CAMPUS GROSSHADERN
Medizinische Klinik und Poliklinik IIIProf. Dr. W. Hiddemann
Studien der AML-CGHämatologie im Wandel1. – 2. März 2013Michael FieglMedizinische Klinik III, KUM
AML-CGAML-CGAML-CGAML-CG
Medizinische Klinik und Poliklinik III
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Deutsche Kooperative AML Studiengruppe e.V. (AML-CG)
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Studien der AML-CG
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• Bestehend seit 1978
• >10 multizentrische, randomisierte Phase III Studien zur Primär- und Rezidivtherapie der AML
• >7000 Patienten mit AML rekrutiert & behandelt
• Derzeit >30 aktive Studienzentren
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AML-CG: Bisherige Studien
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Studien der AML-CG
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AML-CG n Induktion Postremission (PRT) Bemerkung
1978 242 TAD(-TAD) Postremissionstherapie vs. keine PRT PRT besser
1982 334 TAD(-TAD)TAD
Konsol.Erhaltung > keine Erhaltung Erhaltung besser
1985 725TAD-HAM vs.TAD-TAD
TAD Konsol. Erhaltung TAD-HAM besser
1992 832 TAD-HAMTAD
Konsol. Erhaltung vs. S-HAM Erhaltung besser
1999 1770TAD-HAM vs. HAM-HAM
TAD Konsol.
Erhaltung vs. autologe Transplantation (BuCy )
TAD-HAM idemErhaltung idem
Büchner et al. 1985 JCOBüchner et al. 1999 BloodBüchner et al. 2003 JCO Büchner et al. 2006 JCO
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AML-CG 2004
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Studien der AML-CG
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Braess et al. 2009 Blood
• Maximale antileukämische Effektivität durch AraC-Dosiserhöhung erreicht
• Dosisintensivierung durch Erhöhung der Dosisdichte?
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AML-CG 2004
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Braess et al. 2009 Blood
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Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008
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S-HAM
TAD - HAM
R
Allogeneic Stem CellTransplantation
TAD-9 Consolidationand 3 years of
Maintenance Therapy
CRoff-study
PL
PL
High ot intermediate risk of Relapse and/or CRi only
Low risk of Relapse
No Donor
Intervention Phase Follow-Up Phase
Patients < 60 years
S-HAM
HAM – (HAM)
R
Allogeneic SCT if age <70, biologically fit, suitable donor
and high/interm. risk of relapse
TAD-9 Consolidationand 3 years of
Maintenance TherapyCRoff-study
PL
PL
Intervention Phase Follow-Up Phase
Patients 60+ years
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Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008
Ergebnisse
Safety
Neutropeniedauer
Response Rate
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Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008
Ergebnisse
Safety
Neutropeniedauer
Response Rate
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Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008
Ergebnisse
Safety
Neutropeniedauer
Response Rate
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Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008
Ergebnisse
Safety
Neutropeniedauer
Response Rate
S-HAM als neuer Standardarm für die nächste
AML-CG Studie
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Prinzipielle Überlegungen für die nächste Studie
Erhöhte antileukämische Effektivität durch:
Dosisintensivierung
Dosissteigerung
Dosisdichte
Chemomodulation
Neue Substanzen
?
Optimierung der Postremissionstherapie
Verbesserung der Transplantationsstrategie
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Konzeption AML-CG 2013
Induktionstherapie
Standardarm: S-HAM
Experimenteller Arm: Chemomoduliertes
sequentielles Hochdosis-AraC + Anthrazyklin
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Chemomodulation von Cytarabin
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Gandhi et al., Cancer Res, 1992
Cytarabin: Phosphorylierung zu AraCTP und
Inkorporation in DNA führt zu Strangbrüchen
Fludarabin interferiert mit dem AraC-
Stoffwechsel
Inkorporation von AraCTP in DNA nach
Fludarabin-Exposition
Autor Jahr n (Alter) Regime CR-Rate Bemerkung
Russo 2005 112 (49) FLAI vs ADE 74% vs
51%
FLAI: Nicht-hämatalog.
Toxizität
Holowiecki 2012 652 (47) DA vs
DAC vs
DAF
51% vs
62% vs
55%
Sign. Erhöhung des OS
bei unfavorable durch
DAF
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AML-CG 1996-R
n = 326 Patienten
Toxizität: Neutropenie 4 Tage , keine Erhöhung der ED Rate
Ergebnis:
unfavorable + intermediate ORR 11%
(S-HAI: 43% FS-HAI 54 %, p=0,02)
Signifikante Verlängerung TTF um 6 Wochen
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AML-CG 2013
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Induktionstherapie
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AML-CG: Postremission
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Büchner et al. 1985 JCOBüchner et al. 2003 JCOBüchner et al. 2006 JCO
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Minimal residual disease und AML
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Grimwade et al. 2009 JCOKrönke et al. 2011 JCO
APL NPM1+
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AML und MRD: AML-CG Daten
MRD Negativität nicht prädiktiv für dauerhafte Remission (unter Erhaltungstherapie!)
MRD Positivität prädiktiv für hämatologisches Rezidiv
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NPM1 A Mutation
CBFß-MYH11
RUNX1-RUNX1T1
AML-CG 1999 – AML-CG 2008, nicht publiziert
AML-CG 2013
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AML-CG 2013
Postremissionstherapie
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Allogene SZT in der Postremissionstherapie/ Rezidiv
Allo SZT in 1. CR hohe antileukämische Effektivität
Allo SZT im (hämatologischen) Rezidiv für Kuration obligat
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AML-CG 1999 matched pair Analyse, nicht publiziert
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AML-CG 2013
MRD-basierte Postremissionstherapie
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AML-CG 2013: Risk- and MRD-guided postremission therapy after S-HAM or FS-HAI
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FS-HAIS-HAM off
study
CR
MRD guidedpostremission
therapy2
favorable1 unfavorable1
allogeneic SCT
intermediate1
Consolidation and maintance3
RISK STRATIFICATION
Unable to undergoallogeneic SCT
IND
UC
TION
THER
APY
POSTR
EMISSIO
N TH
ERA
PY
Follow-up
PD, PL
R
PD, PL
Geplanter Start der Rekrutierung: 12/2013
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AML-CG: weitere Aktivitäten
AML-CG APL Studie
AML-CG Register (in Kooperation mit SAL)
ETAL-1 (Kooperative Studie mit SAL und OSHO)
Nicht-Interventionelle Studien
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Studien der AML-CG
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VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT
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PD Dr. med. Michael Fiegl
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Klinikum der Universität München
Telefon: 089 / 7095 -3151
e-mail:[email protected]
Internet: www.klinikum.uni-muenchen.de