrund des Doppelblindcharakters der Studie wussten weder die Probanden noch
der Untersucher, ob die Studienmedikation tatsächlich den Wirkstoff enthält oder nicht. Im
Folgenden wird zugunsten der Textübersichtlichkeit nur noch von Naphazolin die Rede sein.
Naphazolinhydrochlorid entspricht in seinen pharmakologischen Eigenschaften und in seiner
therapeutischen Anwendung denen von Naphazolin [32].
2.6.1 Chemische Struktur und Einteilung
Naphazolin (s. Abb. 2) gehört in die Gruppe der direkten Sympathomimetika mit
Stimulierung der α-Adrenozeptoren. Diese Substanzen lassen sich einteilen in die
Untergruppe der Phenylethylaminderivate (s. Abb. 3), die systemisch angewendet zur
Behandlung hypotoner Blutdruckstörungen dienen, und in die Gruppe der 2-Arylmethyl-
Imidazolinderivate (s. Abb. 4) [33]. Letztere werden lokal zur Schleimhautabschwellung bei
unspezifischer und allergischer Konjunktivitis, Sinusitis und Nasopharyngitis eingesetzt.
Obwohl die Pharmakodynamik von Naphazolin insbesondere im ZNS nicht in allen
18
Einzelheiten geklärt ist, ist aufgrund der bisherigen Erkenntnisse anzunehmen, dass es die α-
Adrenozeptoren des Sympathikus direkt stimuliert und die β-Adrenozeptoren nicht oder nur
leicht aktiviert [32, 34, 35]. Imidazole werden in zwei Klassen eingeteilt: Naphthylimidazole
wie Naphazolin oder Tramazolin und Benzylimidazolin wie Xylometazolin (s. Abb. 6) oder
Oxymetazolin.
Abb. 2: Naphazolin. Abb. 3: Phenylethylamin.
Abb. 4: 2-Arylmethyl-Imidazolin. Abb. 5: Imidazol.
Abb. 6: Xylometazolin. Abb. 7: Adrenalin.
19
Obwohl die 2-Arylmethyl-Imidazolin-Derivate (vereinfacht: Imidazolin-Derivate) mit
den körpereigenen Transmittern nicht verwandt sind, soll hier kurz auf die chemische Struktur
der Katecholamine eingegangen werden. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis für die
Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und für die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von
Naphazolin.
Die Grundstruktur der Katecholamine und fast aller Sympathomimetika ist das
Phenylethylamin (s. Abb. 3). Dieses reagiert selbst nicht mit adrenergen Rezeptoren, sondern
ist ein indirektes Sympathomimetikum. Dieses Grundgerüst kann durch Substitution mit
funktionellen Gruppen so modelliert werden, dass adrenerge Affinität, Resorption,
Elimination und die zentrale Wirksamkeit verändert werden [36]:
OH-Gruppen am Phenylring in Position 3 und 4 steigern die adrenerge Affinität bei
gleichzeitig kaum vorhandener indirekter Wirkung.
Bei nur einer OH-Gruppe an Position 3 stärkere indirekte Wirkung.
Bei nur einer OH-Gruppe an Position 4 dominante indirekte Wirkung.
Die Substitution der Aminogruppe erhöht die β-adrenerge Affinität (s. Isoprenalin, bei
dem die Aminogruppe mit einem Isopropylrest substituiert ist).
Wird jedoch die Aminogruppe Bestandteil eines Imidazolringes (Abb. 5), entstehen sog.
reine α-Sympathomimetika. Nun kann man auch die pharmakokinetischen und –dynamischen
Eigenschaften des Imidazolderivates Naphazolin = 4,5-Dihydro-2-(1-naphthylmethyl)-1H-
imidazol (s. Abb. 2) verstehen:
Aminogruppe ist in den Imidazolring eingebunden: sehr geringe Affinität zu β-
Adrenozeptoren.
Keine OH-Gruppen am Naphthylring: Zentrale Wirkungen, da lipophil.
Gleichzeitig gute enterale Resorption (Intoxikationen!).
Die Synthese von Naphazolinhydrochlorid erfolgt, indem man 1-Naphthylacetonitril
in wasserfreiem Ethanol durch Sättigen mit Salzsäuregas zu 1-Naphthylacetimidoethylester-
hydrochlorid umsetzt [32]. Diese reagiert mit Ethylendiamin zu Naphazolinhydrochlorid. Aus
Letzterem kann mittels Natronlauge die Base Naphazolin freigesetzt werden.
20
2.6.2 Pharmakokinetik
Zur Pharmakokinetik von Naphazolin im menschlichen Organismus gibt es in der
relevanten Literatur nur wenige Informationen. Die topische Bioverfügbarkeit ist anhand
seines pharmakologischen Effektes nachweisbar [35]. Imidazoline sind lipophile Moleküle
mit guter enteraler Resorption, die weitere Pharmakokinetik im menschlichen Organismus ist
ungeklärt [35, 37]. Naphazolin wird nur lokal an Nasenschleimhaut, am Auge und zur
Blutstillung bei hals-nasen-ohrenärztlichen Operationen verwendet. Eine klinisch relevante
Resorption mit unerwünschten systemischen Wirkungen ist bei falscher oder überdosierter
Anwendung zu erwarten [32, 35].
2.6.3 Pharmakodynamik
Alle Katecholaminrezeptoren, also auch die α-Adrenozeptoren, gehören zur Gruppe
der heterodimeren G-Protein-gekoppelten Rezeptoren mit sieben Transmembrandomänen. Es
wird zwischen α1-, α2-, β1-, β2- und β3-Adrenozeptoren unterschieden, wobei für die beiden α-
Adrenozeptoren noch jeweils drei gewebsspezifisch exprimierte Isoformen nachweisbar sind
[38, 39].
Imidazolin-Derivate wie Naphazolin stimulieren die peripheren α-Adrenozeptoren
[71]. Die Mechanismen bei der Signaltransduktion ausgehend von der Interaktion eines α-
Sympathomimetikums wie z. B. Naphazolin mit seinem α1-Adrenozeptor sind gut erforscht:
Die wesentliche Rolle spielt dabei die Erhöhung der intrazellulären Ca2+
-Konzentration von
10-7
auf 10-6
bis 10-5
mmol/l [40].
Die Prozesse, die dies bewirken, können in extrazelluläre und intrazelluläre eingeteilt
werden [40]. Der extrazelluläre Mechanismus reguliert den späten und lang anhaltenden Ca2+
-
Einstrom in die Zellen durch nicht-selektive Kationen- und spannungsabhängige
Kalziumkanäle. Dazu kommt die frühzeitige Freisetzung von intrazellulär gespeichertem Ca2+
vor allem aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, wobei zwei Ionenkanäle wichtig sind:
Der erste wird durch Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) aktiviert, der zweite durch Ca2+
selbst, d. h. es handelt sich hier um die Kalzium induzierte Kalziumfreisetzung. Der dafür
verantwortliche Kanal wird durch den Kalzium bindenden Ryanodinrezeptor aktiviert.
Nun kann man die Details der Signaltransduktion zum gesamten Ablauf
zusammensetzten. Naphazolin bindet am α1-Adrenozeptor, wobei die sterische Änderung des
Rezeptors ein Gq/11-Protein aktiviert. Teile dieses Proteins aktivieren ihrerseits die
Phospholipase C, wodurch aus dem Membranphospholipid Phosphatidylinositol-4,5-
bisphosphat zwei Produkte entstehen. Das eine ist das oben erwähnte IP3, das andere ist
21
Diacylglycerin (letzterer aktiviert Proteinkinase C). IP3 aktiviert die Ca2+
Kanäle des
sarkoplasmatischen Retikulums. In Letzterem ist Ca2+
massiv gespeichert, und dieser
Speicher entleert sich nun. Zusätzlich bindet das intrazelluläre Kalzium an die
Ryanodinrezeptoren des sarkoplasmatischen Retikulums, so dass es innerhalb kürzester Zeit
zur massiven intrazellulären Ca2+
-Erhöhung kommt. Zusammen mit dem Protein Calmodulin
vermag Ca2+
die Myosinkinase (MLCK oder Myosin-light-chain-kinase) zu aktivieren, was
über eine Phosphorylierung des Kontraktionsproteins Myosin zum Tonusanstieg führt [41].
Die glatten Muskelzellen der Arteriolen kontrahieren sich also und die Perfusion im
nachgeschalteten Gebiet, z. B. die Nasenschleimhaut, wird verringert. Da aber genau diese
Perfusion ein wesentlicher Teil der Entzündungsreaktion der Schleimhaut auf
unterschiedliche Irritationen ist, kommt es zu einer Hemmung der Inflammation aufgrund der
Abnahme der Kongestion.
Die Wirkung der Imidazolin-Derivate auf das ZNS wird unter dem Punkt 2.6.6
(Toxikologie) abgehandelt.
2.6.4 Therapeutische Wirkungen und klinischer Nutzen
Seit 1940 sind Imidazolderivate wie Naphazolin auf dem Markt. Für die
therapeutische Wirkung der nasal applizierten α-Sympathomimetika ist der vasokonstriktive
Effekt auf die Arteriolen verantwortlich. Naphazolin führt somit zu einer Gefäßkonstriktion,
zur Reduktion der Ödembildung und zur Verbesserung der nasalen Ventilation. Es wird lokal
in Tropfenform, als Spray oder wie in der vorliegenden Studie als Salbe appliziert. Im
Nasalspray bzw. Tropfen liegt Naphazolinhydrochlorid in einer 0.05 %-igen Lösung vor. Laut
AHFS Drug Information erfolgt die lokal-vasokonstriktorische Wirkung ca. 10 Minuten post
applicationem und dauert zwischen 2 und 6 Stunden an [34]. Naphazolin wird als
Vasokonstriktor lokal zur Schleimhautabschwellung bei unspezifischer und allergischer
Konjunktivitis, zur Prävention von Synechien bei Uveitis, bei gewöhnlichen
Erkältungskrankheiten (common cold disease), bei Rhinitis acuta, Rhinitis hypertrophicans,
Rhinitis vasomotorica, chronischer Schwellung der Nasenschleimhaut, bei Sinusitis acuta,
catarrhalis und purulenta, bei Nasopharyngitis [32] sowie bei Heuschnupfen und anderen
Allergien [2] verwendet. Dabei wird die Perfusion der nasalen und pharyngealen Schleimhaut
vermindert und es kommt zur Abschwellung. Zusätzlich kann das Ostium pharyngeum tubae
auditivae erweitert werden, so dass die Eustachische Röhre und somit das Mittelohr besser
belüftet werden. Es tritt also eine temporäre Mehrventilation praktisch aller mit der Cavitas
nasi in Verbindung stehenden luftgefüllten Räume ein. Nasal applizierte abschwellende
22
Medikamente haben eine signifikant stärkere Wirkung als oral applizierte Antihistaminika
oder „decongestants“ [42].
Weitere Verwendung finden Imidazolderivate bei endoskopischen Eingriffen in der
HNO und Urologie [37], bei Operationen in der HNO (Adenotomie und Tonsillektomie)
sowie bei Epistaxis und erosiven Blutungen. Dabei wird durch die Vasokonstriktion einerseits
mehr Platz für endoskopische Manipulationen geschaffen, andererseits kommt es zu einer
Unterstützung der Blutstillung. Nach lokaler Anwendung am Auge führt Naphazolin zu
Mydriasis und ermöglicht die Betrachtung des Augenfundus [32].
2.6.5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
Zunächst sind die lokalen unerwünschten Wirkungen anzusprechen: Die Patienten
leiden zum Teil an Schleimhautbrennen, Schleimhauttrockenheit, temporärer Anosmie [34]
und reaktiver Hyperämie mit erneuter Schwellung der Nasenschleimhaut. Letzterer ist als
Rebound-Effekt zu verstehen und tritt nach etwa 4 bis 6 Stunden in Erscheinung [2]. Bei
lokaler Anwendung am Auge kommt es zu Mydriasis [32]. Es ist bekannt, dass es nach
längerer (unterschiedliche Angaben in der Literatur: >5 Tage [43]; >7 Tage [2]; >10 Tage bei
Erwachsenen bzw. >5 Tage bei Kindern [32]) kontinuierlicher Anwendung des
vasokonstriktorischen Effektes zu trophischer Störung der Schleimhaut (Erosionen,
Ulzerationen mit Nekrosen [2]) und Schleimhautschwellung kommen kann, die dann im
Sinne eines circulus vitiosus vom Patienten durch die wiederholte Anwendung dieser
Pharmaka beantwortet wird. Nicht selten resultiert daraus eine Rhinitis medicamentosa, die
im schlimmsten Fall als atrophische Rhinitis sicca endet. Und auch wenn es nicht zu solch
schweren Folgen kommt: Die Dauerbehandlung führt zu einer Minderperfusion der
Schleimhaut mit Beeinträchtigung der Hauptfunktion, der Schleimbildung. So trocknet die
Nase aus und es kommt zur Borkenbildung, in extremen Fällen mit dem Endbild einer Ozäna
(Stinknase). Ein weiteres Problem ist die reversible Ziliarschlagfrequenz-Abnahme des
nasalen Flimmerepithels bei Naphazolin [35] (irreversibel bei Oxymethazolin, bei
Phenylephrin und Xylometazolin geringere Frequenzabnahme als bei Naphazolin) [43, 44].
Dadurch wird die mukoziliare Clearance des respiratorischen Epithels der Nase verringert,
was sich bei längerer Anwendung in der oben erwähnten Rhinitis sicca mit erhöhter
Infektanfälligkeit zeigt. Eine interessante Überlegung bei Nasensprays ist, inwieweit feine
Medikamenttröpfchen auch das tracheale Flimmerepithel erreichen und schädigen.
α-Sympathomimetika können aber auch systemische Wirkungen zeigen, die sich bei
falscher und überdosierter Anwendung, insbesondere nach versehentlicher peroraler Gabe
23
[32] klinisch zeigen. Tachykardie, Palpitationen, Herzrhythmusstörungen,
Blutdruckerhöhung, Schwitzen und allgemeine Beschwerden wie Kopfschmerzen, Nervosität,
Nausea, Sehstörungen [32, 35], Übelkeit und Erbrechen [32, 45], Schlaflosigkeit und
Müdigkeit gehören dazu. Diese können zum Teil so stark in Erscheinung treten, dass man von
einer Intoxikation sprechen kann. Insbesondere bei Säuglingen wurden komatöse Zustände
beobachtet, bei Erwachsenen können Angstzustände vorkommen [32]. Es zeigen sich starke
kardiovaskuläre, pulmonale und zentrale Dysfunktionen [46]. Die systemische
Vasokonstriktion durch periphere Adrenozeptoren führt zu arterieller Hypertonie mit
reflektorischer Bradykardie bei Intoxikationen und möglicher Minderperfusion von
Vitalorganen. Über zentrale α-Adrenozeptoren wird auf das ZNS gewirkt. Dadurch kommt es
zu Vigilanzminderung (Somnolenz bis hin zum Koma), weiterhin zu Atemdepression (bis hin
zur Cheyne-Stokes-Atmung) mit Dyspnoe und Lungenödem und zu einer persistierenden
kardiovaskulären Hypotonie im späteren Verlauf. Des Weiteren kommt es zur Hypothermie,
Hyperhydrose und Hyperreflexie.
Die Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen ist bei Patienten, die
die therapeutische Dosis erhalten, sehr gering. In Einzelfällen wird von hämorrhagischem
Insult infolge Hypertonie (190/120 mmHg) nach Applikation eines naphazolinhaltigen
Rhinologikums berichtet [47], wobei alle bekannten Risikofaktoren für eine Hirnblutung
abwesend waren. In diesem Zusammenhang wird aber zumeist vom Phenylpropanolamin
(PPA) gesprochen [48]: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat im November
2000 die Ergebnisse einer Untersuchung verfügbar gemacht, in der die Häufigkeit von
Schlaganfällen auf Grund einer Hirnblutung im Zusammenhang mit der Anwendung von
PPA-haltigen Arzneimitteln ermittelt wurde. Ein bedeutsames Ergebnis dieser Untersuchung
ist, dass Patienten im Alter von 18 bis 49 Jahren, die PPA-haltige Arzneimittel einnehmen, ein
erhöhtes Risiko für das Auftreten derartiger Schlaganfälle tragen.
Immer mehr Beachtung wird Intoxikationsfällen bei der Anwendung von Naphazolin
bei Kindern gewidmet [34, 49, 50, 51, 52]. Wenzel et al. [37] beschreiben 2004 zwei Fälle bei
intraoperativer Anwendung von naphazolingetränkten Tupfern zur Unterstützung der
Blutstillung bei Adenoidektomie und Tonsillektomie. In beiden Fällen (8 Jahre alter gesunder
Junge und 20 Jahre alte gesunde Frau) glich der Verlauf der Intoxikation bis in jede Einzelheit
und war in Übereinstimmung mit den bisherigen Publikationen:
Um die starke Blutung zu stoppen, wurde bei beiden Patienten intraoperativ der
Naphazolin-Nitrat-getränkte Tupfer in die Nasopharynx eingebracht. Nach 10 Minuten ist die
progrediente, reflektorische Bradykardie (von 90 auf 60 Schläge/Minute) aufgefallen, bei
24
gleichzeitiger Hypertonie mit bis zu 200/130 mmHg. Nach ca. 90 Minuten kam es zum
Rebound-Effekt mit einer Hypotension von bis zu 70/40 mmHg bei einer Herzfrequenz von
max. 50 pro Minute. In beiden Fällen wurde eine symptomatische Therapie eingeleitet
(Orciprenalin, Etilefrin), und 24 Stunden später haben sich die Symptome zurückgebildet.
Diese beiden Fälle mögen den Anschein erwecken, dass solch ein lebensbedrohlicher
Verlauf nur bei Operationen durch die inadäquate Anwendung von Imidazolderivaten
vorkommen kann. Doch wenn man die größte retrospektive Studie zu diesem Thema
betrachtet, kommt man zu einem anderen Ergebnis. Mahieu et al. [53] untersuchten 261 Fälle
von Intoxikationen, die auf Imidazolderivate zurückgeführt werden konnten. 254 Kinder
waren betroffen, 90 % von diesen waren weniger als vier Jahre alt. Dies zeigt die besondere
Gefährdung dieses Kollektivs. 108 der 261 Vergiftungen waren durch Naphthylimidazole wie
Naphazolin verursacht. 80 (75 %) von diesen 108 haben das Medikament versehentlich
genommen, und fast die gesamten restlichen 25% ereigneten sich nach der Applikation durch
einen Elternteil. Auch Bucaretchi et al. [50] wiesen in einer retrospektiven Studie 2003 darauf
hin, welch besondere Vorsicht man gerade bei der Therapie von Kindern walten lassen sollte.
2.6.6 Toxikologie
Bei Ratten wurden nach einer Einzeldosis von 0,1% Naphazolin-Lösung (50 ml/Kg)
per os keine Unverträglichkeiten gefunden [43]. Folgende LD50-Werte sind in der Literatur
angegeben [1, 35, 54]:
Spezies LD50 i.v. LD50 p.o. LD50 LD50 s.c. Literatur
Ratte 6 - 50 200-385 1, 43, 55
Maus 16,5 270 62 150-170 54, 55, 56
Hase 0,8-4 50 - 1-4 1
Tab. 2: LD50-Werte in mg/kg Körpergewicht von Naphazolin-Nitrat bei unterschiedlichen Spezies.
Die LD50-Werte, die von Meier et al. [1] und von Warren et al. [54] berichtet werden,
wurden mit Privin® (Naphazolin-Nitrat) bestimmt. Es sind keine chronischen
Vergiftungserscheinungen bezüglich Naphazolinhydrochlorid in der Literatur angegeben. Es
ist nicht bekannt, ob Naphazolin fetale Schäden bewirkt, deswegen sollte das Pharmakon
25
während der Schwangerschaft möglichst nicht verabreicht werden [43]. Ebenso wenig ist
bekannt, ob Naphazolin die Fertilität beim Menschen beeinflusst und ob es in die Muttermilch
gelangen kann. Folglich ist auch bei stillenden Frauen Vorsicht geboten [34]. Zur Frage der
Karzinogenese liegen keine Daten vor [35].
Naphthylimidazole wie Naphazolin haben eine geringe therapeutische Breite, beim
Menschen sind Intoxikationen ab 0.05 mg/kg Körpergewicht zu erwarten [53]. Bei
Benzylimidazolinen wird bei der Ratte von Intoxikationen ab 0.1 bis 0.2 mg/kg
Körpergewicht berichtet [57].
Imidazolin-Derivate stimulieren nicht nur (wie bei Punkt 2.6.3 - Pharmakodynamik
erwähnt) die peripheren α-Adrenozeptoren, sondern auch zentrale α2-Adrenozeptoren. Wie
der Organismus auf eine Intoxikation mit Imidazolinen reagiert, hängt davon ab, ob die
zentrale oder die periphere Wirkung überwiegt [53]. Die Erregung zentraler α2-
Adrenozeptoren bewirkt die Hemmung der Vasomotor-Zentren des Sympathikus, so dass der
totale periphere Widerstand abnimmt [69, 70]. Daraus resultiert der Blutdruck- und
Herzfrequenzabfall [52]. So zeigt sich beim Überwiegen der zentralen Effekte eine
Sinusbradykardie mit Hypotension und Blässe, oder aber beim Überwiegen der peripheren
Wirkung eine Tachykardie mit Hypertension [72].
Weiterhin manifestiert sich eine Intoxikation mit Nausea, Erbrechen, Dyspnoe,
Lungenödem, Angstgefühl, Schwitzen, Mydriasis, Fieber, Krämpfe und Sehstörungen [32,
58]. Unter Umständen können Schläfrigkeit, Erniedrigung der Körpertemperatur,
Bradykardie, schockähnliche Hypotonie, Apnoe und Koma hinzukommen [35, 37, 52].
Ursache ist meistens die versehentliche perorale Gabe bzw. Aufnahme [51, 53] oder die
inadäquate Anwendung von naphazolingetränkten Tupfern zur Blutstillung bei hals-nasen-
ohrenärztlichen Operationen [32, 58]. Bei Überdosierung kann aber auch die topische
Anwendung (Nasenschleimhaut, Konjunktiva) systemische Vergiftung verursachen [50, 52,
53]. Dabei gilt: Je jünger der Patient, desto leichter kommt es zu einer Überdosierung. Es wird
sogar über intravenöse Naphazolin-Intoxikationen bei Drogenabhängigen berichtet [58].
Trotz der für die meisten Medikamente bekannten langen Liste der unerwünschten
Arzneimittelwirkungen ist Naphazolin bei adäquater Anwendung ein wertvolles Medikament,
welches bei angemessener Dauer und Intensität der Behandlung eine deutliche Abschwellung
der Nasenschleimhaut bewirkt. Besondere Vorsicht ist bei Kindern geboten, da sie ein
geringeres Körpergewicht haben und den Wirkstoff schneller resorbieren. Vorsicht ist bei der
Verwendung von getränkten Tupfern [37] geboten. Zu den Kontraindikationen [59] gehört die
Anwendung bei Kindern unter sechs Jahren, Rhinitis sicca, während der ersten drei Monate
26
der Schwangerschaft, Überempfindlichkeit gegenüber Naphazolin und Engwinkelglaukom.
Relativ kontraindiziert ist Naphazolin bei schweren Herz-Kreislauf-Erkrankungen,
Phäochromozytom, Hyperthyreose und bei Diabetes mellitus. Bei depressiven Menschen, die
mit Monoaminooxidase-Inhibitoren oder trizyklischen Antidepressiva behandelt werden, ist
ebenfalls Vorsicht geboten, da diese Medikamente den Sympathikotonus erhöhen und somit
eine Kombination mit Naphazolin zu Blutdruckkrisen führen kann.
2.6.7 Therapie bei Intoxikationen mit Naphazolin
Da es kein spezifisches Antidot bei Naphazolin-Intoxikationen gibt, muss man
symptomatisch therapieren. Eine eventuelle hämodynamische Instabilität und/oder
respiratorische Insuffizienz erfordern intensivmedizinische Gegenmaßnahmen. Angesichts der
raschen enteralen Resorption von Naphazolin sind „reinigende“ Maßnahmen wie die Gabe
von Aktivkohle, Ipecac-Sirup (enthält Emetin, das Alkaloid der Brechwurzel, Cephaelis
ipecacuanhae [73]) oder die Magenspülung wenig wirksam [53]. Bei starker zentralnervöser
Depression mit Verlust des Würgereflexes ist die Anwendung von Ipecac-Sirup aufgrund der
Aspirationsgefahr sogar kontraindiziert [53, 73]. Darüberhinaus wird die intravenöse Gabe
von Phentolamin (ein reversibler α1- und α2-Rezeptor-Blocker) empfohlen, 5 mg bei
Erwachsenen und 1 mg bei Kindern unter 12 Jahren. Phentolamin wirkt sowohl gegen die
zentralen als auch gegen die peripheren Effekte von Naphazolin und zeigt zudem bei einer
Plasmahalbwertszeit von nur 19 Minuten eine gute Steuerbarkeit [37]. Da bei Überdosierung
von Clonidin, ein Imidazol-Derivat und α2-Rezeptor-Agonist, Naloxon (ein Opioidantagonist)
mit Erfolg eingesetzt wird, wurde die Anwendung von Naloxon auch bei Naphazolin-
Intoxikationen postuliert. Diese Hoffnung hat sich nicht bestätigt [53, 51].
Abb. 8: Phentolamin.
2.6.8 Vor- und Nachteile der lipidbasierten Applikation
Die Applikation als Salbe ist neben der Applikation in wässriger Lösung eine andere
Möglichkeit, den Wirkstoff an den Wirkort zu bringen. Dabei ist zu erwarten, dass die oben
27
beschriebenen lokalen unerwünschten Arzneimittelwirkungen zumindest weniger intensiv
auftreten. Durch die anderen Bestandteile der Salbe kann die Schleimhaut gepflegt werden, so
dass Irritationen aufgrund von Schleimhauttrockenheit und –brennen abnehmen müssten. Eine
interessante Überlegung ist auch, in welchem Maße feine Medikamententröpfchen bei der
Applikation in Form von Spray oder Tropfen die tiefergelegenen Abschnitte des
Respirationstraktes wie z. B. die tracheale Schleimhaut schädigen. Diese dürfte bei der
Anwendung als Salbe weniger wahrscheinlich sein. Für die Applikation in wässriger Lösung
spricht die einfachere Handhabung.
2.7 Chemisch-pharmakologische Eigenschaften von Xylometazolinhydrochlorid
Als Ausweichmedikament hat jeder Proband SIOZWO®-Nasenspray mit dem
Wirkstoff Xylometazolinhydrochlorid mit der Konzentration 1 mg/ml erhalten. Diese sollten
die Probanden nur dann anwenden, wenn ihr Leidensdruck so groß war, dass sie trotz der
Studienmedikation unerträgliche Symptome entwickelten.
Xylometazolin oder 2[[4-(1,1-Dimethylethyl)-2,6,-dimethylphenyl]methyl]-4,5-
dihydro-1H-imidazol ist im Gegensatz zu Naphazolin ein α-Sympathomimetikum der
Benzylimidazolin-Klasse. Seine Wirkung, Anwendungsbereiche, pharmakokinetischen
Eigenschaften und unerwünschte Arzneimittelwirkungen entsprechen weitgehend denen von
Naphazolin [60].
2.8 Akustische Rhinometrie
2.8.1 Prinzip und Vorteile der akustischen Rhinometrie
Die akustische Rhinometrie (AR) gehört mittlerweile zu den anerkannten Verfahren
zur exakten Darstellung der Geometrie der Nasenhaupthöhle. Studien neueren Datums
bezüglich der Morphologie der Nasenhöhle [23, 24, 25], lokal [61] und systemisch [62]
wirkender Medikamente und insbesondere zur allergischen und vasomotorischen Rhinopathie
[16, 63] verwenden dieses Messverfahren. Die Ursprünge der AR stammen von Jackson [13],
der damit Veränderungen im bronchopulmonalen Atemtrakt bestimmt hat. Hilberg [14]
beschrieb 1989 die erste Anwendung an der Nase. Sein Konzept wurde modifiziert und bildet
die Basis des von uns verwendeten Gerätes: Rhinoklack RK 1000 vom Ingenieurbüro für
Medizintechnik GmbH in Wettenberg, Deutschland.
Das Prinzip der AR ist die Reflexion von akustischen Signalen, die in die Nasenhöhle
gesendet werden. Die Reflexion erfolgt dabei von den unterschiedlichen anatomischen
28
Strukturen der Nasenhöhle in unterschiedlicher Entfernung. Dazu kommt eine
querschnittsabhängige Impendanzänderung. Die reflektierten Schallwellen werden von einem
hochempfindlichen Mikrophon registriert, und es wird eine Frequenzanalyse durchgeführt.
Hieraus lassen sich in definierten Abständen die freien Querschnitte und Volumina der Nase
berechnen. Das Ergebnis wird graphisch im sog. Rhinogramm dargestellt, wobei die Kurve
die Querschnittsfläche als Funktion des Abstands von der Schallquelle zeigt (s. Abb. 9).
Abb. 9: Beispiel eines
Rhinogramms. Auf der X-Achse
ist die Entfernung von einem
imaginären Punkt der
Messapparatur dargestellt, die Y-
Achse zeigt die
Querschnittsfläche in
logarithmischer Einteilung. Der
erste Abschnitt der Kurve
repräsentiert den Nasenadapter.
Bei X ist die Nasenklappe zu
finden, bei XX der minimale
Querschnitt im Bereich des
Muschelkopfes. Der Abschnitt
XXX repräsentiert den Kopf der
unteren Muschel.
Zur Messapparatur gehören: Kugelschallgeber (s.
Abb. 10), A/D-Wandlerkarte (IfM-AD 1000),
handelsüblicher PC (MS Win 2000®) mit Monitor, Drucker
und RK 1000 Systemsoftware® zur Datenerfassung,
Datenarchivierung und Kurvendarstellung.
Abb. 10: Messapparatur mit Kugel-
schallgeber und PC.
29
Die AR als statisches Messverfahren liefert Messergebnisse hoher Aussagekraft bei
praktisch allen angeborenen oder erworbenen morphologischen Veränderungen der
Nasenhaupthöhlen, u. a. bei Septumdeviation und –perforation [23], Muschelhyperplasie [24],
Gaumenspalte und bei akuten und allergischen Rhinopathien [15, 16, 17, 64].
Die Vorteile der AR sind:
1. Einfaches, sekundenschnelles, nicht-invasives, schmerzloses Vorgehen.
2. Geringe Abhängigkeit von der Patientencompliance.
3. Hohe Reliabilität.
4. Kein Einsatz von Gesichtsmasken.
5. Im Gegensatz zur Rhinomanometrie kein Luftfluss erforderlich, so dass auch Patienten
mit schwersten Symptomen untersucht werden können.
2.8.2 Durchführung der Messung
Die Anwendung der AR wurde bei allen Probanden standardisiert, auf der
Bedienungsanleitung basierend durchgeführt. Die Messungen erfolgten nach einer 20 bis 30
Minuten langen Akklimatisationsphase (in dieser Zeit wurden die Anamnese erhoben und die
Basisuntersuchungen durchgeführt) in einem Raum mit wenig Lärmbelastung. Die
Temperatur betrug im Schnitt etwa 21 °C, die Probanden durften den Raum während der
Visitendauer nicht verlassen. Mit Hilfe dieser Massnahmen haben wir Störfaktoren, wie
psychischen Stress, Umgebungslärm und Temperaturschwankungen [65, 66, 67] minimiert.
Die Messprozedur wurde von Hilberg [14] und Rasp [16] beschrieben: Nach der
Kalibrierung wurde der Nasenadapter, durch die die Schallwellen gesendet wurden, locker in
einem Winkel von etwa 45º zur Horizontalen auf die jeweilige Nasenöffnung aufgesetzt.
Mittels visueller Kontrolle wurde ausgeschlossen, dass der Nasenadapter zu tief oder zu
locker platziert ist. Die Messung erfolgte bei allen Probanden in sitzender Position mit
gerader Kopfhaltung und nach unforcierter Inspiration (normales Atemzugvolumen) während
des Sistierens von Atemexkursionen und bei geöffnetem Mund. Mittels der AR wurde
bilateral jeweils über vier Einzelimpulse gemessen und das Ergebnis als Rhinogramm
graphisch dargestellt (s. Abb. 9).
Da der Grad der Schleimhautschwellung und somit der Obstruktion vor allem in der
Veränderung des minimalen Querschnitts und des Volumenwertes erkennbar ist [16], haben
wir uns auf die minimale Schnittfläche (minimal cross sectional area, MCA) konzentriert. Es
wurden auf jeder Nasenseite vier Einzelimpulse gesendet, die gewonnenen Kurven wurden
30
wie in Abbildung 9 dargestellt. Bei XX in Abbildung 9 haben wir den Ausgangswert =
minimale Schnittfläche zum Zeitpunkt Null = MCA (T0) bestimmt. Analog dazu haben wir
MCA(T10), MCA(T20), MCA(T30) bis MCA(T90) ermittelt. Die entsprechenden Daten wurden
erstens in einer Datei und zweitens im Studienprotokoll festgehalten.
2.8.3 Einschränkungen der akustischen Rhinometrie
Auch bei der AR gibt es einige Einschränkungen: Der Bereich hinter einer starken
Obstruktion kann nicht präzise beurteilt werden [16, 13] und der Nasopharynx ist wegen
Bewegungen des Palatum molle kaum beurteilbar [22] (für unsere Studie jedoch nicht
relevant). Des Weiteren wird von Ergebnisvariationen aufgrund Modifikation oder Verlust
von Schallwellen entlang der gegenüberliegenden Nasenpassage [27] berichtet, und auch ein
alternierender Nasenzyklus beeinflusst die individuellen Messergebnisse [20] (laut Gilbert et
al. bei nur 13 % der Personen [21]). Anatomische Deformitäten [29] haben wir durch die
Untersuchung ausgeschlossen. Beeinflussung durch Umgebungsgeräusche [68] und
Schallwellen haben wir so gut es ging minimiert, eine gewisse Abhängigkeit von der
unterschiedlichen Schleimhautdichte und der Schleimhautsekretion [14, 27, 28] mussten wir
akzeptieren.
Weiter hinten gelegene Regionen der Nase haben wir nicht in unsere Auswertungen
mit einbezogen, da diese bei starker Obstruktion des vorderen Bereiches nicht reproduzierbar
gemessen werden können [16, 26]. Ähnliches hat auch Numminen festgestellt: Er hat die
Messergebnisse der AR mit denen mittels HRCTV verglichen und die Reliabilität der AR
bestätigt [26]. Seine Empfehlungen gelten sowohl für den klinischen Bereich, als auch für
wissenschaftliche Studien. Jedoch ist die Reliabilität im vorderen und mittleren Bereich der
Nasenhöhle besser als im hinteren.
2.9 Schwangerschaftstest
Zum Ausschluss einer Schwangerschaft haben wir Femtest® der Firma Deutsche
Chefaro Pharma GmbH verwendet.
2.10 Sino nasal assessment questionnaire (SNAQ)
Um die Ausprägung der Symptome bei den Probanden einschätzen zu können, haben
wir eine leicht abgewandelte Form des Sino nasal assessment questionnaire [31] (SNAQ)
verwendet (s. Abb. 11). Hierbei handelt es sich um einen Fragebogen bestehend aus zehn
Fragen, die unterschiedlich gewichtet sind. Der Proband antwortet auf jede Frage mit „nicht
31
vorhanden“, „sehr leicht“, „leicht“, „mittelmäßig“, „stark“ oder „stärker geht es nicht“. Die
Antworten werden vom Untersucher in eine Zahl umkodiert, die Skala geht den
Antwortmöglichkeiten entsprechend von 0 für „nicht vorhanden“ bis 5 für „stärker geht es
nicht“. Nun wird der Zahlenwert jeder Antwort mit dem entsprechendem Faktor gewichtet
und letztlich summiert, wobei das Ergebnis zwischen 0 und 65 betragen kann. Je größer das
Ergebnis, desto schwerer die Symptome des Probanden. Ab einem Ergebnis von 31 im SNAQ
war dieses Einschlusskriterium erfüllt. Wichtig war es den Probanden vorher nicht
mitzuteilen, dass sie in diesem Score einen Mindestwert erreichen müssen damit sie in die
Studie eingeschlossen werden, um die Zahl der fälschlich eingeschlossenen Probanden zu
minimieren. Um dies zu vermeiden, haben wir den Fragebogen so ausgefüllt, dass die
Probanden ihn nicht gesehen haben.
Abb. 11: Sino nasal assessment questionnaire (SNAQ).
2.11 Methoden
2.11.1 Auswerteverfahren, statistische Methoden
Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS 12.0, zum Vergleich beider Gruppen
wurde bei Variablen mit metrischem Skalenniveau der t-Test für unverbundene Stichproben
(Messwerte wurden mittels Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung überprüft), bei
Variablen mit ordinalem Skalenniveau der Mann-Whitney-U-Test verwendet.
32
2.11.2 Soft- und Hardware
Zur Akustischen Rhinometrie haben wir Rhinoklack 1000 vom Ingenieurbüro für
Medizintechnik GmbH in Wettenberg, Deutschland, verwendet.
Die Datendokumentation vor Ort erfolgte mit einem handelsüblichen PC mit Microsoft®
Windows® 2000, die Auswertung mit einem 1.4 GH Pentium PC mit Windows XP® mit
Excel und SPSS.
33
3 Ergebnisse
3.1 Erhebung der initialen MCA-Werte
In der Verum- und Placebogruppe lag der Mittelwert (±SEM) der initialen (also vor
Anwendung der Studienmedikation), summierten MCA-Werte beider Nasenseiten bei 4.6 cm2
(±0.5 cm2) bzw. 4.3 cm
2 (±0.5 cm
2), die Standardabweichung war bei 2.3 bzw. 2.5 cm
2. Der
Median lag bei 4.1 bzw. 3.2 cm2. Der minimale MCA-Wert betrug 1.4 bzw. 1.6 cm
2, der
maximale 11.0 bzw. 10.9 cm2, in Folge dessen ergab sich die Spannweite von 9.6 bzw. 9.4
cm2.
3.2 SNAQ-Score
Beim SNAQ-Score (s. Punkt 2.10, S. 31) sind Verum- und Placebogruppe gut
vergleichbar. Der Mittelwert liegt bei 37.9 (±1.0) bzw. 36.0 (±1.0) bei einer
Standardabweichung von 4.8 in beiden Gruppen. Minimum und Maximum liegen bei 31 und
47 bzw. 31 und 46, so dass auch die Spannweite mit 16 bzw. 15 fast identisch ist. Größere
Unterschiede gibt es beim Median mit 39 bzw. 35.
Abb. 12: Boxplot-Darstellung der SNAQ-Ergebnisse in
der Verum- und Placebogruppe.
3.3 Vergleich der MCA-Werte im Verlauf
Um einen Überblick zu erhalten, ist zuerst die graphische Darstellung der gemessenen
absoluten MCA-Werte notwendig. In Abbildung 13 ist dies für die Verum- und
Placebogruppe zu sehen, wobei die gewonnenen MCA-Werte der rechten und linken
Nasenseite zum jeweiligen Zeitpunkt addiert wurden. In der Summe erkennt man in
Abbildung 13 bei der Verumgruppe einen initialen Anstieg auf einen ersten Spitzenwert nach
Verum Placebo
Verum/Placebo
30
35
40
45
50
SN
AQ
Erg
eb
nis
34
10 Minuten um 0.17 cm2 (3.1 %) und einen zweiten Spitzenwert nach 30 Minuten mit einem
Anstieg um 0.35 cm2 (7.7 %) im Vergleich zum Ausgangswert. Im Gegensatz dazu ergibt sich
bei der Placebogruppe im Vergleich zum Ausgangswert ein initialer Abfall von 0.44 cm2
(10.3 %). Die Differenz bei 10 Minuten beträgt 0.92 cm2. Hierbei ist aber zu beachten, dass
die Ausgangswerte nicht identisch sind. Bei 20 Minuten sind die Werte der beiden Gruppen
praktisch gleich, und nach 45 Minuten ist zwischen den Gruppen kein Unterschied mehr zu
erkennen.
Der Mittelwert der AUC über 90 Minuten ist bei der Verum-Salbe zwar mit 40.6 cm2
(±4.0 cm2) gegenüber der der Placebo-Salbe mit 39.1 cm
2 (±4.2 cm
2) größer, die Differenz ist
jedoch statistisch nicht nachweisbar (p=0.80). Darüber hinaus muß auch beachtet werden,
dass sich bereits die Ausgangswerte der beiden Gruppen leicht zu Gunsten der Verumgruppe
unterscheiden. Über die ersten 30 Minuten liegen die Werte bei 13.9 cm2 (±1.5 cm
2) bzw.
12.5 cm2 (±1.4 cm
2) und p=0.50, und in den ersten 10 Minuten ergeben sich Werte von 4.7
cm2 (±0.5 cm
2) bzw. 4.0 cm
2 (±0.5 cm
2) (p=0.36).
Abb. 13: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte (rechte und linke Nasenseite summiert) über 90
Minuten.
Die Boxplot-Darstellung (s. Abb. 14) der AUC beider Gruppen zeigt bei gleicher
Medianlage eine mit 35.0 im Vergleich zu 24.8 größeren Interquartilbereich zwischen dem 1.
und dem 3. Quartil.
0
2
4
6
0 20 40 60 80
MC
A [
cm
2]
Zeit [min]
Verum
Placebo
35
Abb. 14: Boxplot-Darstellung der AUC
der Verum- und Placebogruppe.
Abb. 15: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte der linken Nasenseite über 90 Minuten.
Verum Placebo
Verum/Placebo
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
AU
C ü
ber
90m
in34
0
2
4
6
0 20 40 60 80
MC
A [
cm
2]
Zeit [min]
Verum
Placebo
36
Abbildung 15 zeigt die gemessenen MCA-Werte der linken Nasenseite im Verlauf der
90 Minuten. Der Vergleich mit Abbildung 16 (S. 37) zeigt, dass der auf der linken Seite
vorhandene Effekt der Verum-Salbe von den Werten der rechten Seite deutlich nach unten
gezogen wird. Links ist der initiale Anstieg auf den ersten Spitzenwert nach 10 Minuten mit
0.37 cm2 (16 %) im Vergleich zum Ausgangswert viel ausgeprägter als Rechts. Beim zweiten
Spitzenwert bei 30 Minuten zeigt sich ein Anstieg um 0.28 cm2 (12.1 %). Analog zu
Abbildung 13 fällt bei der Placebogruppe der MCA-Wert am Anfang um 0.3 cm2 (14.3 %) ab,
danach steigt er aber bis auf 2.42 cm2, das bedeutet im Vergleich zum Ausgangswert eine
Zunahme um 0.32 cm2 (15.2 %). Auffällig ist hier der praktisch parallele Verlauf der beiden
Kurven ab der zwanzigsten Minute. Die AUC in der Verumgruppe ist mit 21.3 cm2 (±2.6
cm2) gegenüber 19.6 cm
2 (±2.2 cm
2) auch hier größer, doch lässt sich keine statistisch
signifikante Differenz nachweisen (p=0.63). Die entsprechenden Werte in den ersten 30
Minuten liegen bei 7.4 cm2 (±1.0 cm
2) bzw. 6.2 cm
2 (±0.7 cm
2) (p=0.31) und in den ersten 10
Minuten bei 2.5 cm2 (±0.3 cm
2) bzw. 2.0 cm
2 (±0.2 cm
2) (p=0.17).
Schließlich zeigt Abbildung 16 die gemessenen MCA-Werte der rechten Nasenseite
der Verum- und Placebogruppe im Verlauf der 90 Minuten. Im Unterschied zu den
Abbildungen 13 und 15 zeigt sich hier sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe
ein anfänglicher Abfall um 0.2 cm2 (8.8 %) bzw. 0.13 cm
2 (6 %). Nach 30 Minuten ist eine
Differenz von 0.32 cm2 zugunsten der Verumgruppe auffällig, nach 45 Minuten sind die
Messwerte bei der Placebogruppe um 0.25 cm2 größer.
Der AUC-Vergleich bestätigt das optisch schon erkennbare Ergebnis für die separate
Betrachtung der rechten Seite: Die Mittelwerte über 90 Minuten sind mit 19.3 cm2 (±2.0 cm
2)
in der Verumgruppe und 19.5 cm2 (±2.2 cm
2) in der Placebogruppe praktisch gleich, und dies
ändert sich auch bei Betrachtung von Teilbereichen des Zeitintervalls nicht wesentlich.
37
0
2
4
6
0 20 40 60 80
MC
A [
cm
2]
Zeit [min]
Verum
Placebo
Abbildung 16: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte der rechten Nasenseite über 90 Minuten.
3.4 Vergleich der MCA-Werte zu bestimmten Zeiten
Bei diesem Vergleich ist die relative der absoluten Zunahme zu bevorzugen, da so die
im Mittel unterschiedlichen Ausgangswerte der beiden Gruppen berücksichtigt werden. Dabei
hat sich folgendes gezeigt:
1. Verhältnis der MCA der rechten bzw. linken Seite zum Zeitpunkt t(x) – also x
Minuten nach der Applikation – zum MCA der jeweiligen Seite zum Zeitpunkt t(0):
Auf der linken Seite ergab sich in der Verumgruppe bei t(10) eine MCA-Zunahme um
17 % im Gegensatz zu einer MCA-Abnahme in der Placebogruppe um 9 %. Dieser
Unterschied ist statistisch signifikant (p<0.05). Bei den anderen Vergleichen konnte
kein statistisch signifikanter Unterschied erkannt werden.
2. Verhältnis der summierten MCA beider Seiten zum Zeitpunkt t(x) zum Zeitpunkt t(0):
Es ergab sich bei t(10) mit p = 0.13 der kleinste p-Wert.
38
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00
Verhältnis V2 zu T0
0
2
4
6
8
10
Häu
fig
keit
Mean = 1,1729Std. Dev. = 0,63249N = 21
Verum/Placebo: Placebo
Verhältnis V2 zu T0
0,00 0,50 1,00 1,50 2,00 2,50 3,00
Verhältnis V2 zu T0
0
2
4
6
8
10
Häu
fig
keit
Mean = 1,1555Std. Dev. = 0,58067N = 23
Verum/Placebo: Verum
Verhältnis V2 zu T0
3.5 Vergleich der Messwerte der ersten und zweiten Visite
Hier interessierte uns, ob bei der Naphazolin-haltigen Salbe eine langfristige Wirkung
zu erkennen ist. Dazu haben wir die MCA-Summenwerte beider Nasenseiten, die bei der
zweiten Visite gemessen wurden, durch den initial gemessenen MCA-Summenwert (d. h.
noch vor der Verabreichung der Studienmedikation) geteilt. Die zwei Probanden aus der
Placebogruppe, die die Ausweichmedikation angewendet haben, haben wir aus diesem Teil
der Auswertung ausgeschlossen. Bei weiteren zwei Probanden aus der Placebogruppe konnte
die zweite Visite nicht durchgeführt werden. Sollte die Studienmedikation tatsächlich einen
längerfristigen Effekt haben, so wird der Term größer eins sein. Tatsächlich ist es zu einer
Zunahme der MCA-Werte gekommen: In der Verumgruppe wurde ein Mittelwert von 1.16
(±0.12) erreicht, das entspricht einer MCA-Zunahme von 16% im Vergleich zum Zustand vor
Applikation der Verum-Salbe. Bei der Placebogruppe wurde ein Mittelwert von 1.17 (±0.14)
erreicht, was einer Zunahme von 17% entspricht. Der t-Test ergab keinen signifikanten
Unterschied (p=0.92).
Abb. 17 und 18: Verhältnis des MCA-Summenwertes der zweiten Visite zum initialen MCA-Summenwert der
ersten Visite. Verumgruppe links, Placebogruppe rechts.
39
3.6 Korrelation zwischen der Ausprägung der Symptome und den AR-Messwerten
In Abbildung 19 ist die Korrelation zwischen der Ausprägung der Symptomatik
(subjektives Wohlbefinden der Probanden nach Selbsteinschätzung) und den ermittelten
MCA-Initialwerten vor Anwendung der
Studienmedikation dargestellt. Hier sind alle
Probanden zusammengefasst, da die Korrelation
davon unabhängig ist, welcher Gruppe die
Probanden angehören. Es zeigt sich eine
signifikante Korrelation mit einem
Korrelationskoeffizienten nach Pearson von
r = -0.29 (p<0.05). Das bedeutet, dass je stärker
die Symptome der Probanden, desto kleiner ist
die gemessene minimale Schnittfläche.
Abb. 19: Streudiagramm mit Regressionsgerade,
Korrelation zwischen MCA-Messwerten und
subjektiver Probandenangabe bei t0.
In Abbildung 20 ist analog dazu der
gemessene MCA-Wert 60 Minuten nach
Applikation der Studienmedikation in
Abhängigkeit von der subjektiven
Einschätzung der Symptomatik der Probanden
dargestellt. Hier zeigt sich ein
Korrelationskoeffizient von r = -0.23
(p=0.12).
A
Abb. 20: Streudiagramm mit Regressionsgerade,
Korrelation zwischen MCA-Messwerten und
subjektiver Probandenangabe bei t60.
4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00
geringe Symptomatik starke Symptomatik
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
MC
A-I
nit
ialw
ert
R-Quadrat linear = 0,084
Pre-Dose-Fragebogen
0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00
post-60-Summe
0,00
2,00
4,00
6,00
8,00
10,00
12,00
MC
A r
e.+
li. T
60
R-Quadrat linear = 0,052
40
Schließlich zeigt Abbildung 21 die Korrelation
zwischen den bei der zweiten Visite
gewonnenen MCA-Werten und den Angaben
der Probanden bezüglich ihres Wohlbefindens.
Hier errechnet sich ein Korrelationskoeffizient
von r = -0.19 (p = 0.21).
Abb. 21: Streudiagramm mit Regressionsgerade, Korrelation zwischen MCA-Messwerten und subjektiver
Probandenangabe bei t90.
3.7 Fragebogen „Subjektives Wohlbefinden“
Das subjektive Wohlbefinden der Probanden wurde insgesamt drei Mal erhoben: Kurz
vor Anwendung der Studienmedikation, 60 Minuten nach Anwendung der Studienmedikation
und schließlich bei der zweiten Visite. Mit Hilfe der ersten Frage wollten wir die
Nullhypothese (H0: Es besteht kein Unterschied zwischen Verum- und Placebomedikation)
verwerfen und die Alternativhypothese (H1: Verummedikation bewirkt ein besseres
subjektives Wohlbefinden als Placebo) beweisen. Die restlichen vier Fragen beschäftigen sich
mit bekannten Nebenwirkungen von Naphazolin-haltigen Medikamenten: Trockenheit,
Irritationen, Schmerzen und Jucken der Nasenschleimhaut und die Verminderung des
Geruchssinnes. Hier wollten wir überprüfen, ob diese (bei Applikation von Naphazolin in
wässriger Lösung häufig vorkommende) Nebenwirkungen tatsächlich auch bei der
Applikation als Salbe häufiger auftreten als in der Placebogruppe.
3.7.1 Frage 1: „Verstopfte Nase“
Der Mann-Whitney-U-Test ergab bei der initialen Erhebung einen mittleren Rang von
23.39 für die Verumgruppe im Vergleich zu 25.52 in der Placebogruppe (p=0.54), bei der
zweiten Erhebung 24.24 vs. 22.76 (p=0.69) und bei der dritten Erhebung 25.91 vs. 23.20
(p=0.45). Dabei entspricht ein kleinerer mittlerer Rang einer geringer ausgeprägten
Symptomatik. Rein deskriptiv kam es beim Vergleich zwischen der ersten und zweiten
Erhebung zu folgenden Auffälligkeiten (vgl. Abb. 22 und 23 und Tab. 3 und 4):
0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 14,00
V2-Fragebogen Summe
0,00
3,00
6,00
9,00
12,00
15,00
MC
A V
2 r
e.+
li.
R-Quadrat linear = 0,032
41
0
2
4
6
8
10
12
14
sehr gut gut mittelmäßig schlecht schlechter geht es nicht
An
zah
l d
er
Pro
ban
den
(V
eru
m)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Bei der zweiten Erhebung gab es in der Verumgruppe in der Kategorie
1. „schlecht“ 6 Angaben, das sind 8 weniger als bei der ersten Erhebung.
2. „mittelmäßig“ 12 Angaben, das sind 4 mehr als bei der ersten Erhebung.
3. „gut“ 4 Angaben, diese Kategorie wurde in der ersten Erhebung überhaupt nicht
belegt.
Insgesamt zeigt sich eine Verschiebung der Angaben von „sehr schlecht“ und „schlecht“
nach „mittelmäßig“ und „gut“. Dieser Trend bleibt bis zur zweiten Visite erkennbar, wie
Tabelle 3 zeigt.
Abb. 22: Balkendiagramm der Kategorien der freien Nasenatmung bei der Verumgruppe.
Erhebung „sehr gut“ bis „mittelmäßig“ „schlecht“ bis „sehr schlecht“
1. (vor Salbe) 8 15
2. (60 Min. nach Salbe) 16 7
3. (zweite Visite) 18 5
Tab. 3: Angaben der Verumgruppe bei der freien Nasenatmung.
42
0
2
4
6
8
10
12
14
16
sehr gut gut mittelmäßig schlecht schlechter geht es nicht
An
za
hl
de
r P
rob
an
de
n (
Pla
ce
bo
)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Bei der zweiten Erhebung gab es in der Placebogruppe in der Kategorie
1. „sehr schlecht“ keine Angabe, also 2 weniger als bei der ersten Erhebung.
2. „schlecht“ 5 Angaben, also 11 weniger als bei der ersten Erhebung.
3. „mittelmäßig“ 15 Angaben, also 8 mehr als bei der ersten Erhebung.
4. „gut“ 5 Angaben, also 5 mehr als bei der ersten Erhebung.
Insgesamt zeigt sich bis einschließlich der dritten Erhebung eine ähnliche Besserung der
Symptomatik wie in der Verumgruppe (vgl. Tab. 3 und 4). Beim Mann-Whitney-U-Test
ergibt sich mit p=0.69 für die 2. Erhebung bzw. p=0.45 für die 3. Erhebung kein statistisch
signifikanter Unterschied zwischen Verum- und Placebogruppe, so dass hier die
Nullhypothese nicht verworfen werden kann.
Abb. 23: Balkendiagramm der Kategorien der freien Nasenatmung bei der Placebogruppe.
Erhebung „sehr gut“ bis „mittelmäßig“ „schlecht“ bis „sehr schlecht“
1. (vor Salbe) 7 18
2. (60 Min. nach Salbe) 20 5
3. (zweite Visite) 20 3
Tab. 4: Angaben der Placebogruppe bei der freien Nasenatmung. Die zweite Visite konnte bei zwei der
Probanden nicht durchgeführt werden, deswegen ist die Summe beider Zellen bei der dritten Erhebung 23 statt
25.
43
0
2
4
6
8
10
12
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
zah
l d
er
Pro
ban
den
(V
eru
m) 1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
3.7.2 Frage 2: „Trockene Nasenschleimhaut“
Bei der zweiten Frage ging es darum, ob und wie stark die Probanden die
Nasenschleimhaut als trocken empfinden. Beim Mann-Whitney-U-Test Verumgruppe vs.
Placebogruppe ergaben sich bei der initialen Erhebung mittlere Ränge von 27.85 vs. 21.42
(p=0.09), bei der zweiten Erhebung 24.57 vs. 22.43 (p=0.56) und bei der dritten Erhebung
27.65 vs. 21.60 (p=0.11).
Wie man den Abbildungen 24 und 25 und den Tabellen 5 und 6 entnehmen kann,
kommt es sowohl in der Verum- als auch in der Placebogruppe zu einer Besserung der
Symptomatik, die bis zur dritten Erhebung, also sechs Tage nach der ersten Anwendung der
Studienmedikation, anhielt. Dies ist in der Zunahme der Probandenangaben in den Kategorien
„keine“ bis „leicht“ ausgehend von der ersten Erhebung bis zur zweiten und dritten Erhebung
zu sehen. Analog dazu nimmt die Zahl der Angaben in den Kategorien „mittelmäßig“ bis
„schlimm“ im gleichen Zeitverlauf ab. Beim Mann-Whitney-U-Test ergibt sich für die 2.
Erhebung p=0.56 und für die 3. Erhebung p=0.11, folglich gibt es keinen Anhalt anzunehmen,
dass die Naphazolin-haltige Salbe bei den Probanden subjektiv zu mehr Trockenheitsgefühl
führt.
Abb. 24: Balkendiagramm der Kategorien der Trockenheit der Nase in der Verumgruppe.
44
0
2
4
6
8
10
12
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
zah
l d
er
Pro
ban
den
(P
laceb
o)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 4 19
2. (60 Min. nach Salbe) 16 7
3. (zweite Visite) 17 6
Tab. 5: Angaben der Verumgruppe bei der Trockenheit der Nase.
Abb. 25: Balkendiagramm der Kategorien der Trockenheit der Nase in der Placebogruppe.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 9 16
2. (60 Min. nach Salbe) 19 6
3. (zweite Visite) 19 4
Tab. 6: Angaben der Placebogruppe bei der Trockenheit der Nase.
45
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
zah
l d
er
Pro
ban
de
n (
Ve
rum
)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
3.7.3 Frage 3: „Schleimhautirritationen und –schmerzen“
Mit Hilfe der nächsten Frage haben wir eruiert, ob der Proband in der Nase bzw. auf
der Schleimhaut Irritationen oder Schmerzen empfindet (s. Abb. 26 und 27 und Tab. 7 und 8).
Der Mann-Whitney-U-Test Verumgruppe vs. Placebogruppe ergab bei der initialen Erhebung
mittlere Ränge von 29.83 vs. 19.60 (p<0.01), bei der zweiten Erhebung 25.07 vs. 21.93
(p=0.35) und bei der dritten Erhebung 24.07 vs. 24.90 (p=0.79). Folglich ist auch hier kein
Anhalt anzunehmen, dass die Verum-Medikation zu mehr Irritationen oder Schmerzen auf der
Nasenschleimhaut führt.
Abb. 26: Balkendiagramm der Kategorien der Schleimhautirritation und –schmerzen in der Verumgruppe.
Tab. 7: Angaben der Verumgruppe bezüglich Schleimhautirritation und – schmerzen.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 7 16
2. (60 Min. nach Salbe) 20 3
3. (zweite Visite) 21 2
46
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
za
hl
de
r P
rob
an
de
n (
Pla
ce
bo
)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Abb. 27: Balkendiagramm der Kategorien der Schleimhautirritation und –schmerzen in der Placebogruppe.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 15 10
2. (60 Min. nach Salbe) 24 1
3. (zweite Visite) 20 3
Tab. 8: Angaben der Placebogruppe bezüglich Schleimhautirritation und –schmerzen.
3.7.4 Frage 4: „Jucken der Nasenschleimhaut“
Bei der vierten Frage ging es um die Selbsteinschätzung der Probanden, wie stark die
Nasenschleimhaut juckt (s. Abb. 28 und 29 und Tab. 9 und 10). Der Mann-Whitney-U-Test
ergab beim Vergleich Verumgruppe vs. Placebogruppe bei der initialen Erhebung mittlere
Ränge von 27.52 vs. 21.72 (p=0.14), bei der zweiten Erhebung 24.11 vs. 22.89 (p=0.74) und
bei der dritten Erhebung 27.22 vs. 22.00 (p=0.13). Es gibt also keinen Anhalt anzunehmen,
dass die Verum-Salbe zu mehr Jucken der Nasenschleimhaut führt.
47
0
2
4
6
8
10
12
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
za
hl
de
r P
rob
an
de
n (
Ve
rum
)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Abb. 28: Balkendiagramm der Kategorien des Nasenschleimhautjuckens der Verumgruppe.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 8 15
2. (60 Min. nach Salbe) 20 3
3. (zweite Visite) 17 6
Tab. 9: Angaben der Verumgruppe bezüglich Jucken der Nasenschleimhaut.
48
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
zah
l d
er
Pro
ban
den
(P
laceb
o)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Abb. 29: Balkendiagramm der Kategorien des Nasenschleimhautjuckens in der Placebogruppe.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 13 12
2. (60 Min. nach Salbe) 24 1
3. (zweite Visite) 17 6
Tab. 10: Angaben der Placebogruppe bezüglich Jucken der Nasenschleimhaut.
3.7.5 Frage 5: „Riechminderung“
Mit dieser Frage wollten wir einschätzen, inwiefern die Verum-Salbe eine bei Naphazolin-
haltigen Rhinologika typische unerwünschte Arzneimittelwirkung, die Verschlechterung des
Geruchssinnes, verursacht (s. Abb. 30 und 31 und Tab. 11 und 12). Der Mann-Whitney-U-
Test ergab beim Vergleich Verumgruppe vs. Placebogruppe bei der initialen Erhebung
mittlere Ränge von 25.70 vs. 23.40 (p=0.53), bei der zweiten Erhebung 24.35 vs. 22.65
(p=0.65) und bei der dritten Erhebung 24.74 vs. 24.28 (p=0.91), so dass es keinen Anhalt für
die Annahme eines Unterschieds zwischenVerum- und Placebosalbe gibt.
49
0
2
4
6
8
10
12
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
zah
l d
er
Pro
ban
den
(V
eru
m)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Abb. 30: Balkendiagramm der Kategorien der Riechminderung in der Verumgruppe.
Tab. 11: Angaben der Verumgruppe bezüglich der Riechminderung.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 4 19
2. (60 Min. nach Salbe) 13 10
3. (zweite Visite) 14 9
50
0
2
4
6
8
10
12
14
keine leicht mittelmäßig schlimm
An
za
hl
de
r P
rob
an
de
n (
Pla
ce
bo
)
1. Erhebung
2. Erhebung
3. Erhebung
Abb. 31: Balkendiagramm der Kategorien der Riechminderung in der Placebogruppe.
Tab. 12: Angaben der Placebogruppe bezüglich der Riechminderung.
3.8 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen
3.8.1 Allgemein
Die Naphazolin-typischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (s. Punkt 2.6.5) sind
in der Verumgruppe mit 21.7 % nicht häufiger aufgetreten als in der Placebogruppe (26.1 %).
Unter diesen Nebenwirkungen wurden Kopfschmerzen von den Probanden am häufigsten
genannt (s. Tab. 13), ihr Anteil macht im Vergleich zur Gesamtheit der Naphazolin-typischen
Nebenwirkungen in der Verumgruppe 57 % und in der Placebogruppe 75 % aus.
Erhebung „keine“ bis „leicht“ „mittelmäßig“ bis „schlimm“
1. (vor Salbe) 5 20
2. (60 Min. nach Salbe) 14 11
3. (zweite Visite) 18 5
51
Kopfschmerzen Jucken der
Nasenschleimhaut
Epistaxis Palpitation Vertigo
Verum 4 (17.4 %) 2 (8.7 %) 0 0 2 (8.7 %)
Placebo 6 (26.1 %) 0 1 (4.3 %) 1 (4.3 %) 0
Tab. 13: Von den Probanden berichtete „Nebenwirkungen“. Die Prozentangaben geben die relative Häufigkeit
in der jeweiligen Gruppe an.
3.8.2 Auswirkungen auf den Blutdruck
Der Mittelwert vom Verhältnis des systolischen Druckes bei der zweiten Visite im
Vergleich zur ersten betrug in der Verumgruppe 0.96 (±0.01), des diastolischen Druckes 1.01
(±0.02). Die entsprechenden Werte in der Placebogruppe lagen bei 0.97 (±0.02) und 1.00
(±0.02), so dass im Mittel keine Auswirkung der Verumsalbe auf den Blutdruck erkennbar ist.
Betrachtet man die Daten bei den einzelnen Probanden (s. Abb. 32 bis 35), so ist erkennbar,
dass bei einzelnen Probanden in der Verumgruppe zu einer Erhöhung des systolischen
Blutdruckes um bis zu 10 % (entspricht 10 mmHg, Fall 15) kam. In der Placebogruppe kam
es zu Erhöhungen um bis zu 17 % (entspricht 20 mmHg, Fall 31). Der Mann-Whitney-U-Test
zeigt mit p=0.86 keinen signifikanten Unterschied.
Abb. 32: Verhältnis des systolischen
Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1,
Verumgruppe.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Fallnummer
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
RR
-Ve
rhä
ltn
is V
isit
e 2
/Vis
ite
1,
sy
sto
lis
ch
1,0381,10
1,0421,091
52
Abb. 33: Verhältnis des diastolischen
Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1,
Verumgruppe.
Beim Vergleich der Entwicklung der diastolischen Blutdruckwerte (Abb. 33 und 35) ist
ebenfalls zu erkennen, dass trotz der Mittelwerte der jeweiligen Gruppen um 1 bei einzelnen
Fällen es zu beachtlichen Abweichungen kommen kann. So ist ein Anstieg des diastolischen
Blutdruckes in der Verumgruppe um bis zu 21 % (entspricht 15 mmHg, Fall 9) zu erkennen,
in der Placebogruppe um bis zu 19 % (entspricht 15 mmHg, Fall 43). Doch auch hier zeigt der
Mann-Whitney-U-Test keinen signifikanten Unterschied (p=0.89).
Abb. 34: Verhältnis des systolischen
Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1,
Placebogruppe.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Fallnummer
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
1,25
RR
-Verh
ält
nis
Vis
ite 2
/Vis
ite 1
, d
iasto
lisch
1,2141,167
24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
Fallnummer
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
RR
-Verh
ält
nis
Vis
ite 2
/Vis
ite 1
, systo
lisch
1,131,167
1,091
53
Abb. 35: Verhältnis des diastolischen
Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1,
Placebogruppe.
3.8.3 Auswirkungen auf die Herzfrequenz und auf das EKG
Im Mittel registrierten wir in der Verumgruppe eine Zunahme der Herzfrequenz von
der ersten zur zweiten Visite um 2.6 % (entspricht etwa 1 Schlag/min), und in der
Placebogruppe eine Zunahme um 4.1 % (entspricht etwa 2 Schlägen/min). Diese minimalen
Unterschiede und der Mann-Whitney-U-Test mit p=0.46 zeigen, dass es keinen Anhalt gibt
anzunehmen, dass die Herzfrequenz bei der topischen Anwendung der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen
Salbe negativ beeinflusst würde.
Es wurden bei keinem
Probanden bei der zweiten Visite
Auffälligkeiten im EKG
beobachtet.
Abb. 36: Absolute Herzfrequenz-
Änderung von Visite 1 auf Visite 2 in
der Verumgruppe.
24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
Fallnummer
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
RR
-Verh
ält
nis
Vis
ite 2
/Vis
ite 1
, d
iasto
lisch
1,125 1,125 1,1431,188
1,143
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Fallnummer
-10,00
0,00
10,00
20,00
Herz
freq
uen
z-Ä
nd
eru
ng
54
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
keine Angabe nein ja
Anzahl d
er
Pro
banden
Verum
Placebo
Abb. 37: Absolute Herzfrequenz-
Änderung von Visite 1 auf Visite 2 in
der Placebogruppe.
Insgesamt bleibt festzuhalten, dass die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei der
Verumgruppe nicht häufiger auftraten als in der Placebogruppe.
3.9 Compliance/Medikamentenverbrauch
Als compliant wurden Probanden definiert, deren Gesamtverbrauch an
Studienmedikation zwischen 0.57 g und 0.86 g betrug. Bei der standardisierten Anwendung
(1 cm der Salbe in jede Nasenöffnung, drei Mal pro Tag in einem Abstand von mindestens
vier Stunden, fünf Tage lang) würden die Probanden 713.1 mg der Studienmedikation
verbrauchen. Wenn man diese Masse als 100 % nimmt, entsprechen die Grenzwerte für
compliante Probanden 80 % bzw. 120 %. In diesem Bereich sollte der Studienmedikation-
Verbrauch der Probanden während der gesamten Studiendauer liegen. Die Compliance lag in
der Placebogruppe bei 47.8 % (vgl. Abb. 35) und in der Placebogruppe bei 16 %.
Abb. 38: Anteil der complianten und nicht-
complianten Probanden in der Verum- und
Placebogruppe. In Letzterer konnte die zweite
Visite bei zwei Probanden nicht durchgeführt
werden.
24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48
Fallnummer
-30,00
-20,00
-10,00
0,00
10,00
20,00H
erz
freq
uen
z-Ä
nd
eru
ng
55
0
2
4
6
8
10
sehr gut gut mittelmäßig schlechtsehr schlecht
An
za
hl d
er
Pro
ba
nd
en
Verum
Placebo
0
1
2
3
4
5
6
7
sehr gut gut mittelmäßig schlechtsehr schlecht
An
za
hl d
er
Pro
ba
nd
en
Verum
Placebo
3.10 Fragebogen „Effektivität und Tolerabilität“
Beim Fragebogen „Effektivität und Tolerabilität“ wurden die Ausprägung der Symptome,
die Wirksamkeit und die Verträglichkeit der Behandlung durch den Untersucher eingeschätzt.
Auch die Probanden gaben ihre Einschätzung bezüglich der Wirksamkeit und der
Verträglichkeit an.
3.10.1 Einschätzung der Wirksamkeit durch Untersucher und Probanden
Im Balkendiagramm (s. Abb. 39 und 40) zeigt sich optisch zunächst weder bei der Arzt-
noch bei der Probandeneinschätzung eine eindeutige Überlegenheit für Verum oder Placebo.
Der Untersucher schätzt die Wirksamkeit des Placebos häufiger besser ein als die des
Verums, wohingegen die Probanden das Verum häufiger als „sehr gut“, aber auch häufiger als
„sehr schlecht“ einschätzen. Beim Mann-Whitney-U-Test ergeben sich beim Vergleich
Verum vs. Placebo bei der Einschätzung durch den Untersucher mittlere Ränge von 26.74 vs.
20.26 (p=0.09) und bei der Einschätzung durch die Probanden 24.02 vs. 22.98 (p=0.79). Ein
niedrigerer mittlerer Rang bedeutet eine bessere Wirksamkeit. Aufgrund dieser Ergebnisse
kann nicht angenommen werden, dass die Verumsalbe eine bessere Wirksamkeit zeigt als die
Placebosalbe.
Abb. 39 und 40: Einschätzung der Wirksamkeit durch den Untersucher (links) und durch die Probanden
(rechts).
56
0
2
4
6
8
10
12
nicht vorhanden leicht mittelmäßig schwer
An
za
hl d
er
Pro
ba
nd
en
Verum
Placebo
0
2
4
6
8
10
12
sehr gut gut mittelmäßig schlecht
An
za
hl d
er
Pro
ba
nd
en
Verum
Placebo
0
2
4
6
8
10
12
sehr gut gut mittelmäßig schlecht
An
za
hl d
er
Pro
ba
nd
en
Verum
Placebo
3.10.2 Einschätzung der Symptome durch den Untersucher
Bei der Einschätzung der Ausprägung der Symptome durch den Untersucher während
der zweiten Visite ergab der Mann-Whitney-U-Test beim Vergleich Verumgruppe vs.
Placebogruppe mittlere Ränge von 27.46 vs. 19.54 (p<0.05). Dies zeigt einen signifikanten
Unterschied zu Gunsten der Placebogruppe.
Abb. 41: Einschätzung der Symptome durch den
Untersucher.
3.10.3 Einschätzung der Verträglichkeit durch Untersucher und Probanden
Hierbei kam es erneut zu keinem signifikanten Unterschied zwischen den beiden
Gruppen. Beim Mann-Whitney-U-Test ergaben sich bei der Untersuchereinschätzung mittlere
Ränge von 24.61 vs. 22.39 (p=0.54), die Probandeneinschätzung fiel mit 21.76 vs. 25.24
(p=0.34) zugunsten der Verumgruppe etwas besser aus.
Abb. 42 und 43: Einschätzung der Verträglichkeit durch den Untersucher (links) und durch die Probanden
(rechts).
57
3.11 Ausweichmedikation
Die Ausweichmedikation wurde in der Verumgruppe von 4, in der Placebogruppe von
2 Probanden verwendet. Der eigentliche Verbrauch aber ist mit 4.58 g bzw. 4.40 g annähernd
gleich.
3.12 Saccharintransportzeit
Die Saccharintransportzeit war bei allen Probanden, bei denen die zweite Visite
durchgeführt wurde, ohne pathologischen Befund. Bei zwei Probanden konnte der Test jedoch
nicht durchgeführt werden. Wir haben somit keinen Anhalt anzunehmen, dass die
Naphazolin-haltige Nasensalbe eine wesentliche, klinisch relevante Herabsetzung der
mukociliären Clearance der Nasenschleimhaut bewirkt.
3.13 Labor
Bei einer Frau aus der Placebogruppe wurde bei der zweiten Visite eine Erhöhung der
Leukozyten auf 16.3 G/l festgestellt. Darüberhinaus gab es keine Auffälligkeiten, so dass es
auch hier keinen Anhalt gibt anzunehmen, dass die Naphazolin-haltige Salbe die Blutwerte
beeinflusst.
58
4 Diskussion
4.1 Wirksamkeit der Naphazolin-haltigen Nasensalbe
4.1.1 Wirksamkeit anhand der AR-Messwerte
Lokal applizierte Vasokonstriktoren zur Abschwellung von Schleimhäuten blicken auf
eine lange Geschichte zurück [1]. Ihre Wirksamkeit wurde in diversen Veröffentlichungen
und Studien nachgewiesen [32, 35]. In der vorliegenden Studie haben wir die Wirksamkeit
daran gemessen, ob sich die integrierten Flächen unterhalb der Kurve über 90 Minuten, die
wir mittels der Messwerte der AR erhalten haben, signifikant unterscheiden. Dabei haben wir
die bei beiden Seiten gemessenen MCA-Werte addiert, um so eine Aussage machen zu
können über die Engstelle, die insgesamt die Luftaufnahme über die Nase bei den Probanden
behindert.
Betrachtet man die beiden Kurven (s. Abb. 13, S. 34) in ihrem Verlauf, so kann man
sie zunächst in zwei Phasen einteilen: Die erste Phase von 0 bis 45 Minuten, und die zweite
von 45 bis 90 Minuten. In Phase 1 zeigt sich eine optische Überlegenheit der Verum-Salbe
mit einem initialen MCA-Anstieg vom Ausgangswert. Dieser ist offensichtlich durch den
Wirkstoff ausgelöst, da im Vergleich dazu die Kurve der Placebo-Salbe fällt. Nun kann dieser
Abfall plausibel damit erklärt werden, dass die Salbe selber zu einer gewissen Obstruktion
führt. Jedoch ist dieser Effekt bei der Verum-Salbe genauso vorhanden, nur dass dort der
abschwellende Effekt von Naphazolin diesen überwiegt und deswegen der obstruktive Effekt
der Salbe (da er in beiden Gruppen vorkommt) zwar erwähnt werden sollte, aber weiterhin
nicht berücksichtigt zu werden braucht. Der kurzzeitige Abfall der MCA-Werte der
Verumgruppe um die 20. Minute ist überraschend, womöglich ist hier eine kurzzeitige
reaktive Hyperämie in Erscheinung getreten. Um die 20. Minute herum steigen im Mittel die
MCA-Werte der Placebogruppe an. Dies kann auf zwei Effekte zurückgeführt werden: Zu
einem Teil wird die Salbe resorbiert, zum anderen wird sie liquider. Beide Effekte führen zu
einem größeren MCA. Der initiale Anstieg der mittleren MCA-Werte der Verumgruppe ist
mit den bisher publizierten Daten [34, 35] vereinbar, wonach die vasokonstriktorische
Wirkung ca. 10 Minuten nach Verabreichung eintritt. Jedoch werden für die Wirkungsdauer
zwei bis sechs Stunden angegeben. Bei den uns vorliegenden Werten zeigt sich ab der 45.
Minute ein praktisch identischer Kurvenverlauf mit der Placebogruppe. Corey [15] fand
mittels der AR bei einem Kollektiv bestehend aus Allergikern 10 Minuten nach Applikation
von 1 % Phenylephrin eine Zunahme der MCA um 24.6 % (±20.8 %). In der vorliegenden
59
Studie ergibt sich in der Verumgruppe 10 Minuten nach Applikation der Verumsalbe eine
MCA-Zunahme um 8.8 % (±7.3 %).
Zu all diesen Betrachtungen muss aber auch hinzugefügt werden, dass wir nur die
Messpunkte und nicht die extrapolierten Verbindungslinien tatsächlich auch gemessen haben
(s. Punkt 2.2; Aufbau und Ablauf der Studie). Zwischen den Messpunkten wurde ein linearer
Verlauf der MCA-Werte angenommen. So könnte sich zum Beispiel zwischen der 60. und 90.
Minute in beiden Gruppen auch eine Veränderung der MCA-Werte ergeben haben, die wir
aufgrund der Datenerfassungsabstände im gegebenen Falle nicht registrieren konnten.
Die optische Überlegenheit der Naphazolin-haltigen Salbe bei den gemessenen Werten
bestätigt auch die leicht größere AUC der Verumgruppe mit 40.6 cm2 (±4.0 cm
2) gegenüber
39.1 cm2 (±4.2 cm
2) der Placebogruppe. Dieser Unterschied kann jedoch nicht als signifikant
angesehen werden (p=0.80).
Die seitengetrennte Betrachtung (s. Abb. 15, S. 35 und Abb. 16, S. 37) zeigt, dass bei
unseren Probanden die Schleimhaut auf der linken Seite eine deutliche Reaktion zeigt im
Gegensatz zur rechten Nasenseite. Wenn man links bei der Verumgruppe den relativen
Anstieg in den ersten 10 Minuten im Vergleich zum Ausgangswert berechnet (+17 %) und
diesen mit dem selben Verhältnis bei der Placebogruppe vergleicht (-9 %), dann ergibt sich
ein signifikanter Unterschied (p<0.05) zu Gunsten der Verumgruppe und somit der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Salbe. Dies ist zumindest ein partieller Erfolg, denn auch
wenn nur auf der einen Seite der Patient besser Luft bekommt, ist es ja eine Besserung zur
vorherigen Situation.
Doch wie ist der unterschiedliche Verlauf der Graphen der beiden Nasenseiten zu
erklären? Gewisse individuelle Unterschiede sind natürlich gegeben, viele Menschen
bekommen über die eine Nasenseite wesentlich besser Luft als über die andere und am
meisten hätte uns eine absolute Symmetrie der Messwerte beider Seiten überrascht. Wir
haben jedoch einen zumindest tendenziell ähnlichen Verlauf erwartet. Dass dies nicht
eingetreten ist und auf der rechten Seite auch in der Verumgruppe die mittleren MCA-Werte
und somit die AUC sinken, kann man nur auf einen statistischen Zufall aufgrund der relativ
kleinen Fallzahl zurückführen. Weiterhin ist es uns bekannt, dass wir alles andere als
vollkommen symmetrisch sind, und das weder anatomisch noch funktionell. So wurden bei
Untersuchungen des nasalen Zyklus diesbezüglich auch „einseitige“ Patienten beobachtet, bei
denen sich der (zumindest in der Vorstellung der meisten Mediziner, den Verfasser dieser
Arbeit vor der Literaturrecherche inbegriffen) auf beiden Seiten erwartete Nasenzyklus nur
60
auf der einen Seite zeigen wollte [21]. Und dies bei immerhin 7 von 16 untersuchten
Probanden.
Zum Vorkommen und zur Relevanz des nasalen Zyklus sind unterschiedliche
Aussagen vorhanden. In einer Studie mit 16 untersuchten Probanden [21] war der klassische
nasale Zyklus (periodische Änderungen der Nasenluftpassage beider Seiten, reziproke
Änderungen der beiden Seiten, gleiche Frequenz und Amplitude der Änderungen) bei 2
Probanden nachweisbar vorhanden, unilaterale rhythmische Änderungen fanden sich bei 7
Probanden, und das auch erst, nachdem die statistischen Suchkriterien gelockert wurden. In
einer anderen Studie mit 6 Probanden wurde der sog. klassische nasale Zyklus bei 3 der
Probanden nachgewiesen, bei 2 Probanden erkannte man einen nicht-klassischen Zyklus und
bei einem Probanden keinen Nasenzyklus [20]. 2003 wurde der klassische Nasenzyklus in
einer Studie mit 10 Probanden [72] mittels Rhinomanometrie bei 5 Probanden und mittels AR
bei 2 Probanden nachgewiesen, wobei alle Probanden spontane MCA- und Nasenwiderstand-
Fluktuationen zeigten.
Letzten Endes sind wir davon ausgegangen, dass der nasale Zyklus die
Messergebnisse nur unwesentlich beeinflussen wird, da sich diese Verteilung bei
entsprechender Fallzahl auf die beiden Gruppen verteilt. Dazu kommt, dass wir die
Ergebnisse der beiden Nasenseiten addiert haben. Dadurch müsste auch die Auswirkung des
Nasenzyklus, soweit tatsächlich relevant, noch mehr beherrschbar sein.
Des Weiteren stellt sich die Frage, ob die Ergebnisse dadurch beeinflußt worden sind,
dass Patienten sowohl mit akuter als auch mit allergischer Rhinosinusitis in die Studie
eingeschlossen wurden. Corey [15] hat zwar bei Allergikern und Nicht-Allergikern einen
signifikanten Unterschied in der Wirkung von abschwellenden Sympathomimetika gefunden,
der sich beim ersten Abfall des Rhinogramms nach der Nasenklappe (also genau dort, wo wir
auch unsere Messwerte entnahmen) manifestierte. Er verglich jedoch eine Gruppe von
Allergikern, die eine starke Behinderung der Nasenatmung zeigten, mit einer Gruppe von
Probanden, die keine bis sehr milde Symptome hatten. Dass die nicht oder nur leicht
geschwollene Schleimhaut der Probanden ohne Symptome eine geringere abschwellende
Reaktion zeigt als die massiv entzündete der Allergiker, ist wohl keine große Überraschung.
In der vorliegenden Studie zeigten sowohl die Nicht-Allergiker als auch die Allergiker eine
starke Behinderung der Nasenatmung. Es ist zwar nicht auszuschließen, dass die beiden
Untergruppen eine gering unterschiedlich starke Abschwellung der Nasenschleimhaut zeigen,
doch es ist unwahrscheinlich, dass dieser Effekt (soweit vorhanden) die Ergebnisse tatsächlich
beeinflußt hat.
61
Um eine Aussage über die längere, jedoch sinnvolle (vergleiche unerwünschte
Arzneimittelwirkungen bei einer Therapiedauer von > 5Tagen) Therapie zu treffen, haben wir
die bei der zweiten Visite gemessenen MCA-Werte in Relation zu den initialen, noch vor
Anwendung der Studienmedikation gemessenen MCA-Werten gesetzt. Dabei wurde zwar bei
der Verumgruppe ein Anstieg der minimalen Schnittfläche um 16 % registriert, jedoch gab es
in der Placebogruppe einen Anstieg um 17 %. Die langfristige Wirkung konnte daher in dieser
Studie nicht bestätigt werden, oder diese Zunahmen sind ein Effekt der Salbengrundlage.
4.1.2 Wirksamkeit anhand Probanden- und Untersuchereinschätzung
Während der ersten Visite wurde das subjektive Wohlbefinden der Probanden mittels
eines Fragebogens (s. Punkt 3.7, S. 40) vor und 60 Minuten nach Applikation der
Studienmedikation festgehalten. Bei der ersten Frage konnten die Probanden ihre
Selbsteinschätzung angeben, wie gut sie durch die Nase Luft bekommen (von „sehr gut“ bis
„sehr schlecht“). Wie den Balkendiagrammen in den Abbildungen 22 und 23 (S. 41 und 42)
zu entnehmen ist, zeigt sich in der Verumgruppe bereits 60 Minuten nach Anwendung der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Salbe eine Verlagerung der Probandenangaben von
„schlecht“ bis „sehr schlecht“ (15 Angaben bei der erster Erhebung) in die Kategorien „gut“
bis „mittelmäßig“ (16 Angaben bei der zweiten Erhebung). Anders ausgedrückt: Betrachtet
man die Balkengrößen der unterschiedlichen Erhebungen (und damit äquivalent die Angaben
der Probanden in der jeweiligen Kategorie), so nehmen diese in den Kategorien „sehr gut“ bis
„mittelmäßig“ zu. Im Gegensatz dazu nehmen sie in den Kategorien „schlecht“ bis „sehr
schlecht“ ab. Dieser Trend bleibt größtenteils bis zum Ende der Studie (dritte Erhebung bei
der zweiten Visite) erhalten. Dieser Effekt ist aber in praktisch gleicher Ausprägung auch bei
der Placebogruppe zu finden.
Womöglich ist dieses Ergebnis gar nicht so überraschend: Bei subjektiven
Einschätzungen kann es durchaus sein, dass zwei Probanden dieselbe Situation
unterschiedlich bewerten und somit der eine „gut“ und der andere „schlecht“ angibt. Häufig
ist auch die bisherige Erfahrung der Probanden eine Fehlerquelle: Jemand, der häufiger mit
stark verstopfter Nase zu kämpfen hat, hat sich möglicherweise schon an diesen Zustand
gewöhnt und schätzt die momentane Situation eher positiv ein. Befinden sich mehr von
solchen Probanden in der Placebogruppe, maskieren sie die Wirksamkeit der untersuchten
Salbe. Dazu kommt die bekannte „Tendenz zur Mitte“, so dass bei den fünf auswählbaren
Kategorien die wenigsten eine der beiden Extrem-Kategorien („sehr gut“ und „sehr schlecht“)
angeben. Dies bestätigt sich auch in den Balkendiagrammen. Letztendlich bleiben dann aus
62
dem anfänglichen Spektrum von fünf nur noch drei Kategorien, mit deren Hilfe man nur
schwer Unterschiede zwischen den beiden Gruppen aufzeigen kann.
Bei der zweiten Visite haben die Probanden darüber hinaus einen Fragebogen erhalten,
in dem sie direkt zur Wirksamkeit Stellung nehmen mussten. Auch die Untersucher haben
ihre Einschätzung angeben müssen. Die gewonnenen Daten geben aber keinen Anhalt
anzunehmen, dass die Verumsalbe wirksamer ist als die Placebosalbe.
Bei der Einschätzung der Ausprägung der Symptome wurde sogar ein signifikanter
Unterschied (p<0.05) zu Gunsten der Placebogruppe gefunden. Diesen kann man aber nur auf
einen statistischen Zufall zurückführen.
Trotz der Ergebnisse kann nicht gefolgert werden, dass die untersuchte Nasensalbe
keine Wirksamkeit zeigt, denn diese wurde ja bei unterschiedlichen Studien und
Veröffentlichungen (unter anderem bei der Zulassungsstudie der hier getesteten Nasensalbe)
bestätigt. Jedoch kann mit diesen, für die statistische Auswertung sicherlich nicht ausreichend
großen Stichproben, die Wirksamkeit nicht bestätigt werden. Zur Beurteilung der
langfristigen Wirksamkeit muss noch hinzugefügt werden, dass die Compliance der
Probanden sehr zu wünschen übrig ließ (47.8 % in der Verumgruppe und 16 % in der
Placebogruppe). Sowohl wenn der Proband zu wenig (2 Probanden oder 8.7 %) oder wenn er
zu viel (10 Probanden oder 43.5 %) der Verumsalbe verwendet, verfälscht er das Ergebnis.
Auf die Ergebnisse der ersten Visite trifft dies nicht zu: Dort wurden die Probanden immer
vom Untersucher angewiesen, wie sie die Salbe zu benutzen haben.
4.1.3 Korrelation zwischen der Ausprägung der Symptome und den AR-Messwerten
Auch in dieser Studie zeigte die akustische Rhinometrie, dass sie zur Objektivierung der
Ausprägung der Symptome der Probanden geeignet ist. Die Korrelationskoeffizienten von bis
zu -0.29 (p<0.05) zeigen, dass die gewonnenen Messwerte nicht nur zur Datengewinnung
geeignet sind, sondern tatsächlich helfen, den Leidensdruck der Patienten einzuschätzen. Dies
unterstreicht neben den bisherigen Studien [16, 17, 42] erneut den Stellenwert der AR.
4.2 Sicherheit
Als nächster wichtiger Punkt hat uns die Sicherheit der Naphazolinhydrochlorid-
haltigen Nasensalbe interessiert. Daten bezüglich der Sicherheit von Naphazolin-haltigen
lokal applizierten Medikamenten auf wässriger Basis gibt es zwar [32, 35, 43], doch wie
verhält es sich mit diesem Kriterium bei der lipidbasierten Applikation? Für die meisten
schwerwiegenden Zwischenfälle, im schlimmsten Falle Intoxikationen bei der Verwendung
63
von Naphazolin-haltigen Präparaten gibt es zwei häufige Gründe: Erstens die versehentliche
perorale Gabe beziehungsweise Aufnahme [51, 53], zweitens die Verwendung von
Naphazolin-getränkten Tupfern zur Förderung der Blutstillung bei hals-nasen-ohrenärztlichen
Operationen [32, 58]. In beiden Fällen gelangt der Wirkstoff, der eigentlich zur topischen
Anwendung auf Schleimhäuten bestimmt ist, in toxischen Mengen in den Blutkreislauf. Die
in der vorliegenden Studie untersuchte Naphazolinhydrochlorid-haltige Nasensalbe
verursachte keine schweren Zwischenfälle (die für die Probanden zum Teil unangenehmen
unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im nächsten Punkt separat abgehandelt). Ein
Proband brach die Studie wegen eines Asthmaanfalls ab, doch er war der Placebogruppe
zugeordnet. Die Daten der vorliegenden Studie bieten also keinen Grund zur Annahme, dass
das untersuchte lipidbasierte Präparat zu schweren, gefährlichen Zwischenfällen führt. Eine
interessante Überlegung ist des Weiteren, inwiefern die Applikation in Form einer Salbe die
Wahrscheinlichkeit der versehentlichen peroralen Gabe verringert. In der wissenschaftlichen
Literatur jedenfalls beziehen sich die Beschreibungen von Intoxikationen mit Naphazolin
allesamt auf die Applikationsform in der wässrigen Lösung. Ein typisches Beispiel ist das
unbeaufsichtigt spielende Kind, das sich aus dem Nasentropfenfläschchen mit dem
Medikament peroral vergiftet [51]. In flüssiger Form kann man das Medikament (natürlich
mit einer Prise Unverantwortung und Unwissenheit seitens der Eltern) relativ leicht mit
anderen, in Tropfenform vertriebenen Medikamenten verwechseln. Bei einer Salbe wird man
sich wohl noch einmal überlegen, ob man diese tatsächlich z. B. einem Kind per os gibt.
4.3 Verträglichkeit
Die Verträglichkeit der Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe verglichen mit der
Placebosalbe ergab ein positives Bild: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die den
Patienten belasten, traten in der Placebogruppe (26.2 %) etwas häufiger auf als in der
Verumgruppe (21.7 %). In der Verumgruppe wurde am häufigsten über Kopfschmerzen
geklagt (s. Tab. 13, S. 51), gefolgt von Jucken der Nasenschleimhaut und Vertigo. Dass auch
in der Placebogruppe die Probanden über „Nebenwirkungen“ klagten, kann man
folgenderweise erklären: Einerseits trat hier der Noceboeffekt in Erscheinung, andererseits ist
davon auszugehen, dass nicht alle Nebenwirkungen tatsächlich von eingenommenen
Medikamenten verursacht werden (man kann auch Kopfschmerzen oder Schwindel haben
ohne dass ein Medikament dies verursachen würde). Dies wiederum bedeutet, dass in der
Verumgruppe die Anzahl der tatsächlich durch die Naphazolinhydrochlorid-haltige Salbe
verursachten Nebenwirkungen in Wahrheit noch niedriger ist, als von den Probanden
64
angegeben. In der Literatur wird bezüglich der Kopfschmerzen z. B. meistens von „seltenen
Fällen“ oder „Einzelfällen“ gesprochen [35].
Auch durch die hals-nasen-ohrenärztliche Untersuchung und die weiteren
Basisuntersuchungen (Blutdruck, Puls, EKG, Labor) haben wir keine negative Beeinflussung
der Naphazolinhydrochlorid-haltigen Salbe erkannt. Der Vergleich von Blutdruck und
Herzfrequenz während der ersten und der zweiten Visite ergab im Durchschnitt in der
Verumgruppe keinen Hinweis darauf, dass die Verumsalbe eine Erhöhung des systemischen
Blutdruckes oder eine Beeinflussung der Herzfrequenz bewirkt. Zwar sind sowohl Blutdruck-
als auch Herzfrequenzanstiege und -abnahmen bei einzelnen Verumprobanden eingetreten,
doch kann man diese genauso in der Placebogruppe erkennen, so dass man von im
Normbereich liegenden Schwankungen ausgehen kann. Diese Ergebnisse stehen im Einklang
mit den bisherigen Erkenntnissen [43]. Eine Erhöhung des Blutdruckes oder der
Herzfrequenz, die auf eine größere, klinisch relevante Resorption über die Nasenschleimhaut
hindeuten würde, haben wir folglich nicht feststellen können.
Reizbildungs- und Erregungsleitungsstörungen haben wir zur zweiten Visite bei keinem
Probanden beobachtet. Das Labor war bei fast allen Probanden unauffällig oder es gab nur
minimale Abweichungen von Normwerten. Lediglich bei einem Probanden aus der
Placebogruppe wurde bei der zweiten Visite eine neu aufgetretene Leukozytose mit 16.3 G/L
festgestellt.
Zu der bei in-vitro-Untersuchungen festgestellten Herabsetzung der mukoziliären
Clearance [44] konnte in der vorliegenden Studie kein klinisches Korrelat erkannt werden:
Die Verumprobanden haben beim Saccharintransport-Test genauso wenig Defizite gezeigt
wie die Placeboprobanden.
Die Auswertung der subjektiven Einschätzung der Probanden ergab, dass die
Probanden in der Verumgruppe nicht häufiger unter den vier häufigen lokalen Beschwerden,
die wir mittels des Fragebogens in drei Erhebungen abgefragt haben, zu leiden hatten. Sie
hatten nicht mehr und nicht weniger ein trockenes Gefühl in der Nase,
Schleimhautirritationen, Schmerzen in der Nase, Nasenschleimhautjucken oder einen
herabgesetzten Riechsinn, als die Probanden in der Placebogruppe.
Summa summarum bestätigt die vorliegende Studie die gute Verträglichkeit der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe bei einer Therapiedauer von 5 Tagen. Die
bekannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten nicht häufiger auf als in der
Vergleichsgruppe. Da wir keine dritte Gruppe mit einem naphazolinhaltigen Nasenspray oder
–tropfen zum Vergleich hatten, können wir die Verträglichkeit der lipidbasierten Applikation
65
der naphazolinhaltigen Nasensalbe nicht direkt mit der wässrigen Lösung vergleichen.
Festzuhalten kann man jedoch, dass es in der Verumgruppe bei immerhin 23 Probanden zu
keiner unerwünschten Veränderung der Nasenschleimhaut wie Erosionen oder gar
Ulzerationen kam, wie sie bei der Anwendung von Naphazolin als Spray oder Tropfen
beschrieben werden [2, 30, 32, 33, 41].
66
5 Zusammenfassung
Wir haben zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe eine prospektive, randomisierte, doppelblinde,
mit Placebo kontrollierte, klinische-Phase-IV-Studie bei Probanden mit akuter oder
allergischer Rhinosinusitis durchgeführt. Die Probanden haben am Tag der ersten Visite (1.
Tag der Studie) die Verum- oder Placebosalbe erhalten und angewendet. Sie haben die
Studienmedikation die in den darauf folgenden vier Tagen drei Mal pro Tag auf die
Nasenschleimhaut aufgetragen, am sechsten Tag der Studie erfolgte die zweite Visite. Es
wurden 48 Patienten in die Studie eingeschlossen, von denen 23 mit der Verumsalbe
therapiert wurden. Den Therapieerfolg haben wir anhand der abschwellenden Wirkung der
Salbe gemessen. Die Abschwellung der Nasenschleimhaut wurde objektiv durch die
akustische Rhinometrie vor Anwendung der Nasensalbe, 10, 20, 30, 45, 60 und 90 Minuten
nach Anwendung der Salbe und bei der zweiten Visite erfasst. Die subjektive Beurteilung der
Nasenatmung und des Wohlbefindens wurde durch einen Fragebogen ermittelt, der vor der
Anwendung der Salbe, 60 Minuten nach Anwendung und schließlich bei der zweiten Visite
von den Patienten ausgefüllt wurde. Zur Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der
Verumsalbe haben die Patienten die ihnen aufgefallenen Veränderungen ihres Wohlbefindens
in einem Tagebuch dokumentiert. Zur Beurteilung der Wirksamkeit der
Naphazolinhydrochlorid-haltigen Nasensalbe haben wir die AUC der Verum- und der
Placebogruppe über 90 Minuten miteinander verglichen: Es zeigte sich neben der optischen
Überlegenheit der Verumsalbe ein größerer mittlerer AUC mit 40.6 cm2 (±4.0 cm
2) gegenüber
39.1 cm2 (±4.2 cm
2) bei der Placebosalbe. Dieser Unterschied ist jedoch nicht signifikant
(p=0.80). Auf der linken Seite konnte aber bei der relativen MCA-Zunahme in den ersten 10
Minuten ein signifikanter (p<0.05) Unterschied zu Gunsten der Verumsalbe gezeigt werden.
Die Untersuchung der Langzeitwirkung (bis zur zweiten Visite) ergab in der Verumgruppe
eine mittlere MCA-Zunahme um 16 %, jedoch stieg auch in der Placebogruppe die minimale
Schnittfläche um 17 %. Die Sicherheit und die Verträglichkeit der Naphazolinhydrochlorid-
haltigen Salbe konnte bestätigt werden: Es gab keine schwerwiegenden Zwischenfälle
während der gesamten Studie, und die Naphazolin-typischen unerwünschten
Arzneimittelwirkungen traten in der Verumgruppe (21.7 %) sogar seltener auf, als in der
Placebogruppe (26.2 %). Darüberhinaus konnte erneut gezeigt werden, dass die akustische
Rhinometrie gut geeignet ist, die Ausprägung der Symptome der Patienten zu objektivieren:
67
Es ergaben sich Korrelationskoeffizienten von bis zu -0.29 (p<0.05), d. h. je ausgeprägter die
Symptomatik, desto geringer die Messwerte.
68
6 Abbildungsverzeichnis
Seite
Abbildung 1: Aufbau und Ablauf der Studie…………………………………..................................... 13
Abbildung 2: Naphazolin …………………………………………………………………………….. 18
Abbildung 3: Phenylethylamin …………………………………………………….............................. 18
Abbildung 4: 2-Arylmethyl-Imidazolin ………………………………………………………............ 18
Abbildung 5: Imidazol ………………………………………………………………………………... 18
Abbildung 6: Xylometazolin………………………………………………………………………….. 19
Abbildung 7: Adrenalin……………………………………………………………………………….. 19
Abbildung 8: Phentolamin……………………………………………………………………………. 27
Abbildung 9: Beispiel eines Rhinogramms…………………………………………………………… 28
Abbildung 10: Messapparatur mit Kugelschallgeber und PC………………………………………….. 29
Abbildung 11: Sino nasal assessment questionnaire (SNAQ)…………………………………………. 32
Abbildung 12: Boxplot-Darstellung der SNAQ-Ergebnisse in der Verum- und Placebogruppe……… 33
Abbildung 13: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte (rechte und linke Nasenseite
summiert) über 90 Minuten.............................................................................................
34
Abbildung 14: Boxplot-Darstellung der AUC der Verum- und Placebogruppe……………………….. 35
Abbildung 15: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte der linken Nasenseite über 90
Minuten…………………………………………………………………………………
35
Abbildung 16: Verlauf der mittels AR gemessenen MCA-Werte der rechten Nasenseite über 90
Minuten…………………………………………………………………………………
37
Abbildung 17: Verhältnis des MCA-Summenwertes der zweiten Visite zum initialen MCA-
Summenwert der ersten Visite, Verumgruppe………………………………………….
38
Abbildung 18: Verhältnis des MCA-Summenwertes der zweiten Visite zum initialen MCA-
Summenwert der ersten Visite, Placebogruppe………………………………………...
38
Abbildung 19: Streudiagramm mit Regressionsgerade, Korrelation zwischen MCA-Messwerten und
subjektiver Probandenangabe bei t0…………………………………………………….
39
Abbildung 20: Streudiagramm mit Regressionsgerade, Korrelation zwischen MCA-Messwerten und
subjektiver Probandenangabe bei t60……………………………………………………
39
Abbildung 21: Streudiagramm mit Regressionsgerade, Korrelation zwischen MCA-Messwerten und
subjektiver Probandenangabe bei t90……………………………………………………
40
Abbildung 22: Balkendiagramm der Kategorien der freien Nasenatmung bei der Verumgruppe…….. 41
Abbildung 23: Balkendiagramm der Kategorien der freien Nasenatmung bei der Placebogruppe……. 42
Abbildung 24: Balkendiagramm der Kategorien der Trockenheit der Nase in der Verumgruppe…….. 43
Abbildung 25: Balkendiagramm der Kategorien der Trockenheit der Nase in der Placebogruppe……. 44
Abbildung 26: Balkendiagramm der Kategorien der Schleimhautirritation und –schmerzen in der
Verumgruppe……………………………………………………………………………
45
Abbildung 27: Balkendiagramm der Kategorien der Schleimhautirritation und –schmerzen in der
Placebogruppe…………………………………………………………………………..
46
Abbildung 28: Balkendiagramm der Kategorien des Nasenschleimhautjuckens der Verumgruppe…... 47
Abbildung 29: Balkendiagramm der Kategorien des Nasenschleimhautjuckens in der Placebogruppe. 48
Abbildung 30: Balkendiagramm der Kategorien der Riechminderung in der Verumgruppe………….. 49
Abbildung 31: Balkendiagramm der Kategorien der Riechminderung in der Placebogruppe…………. 50
Abbildung 32: Verhältnis des systolischen Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1, Verumgruppe……… 51
Abbildung 33: Verhältnis des diastolischen Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1, Verumgruppe……... 52
Abbildung 34: Verhältnis des systolischen Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1, Placebogruppe…….. 52
Abbildung 35: Verhältnis des diastolischen Blutdruckes bei Visite 2 zu Visite 1, Placebogruppe……. 53
Abbildung 36: Absolute Herzfrequenz-Änderung von Visite 1 auf Visite 2 in der Verumgruppe…….. 53
Abbildung 37: Absolute Herzfrequenz-Änderung von Visite 1 auf Visite 2 in der Placebogruppe…… 54
Abbildung 38: Anteil der complianten und nicht-complianten Probanden…………………………….. 54
Abbildung 39: Einschätzung der Wirksamkeit durch den Untersucher………………………………... 55
Abbildung 40: Einschätzung der Wirksamkeit durch die Probanden………………………………….. 55
Abbildung 41: Einschätzung der Symptome durch den Untersucher………………………………….. 56
Abbildung 42: Einschätzung der Verträglichkeit durch den Untersucher……………………………... 56
Abbildung 43: Einschätzung der Verträglichkeit durch die Probanden………………………………... 56
69
7 Tabellenverzeichnis
Seite
Tabelle 1: Fragebogen: Subjektive Einschätzung der Probanden, wie ausgeprägt ihre Symptome
sind…………………………………………………………………………………………
14
Tabelle 2: LD50-Werte in mg/kg Körpergewicht von Naphazolin-Nitrat bei unterschiedlichen
Spezies……………………………………………………………………………………...
25
Tabelle 3: Angaben der Verumgruppe bei freier Nasenatmung……………………………………… 41
Tabelle 4: Angaben der Placebogruppe bei freier Nasenatmung……………………………………... 42
Tabelle 5: Angaben der Verumgruppe bei Trockenheit der Nase…………………………………….. 44
Tabelle 6: Angaben der Placebogruppe bei Trockenheit der Nase…………………………………… 44
Tabelle 7: Angaben der Verumgruppe bezüglich Schleimhautirritation und – schmerzen…………... 45
Tabelle 8: Angaben der Placebogruppe bezüglich Schleimhautirritation und –schmerzen…………... 46
Tabelle 9: Angaben der Verumgruppe bezüglich Jucken der Nasenschleimhaut…………………….. 47
Tabelle 10: Angaben der Placebogruppe bezüglich Jucken der Nasenschleimhaut…………………… 48
Tabelle 11: Angaben der Verumgruppe bezüglich der Riechminderung………………………………. 49
Tabelle 12: Angaben der Placebogruppe bezüglich der Riechminderung……………………………... 50
Tabelle 13: Von den Probanden berichtete „Nebenwirkungen“……………………………………….. 51
70
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74
9 Lebenslauf
József Attila Kurucz
Geburtstag/-ort 04.06.1976 in Dresden
Schulische Ausbildung Sept. 1982-Juni 1988: Grundschule (Budapest)
Sept. 1988-Juli 1989: Übergangsklasse (Nürnberg)
Sept. 1989-Juli 1990: Hauptschule Hummelsteiner Weg
(Nürnberg)
Sept. 1990-Juli 1994: Realschule Bertolt-Brecht-Gesamtschule
(Nürnberg, Abschluß: Mittlere Reife)
Sept. 1994-Juli 1996: Gymnasium Bertolt-Brecht-Gesamtschule
(Nürnberg, Übergangsklasse und 11. Klasse)
Sept. 1996-Juni 1998: Theodolinden-Gymnasium (München,
Abschluß: Allgemeine Hochschulreife)
Okt. 1999-Juli 2001 Ausbildung zum Krankenpfleger
Okt. 2001-Aug. 2003 Studium der Humanmedizin an der Universität Regensburg
(Vorklinik, Abschluß: Ärztliche Vorprüfung mit der Note 1,33)
2003-2009 Studium der Humanmedizin (klinischer Abschnitt) an der LMU
in München (Klinik, Abschluß: 2. Abschnitt der Ärztlichen
Prüfung mit der Note 2)
Seit Juni 2009 Assistenzarzt in der Weiterbildung für Innere Medizin in der
Hämatologie/Onkologie im Klinikum Neuperlach
75
10 Danksagung
Ich möchte mich an erster Stelle bei Herrn Prof. Dr. med. Gerd Rasp bedanken, ohne seine
Unterstützung wäre die vorliegende Arbeit nicht möglich gewesen. Weiterhin gilt mein Dank
Frau Elisabeth Pfrogner, sie hat mich bei der Organisation und der Durchführung unterstützt.
Frau Dr. med. Christine Klemens und Herr Dr. med. Thorsten Jordan standen mir bei vielen
fachlichen Fragen zur Seite. Zu guter Letzt möchte ich mich bei allen Probanden bedanken,
die sich für diese Studie zur Verfügung gestellt haben.