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IMPD: CMC-Teil bei Phase I-Studien im Vergleich zu Phase II und III-
Studien
AGAH Annual Meeting 2004Workshop Phase I-Studien im neuen
regulatorischen Umfeld
Dr. Susanne Keitel, BfArM Berlin, 29. Februar 2004
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RL 2001/20/EG Art. 2d
Definition „Prüfpräparat“:
• Pharmazeutische Form eines Wirkstoffs oder
• Placebo in einer klinischenPrüfung oder als Referenzpräparat
• Marktpräparatauch in abweichender Formulierung oder Verpackung, in anderer Indikation, zur Gewinnung weiterer Informationen
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Dossier zum Prüfpräparat (IMPD)
• Angaben zu Qualität und Herstellung des PP, vorhandenen toxikologischen und pharmakolo-gischen Untersuchungen und Daten aus früheren klinischen Prüfungen bzw. der Verwendung als Marktpräparat, für
- Prüfpräparat- Referenzpräparat - Placebo
IMPD
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Dossier zum Prüfpräparat (IMPD) - Aufbau
• Einleitung - detailliertes Inhaltsverzeichnis- „covering letter“ mit Hinweisen zu speziellen
Eigenschaften
• Zusammenfassungen von- pharmazeutischen- prä-klinischen- klinischen
Daten
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IMPD – Wann ist es erforderlich?
• Chemisch definierte Substanzen• Biotechnologisch hergestellte Präparate• Präparate zur Zelltherapie• Präparate zur Gentherapie• Plasmaderivate• Andere durch Extraktion hergestellte Präparate• Immunologika (z.B. Vakzine, Allergene, Sera)• Phytopharmaka• Radiopharmaka• Homöopathika
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IMPD – Was ist erforderlich?
• Anforderungen abhängig von
- Art des Arzneimittels- Entwicklungsstand / klinischer Prüfphase- Patientenpopulation- Art und Schwere der Krankheit- Art und Dauer der klinischen Prüfung
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IMPD – Anforderungen zur Pharmazeutischen Qualität
• Chemisch – pharmazeutische Dokumentation für jedes Prüfpräparat erforderlich
• Aufbau gemäß „Common Technical Document“, d.h. separate Kapitel für Wirkstoff und Präparat
• Beispielhafte Anforderungen an ein Phase I-Prüfpräparat (Diskussionsstand 2/2004)
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Anforderungen zur pharmazeitischen Qualität (1)
S Wirkstoff
S.1 Allgemeine Angaben- Nomenklatur: z.B. vorgeschlagener INN, Arzneibuch-/chem. Bezeichnung, Firmen-/Laborcode - Struktur: verfügbare Daten- Allgemeine Eigenschaften: relevante physikochemische Eigenschaften, z.B. pH, pKa, Schmelzpunkt, Löslichkeit, Kristallform…
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (2)
S.2 Herstellung- Hersteller: Name und Adresse- Beschreibung des Syntheseverfahrens und der Prozess- Kontrollen: Zusammenfassende narrative Beschreibung und Fließschema des Syntheseverfahrens unter Angabe von Ausgangsstoffen, Lösungsmitteln, Reagenzien- Kontrolle der Ausgangsstoffe (Stereochemie)- Kontrolle der kritischen Schritte und Zwischenprodukte- Prozessvalidierung und / oder –bewertung- Entwicklung des Herstellungsverfahrens
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (3)
S.3 Charakterisierung- Strukturaufklärung und andere Charakteristika: Kurze Beschreibung der verwendeten Strukturaufklärungsmethoden (z.B. NMR, MS, UV- und IR-Spektren), Angaben zur Stereochemie- Verunreinigungen: Angabe von Verunreinigungen und Restlösemitteln aus der für die klin. Prüfung relevanten Synthese, mögl. Zersetzungsprodukte
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (4)
S.4 Kontrolle des Wirkstoffs- Spezifikation: Angabe der verfügbaren Spezifikationen, Prüfmethoden und Akzeptanzkriterien. Für Verunreinigungen Grenzwerte auf Basis der präklin. Chargen (Bei Weiter- verarbeitung zu aseptisch hergestellten PP Beleg der mikrobiologischen Qualität!)
- Analysenverfahren: Angabe der analytischen Methoden, z.B. Reverse- phase HPLC, potentiometrische Titration
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (5)
S.4 Kontrolle des Wirkstoffs- Validierung der Analysenverfahren: Angabe der Validierungsparameter in tabellarischer Form, z.B. Werte für gefundende Wiederholpräzision, Bestimmungsgrenze etc.
- Chargenprüfung: Chargenbezeichnung, -größe, Herstellungsdatum, Syntheseverfahren, Prüfungen und Akzeptanz- kriterien.
- Begründung der Spezifikation
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (6)
S.5 Referenzstandards oder – materialien
- Charakterisierungsmerkmale der Wirkstoffcharge, die als primärer Referenzstandard etabliert ist
Angaben zur Etablierung des Arbeitsstandards für Gehalts- und Reinheitsprüfungen
S.6 Behältnis / Verschluss - System
S.7 Stabilität
- tabellarische Zusammenfassung der verfügbaren Daten
(z.B. Stressdaten, Photostabilität)
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (7)
P ArzneimittelP.1 Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels: - Angabe der vollständigen quantitativen Zusammen- setzung des Arzneimittels
P.2 Pharmazeutische Entwicklung- Kurze Beschreibung der Darreichungsform, Funktion der Hilfsstoffe
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (8)
P.3 Herstellung- Hersteller
- Herstellungsformel
- Beschreibung des Herstellungsverfahrens und der Inprozess-Kontrollen: Kurze Beschreibung und Fließschema
- Kontrolle kritischer Schritte u. Zwischenprodukte: nur bei Nicht-Standardverfahren
- Prozess-Validierung und/oder Bewertung: ggf. für aseptische Herstellung (Nicht-Standard Verfahren)
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (9)
P.4 Kontrolle der Hilfsstoffe- Spezifikationen:
Arzneibuchbezug ausreichend
- Analysenverfahren: Arzneibuchbezug ausreichend
- Validierung von Analysenverfahren
- Begründung der Spezifikation: Arzneibuchbezug ausreichend
- Hilfsstoffe humanen oder tierischen Ursprungs: Bewertung der Virussicherheit
- Neuartige Hilfsstoffe: Angaben wie für Wirkstoff
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (10)
P.5 Kontrolle des Arzneimittels- Spezifikationen: Freigabespezifikation mit Angabe von Prüfmethoden und Akzeptanzkriterien- Analysenverfahren: Angaben wie Wirkstoff, jedoch Fokus auf darreichungsform-spezifischen Prüfverfahren mit klinischer Relevanz, z.B. in vitro-Wirkstofffreisetzung- Validierung von Analysenverfahren: tabellarische Zusammenfassung der Parameter- Chargenprüfung: Prüfergebnisse oder Analysenzertifikate von repräsentativen Chargen
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (11)
P.5 Kontrolle des Arzneimittels- Charakterisierung von Verunreinigungen: für die Bewertung der Sicherheit notwendige Angaben
- Begründung der Spezifikationen
P.6 Referenzstandards oder –materialienCharakterisierungsmerkmale der primären Referenzstandards, Angaben zum Arbeitsstandard für Gehalts- und Reinheitsbestimmung
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (12)
P.7 Behältnis-/Verschluss-SystemAngabe der eingesetzten Verpackungsmaterialien
P.8 StabilitätTabellarische Zusammenfassung der verfügbaren Stabilitätsdaten. Angabe und Ableitung der festgelegten Verwendbarkeitsfrist und ggf. Commitment zur Durchführung einer begleitenden Stabilitätsstudie bis Ende der klinischen Prüfung
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (13)
Zusätzliche Anforderungen an das Phase - II und Phase - III Prüfpräparat:
Die vorzulegenden Daten sollen den Fortschritt in der Präparateentwicklung reflektieren und berücksichtigen, dass die Anwendung an mehr Patienten und über einen längeren Zeitraum erfolgt.
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (14)
Phase - II bzw. Phase - III:
S Wirkstoff:- Angaben zu Verunreinigungen
- Allgemeine Überprüfung und ggf. Einengung der Spezifikationen- Ergänzung der Stabilitätsdaten
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (15)
P Arzneimittel:- Beschreibung der Darreichungsform und Bewertung von Änderungen vs. Phase - I bzw. Phase - II Präparat- Angaben zur Herstellung anpassen / ergänzen- Angaben zur Analytik ergänzen / anpassen, inklusive Validierung, besonders für darreichungsformspezifi- sche Prüfmethoden mit klinischer Relevanz- Chargenergebnisse von repräsentativen Chargen- Ergänzung der Stabilitätsdaten
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Anforderungen zur pharmazeutischen Qualität (16)
Modifizierte Referenzpräparate:- Bewertung der Veränderungen in Bezug auf qualitäts- relevante Aspekte, z.B. Umverpacken, Verkapseln etc.- ggf. Vorlage entsprechender eigener Daten erforderlich, z.B. zu Zersetzungsprodukten und Stabilitätsprofil des Wirkstoffes/Präparates)
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Vereinfachtes IMPD (1)
• Wenn das Prüfpräparat im Mitgliedsstaat oder der EU zugelassen und entsprechend der Zulassung eingesetzt wird
• Wenn im betroffenen Mitgliedsstaat bereits früher eine klinische Prüfung für dieses Präparat genehmigt wurde, aber keine neuen Daten verfügbar sind
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Vereinfachtes IMPD (2)
Pharm. Data
Product with MA in CMS or EU- in the conditions tested- in non-authorised conditions for use (i.e. indication or patient group)- another pharmaceutical form or strength- change in the drug substance manufacture
NONO
P+AS+P+A
No MA- drug substance already seen in a MA and from same source- other
P+A
S+P+A
Previous CTA for same pharmaceutical form and patient group in CMS- no new data available since CTA- new data available since CTA
NONEW DATA
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Substantielle Änderungen
• … müssen vor der Implementierung notifiziert werden• … dürfen nur umgesetzt werden, wenn die zuständige
Behörde keine Einwände erhoben hat• … müssen enthalten:
- Anschreiben mit Begründung der Änderung(en) - kurze Beschreibung der Änderung(en) - Titel der geänderten Dokumente
• …..
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Beispiele qualitätsrelevanter substantieller Änderungen zum IMPD
(1)
• Primärpackmittel
• Wirkstoffhersteller
• Herstellungsverfahren des Wirkstoffs
• Wirkstoffspezifikation
• Herstellung des Präparates
• Präparatespezifikation
• Spezifikation eines Hilfsstoffes, wenn die „Produkt-performance“ dadurch beeinflusst werden kann
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Beispiele qualitätsrelevanter signifikanter Änderungen zum IMPD
(2)
• Verwendbarkeitsfrist einschließlich Anbruchstabilität
• Lagerungsbedingungen• Prüfverfahren für den Wirkstoff• Prüfverfahren für das Präparat• Prüfverfahren für nicht monographierte Hilfsstoffe