Download - Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2
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Brustkrebs/Mammakarzinom
BRCA 1 und BRCA 2
Jacqueline Jonuschies
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ÜberblickÜberblickHäufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben)
Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in Deutschland
Auch Männer betroffen!
Man stirbt nicht am Brustkrebs,
sondern sehr oft an den wild
streuenden Metastasen!
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LokalisierungLokalisierung
Oberer Quadrant am häufigsten
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ArtenArten
Duktales Karzinom: Milchgänge
Lobuläres Karzinom: Drüsenlappen
Inflammatorisches Karzinom: selten, Brust geschwollen, rot und warm
Familiärer Brustkrebs: 5-10%, vererbt über BRCA-Gene, bis 85% erhöhtes Risiko
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RisikofaktorenRisikofaktoren
Proliferative Mastopathie (gutartige Vermehrung der Drüsenläppchen)BRCA MutationenFettreiche NahrungExposition durch ionisierende StrahlungTabak- und AlkoholgenussLangfristige Einnahme weiblicher Sexualhormone (Östrogene)
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BRCA GeneBRCA Gene
„breast cancer susceptibility genes“
Mutationen führen zu Brust-, Prostata-, Ovarien-, Pankreaskrebs
BRCA 1, BRCA2, BRCA 3 (?)
= Tumorsuppressorgene
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FunktionenFunktionenIn vielen Prozessen involviert, z.B.:
• DNA-Repair/ Chromosomenstabilität
• Rekombination
• Zellzykluskontrolle
• Transkription
• ???
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BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2
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In vielen Geweben im Kern expremiert
Während G2/ S Expression am höchsten
Spät in Evolution etabliert
Funktion der “caretaker”
BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2
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Spontane Chromosomenaberrationen
(akkumulieren während Zellteilung)
Triradiale, quadradiale Strukturen (defekte mitot.
Rekombinationen)
GCR: starke Chromosomenrearrangements
(Deletionen, Translokationen, Insertionen)
Chromatiden-/ Chromosomenbrüche
wichtig für Genomstabilitätwichtig für Genomstabilität
BRCA defiziente ZellenBRCA defiziente Zellen
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Wie entsteht genom. Instabilität?Wie entsteht genom. Instabilität?
DSB (Double Strand Breaks) = Voraussetzung
Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !
3 Arten der DNA- Reparatur:
NHEJ (Non-homologous Endjoining) Fehler!
SSA (Single Strand Annealing) Fehler!
HR : (Homologe Rekombination) fehlerfrei
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SSASSAHRHR
NHEJNHEJ
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alle 3 Reparaturen für verschiedene Situationen
( HR in G2/S, da Schwesterchromatiden frei)
Fehler bei Auswahl führt zur genom. Instabilität
BRCA Gene bestimmen die Auswahl des Mechanismus
In defizienten Zellen: kein HR, z.T. kein SSA (BRCA1!)
Fehler im Signalling, BRCA-Protein-Interaktionen?
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RAD 51 bindet BRCA 2RAD 51 bindet BRCA 2
RAD51 = Rekombinase (RecA Homolog)
- bindet/ schützt ssDNA,
- bildet Nukleoprotein-Filament
- dringt in homologe DNA Duplex + paart
- Strangaustausch zwischen homologen Stücken (HR)
BRC-Domäne bindet RAD51 (inaktiv!)
BRCA2 transportiert RAD51 zum DSB, Replikationsstopp
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BRCA 2 in
DNA Reparatur
involviert!
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Welche Rolle spielt BRCA 1?Welche Rolle spielt BRCA 1? Schon frühzeitig bei Markierung am DSB
In folgende Prozesse involviert:
-Interaktion mit Mre11/Rad50/Nbs1-Komplex
(Inhibierung von Mre11 (Exonuklease), overhang)
-Interaktion mit SWI/SNF (Chromatinänderung)
-Acetylierung/Deacetylierung von Histonen
-Interaktion mit DNA-Helikasen (BLM, BACH1)
- Bindung mit RAD51, BRCA 2 Multikomplex
Phosphorylierung von BRCA 1 Bruch!!!
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Phosphorylierung durch:
ATM, ATR, CHK1, (CHK2)
unterschiedliche Bedeutung
ATM/ ATR-Mutationen:
- Chromosomeninstabilität
- Zellproliferationen
in checkpoint-Aktivierung
beteiligt
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BRCA 1 reguliert:
- Transkription (RNA-Pol II)
- RNA Kontrolle (BARD1)
- Ubiquitinfunktion
- ...
- Inhibierung der Östrogen-- Inhibierung der Östrogen-
Rezeptor-SignalwegeRezeptor-Signalwege
In BRCA defizienten Zellen
aktiv?
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BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!
Paper: „Tumor supressor gene BRCA 1 is expressed by embryonic and adult neuronal stem cells and involved in cell proliferation“ L.Korhonen et al.
• BRCA 1 im Rattenhirn expremiert• Abnehmende Expression bei Gehirnentwicklung
Expression in embryonalen und adulten Stammzellen
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In-situ-Hybridisierung vom entwickelten Rattenhirn
labeled gegen BRCA 1
hohe Expression im sich entwickelnden Neuroepithelium
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In-situ-Hybridisierung imRattenkleinhirn
Postnatale Expression von BRCA 1
im Cerebellum (in External Granule Layer)
Im adulten keine Expression
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Neuronale Stammzell-Kultur vom
Striatum (+ EGF)
BRCA 1 im Kern lokalisiert
BrdU-Stain der NSCs:
- 65% BrdU Zellen (Proliferation)
- 65-70% BRCA 1 Zellen
- 70% der BrdU Zellen = BRCA 1
BRCA 1 in teilenden Precursor
Zellen expremiert
Nestin
BRCA 1
adult
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-BRCA 1 + BrdU
co-lokalisieren
BRCA 1 nichtnicht in differentierten NSC-Zellen expremiert
BRCA 1 OverlayBRCA 1 BrdU
DAPInuclei
Diff. Neurons
E17 NSC
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Zusammenfassung:Zusammenfassung:
•BRCA 1 in sich teilenden neuronalen Vorläuferzellen expremiert
•Während der Proliferation expremiert
•Nicht in differentierten neuronalen Zellen expremiert
•BRCA 1 in embryonalen UND adulten Neuronalen Stammzellen
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KrebsentstehungKrebsentstehung
BRCA 1 und 2 Mutationen sehr unterschiedlich:
Warum entsteht Krebs in Epithelien bei BRCA-Genmutation?
a) BRCA-Zerstörung hat gewebsspezifische Effekte: anfälliger für lokale genotoxische Substanzen (Östrogen- Metabolite), fördert Transformation
b) Keine Inhibierung der Östrogen-Signalwege mehr durch BRCA 1, Zellwachstum fürs Überleben
c) Verlust des 2. BRCA Allels in bestimmten Geweben mit häufiger Proliferation (Brust, Ovarien) höher
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DiagnoseDiagnose
Familiärer Hintergrund
Selbstuntersuchung
Biopsie
Ultraschall
Mammographie (Mikroverkalkungen)
Tumormarker im Blut
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TherapieTherapie Operation
Strahlentherapie
Hormontherapie
adjuvante/ neoadjuvante Chemotherapie
Größe?
Hormon-Rezeptorstatus?
Menopausenstatus?
Metastasierung? Infiltrating cancer
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Antagonisten für Östrogen/ Östrogen-Synthetase
(= Aromatase), reduzieren Östrogenlevel!
z.B. -Tamoxifen (starke Nebenwirkungen: Thrombose,...)
- Anastrozol, Letrozol (nicht steroid)
- Exemestane (steroid)
Stopp von präinvasivem und invasivem Krebs,
Krebsprogression reduziert
Brustkrebsrisiko bei Risikopatienten reduziert
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Weitere StrategienWeitere Strategien
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Quellen:Quellen: „Functions of BRCA1 + 2 in the biological response to DNA Damage“ Venkitaraman
“Cancer Susceptibility and the functions of BRCA1 und 2” Venkitaraman “Tumor Suppressor Gene BRCA 1 is Expressed by embryonic + adult neuronal stem cells + involved in cell proliferation” Korhonen “Breast cancer prevention-clinical trials strategies aromatase inhibitors” Goss
Weitere Quellen:Weitere Quellen:http://stephen.johnston.faculty.noctrl.edu/360/CancerOutlines.pdf
http://www.onkologie.de/index.php?csrc=http://www.onkologie.de/public/krebs/krebsarten/c_brustkrebs.html
http://cancer.gov/cancerinformation
http://breastcancer.about.com
![Page 31: Brustkrebs/Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2](https://reader031.vdokument.com/reader031/viewer/2022020319/5681377d550346895d9f176a/html5/thumbnails/31.jpg)
DSBSensoring& Response