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Chemotherapie beim primären Mammakarzinom
Heinz KölblBrustzentrum Mainz
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Fisher et al, Ann Surg 168:337-256, 1968
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CMF – effektiv auch nach 30 Jahren
n = 386 N+12 x CMF vs. nihil30-Jahres follow-up
Bonadonna et al, N Engl J Med 294: 405-410, 1976Bonadonna et al, N Engl J Med 332: 901-906, 1995Bonadonna et al, BMJ 330: 217, 2005
HR 0,71 HR 0,79
+7% +9%
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Chemotherapie bei jeder
Patientin?
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St. Gallen Risikoeinteilung
Risikokategorie
niedrig Nodal-negativ und Vorliegen aller u.g. Faktoren pT1G I>/= 35 J.ER u/o PR positivKeine extensive AngioinvasionHER-2 negativ
intermediär Nodal-negativ und Nichterfüllen mindestens eines der u.g. FaktorenpT1G I>/= 35 J.ER u/o PR positivKeine extensive AngioinvasionHER-2 negativ1-3 Lymphknoten und ER u/o PR positiv und HER-2 negativ
hoch 1-3 Lymphknoten und ER/PR negativ u/o HER-2 positiv> 3 Lymphknoten
Goldhirsch et al, Ann Oncol 18:1133-1144, 2007
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Adjuvant!
Ravdin et al, J Clin Oncol 19: 980-991, 2001
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Prognosealgorithmen -Sensitivität und Spezifität
Metastasis or death within 5 years
(49/377)
Metastasis or death within 10 years
(71/251)
Prognosticfactors
Sensitivity Specificity Sensitivity Specificity
St. Gallen 2007
94% 20% 93% 15%
Adjuvant! 92% 20% 92% 19%
NNBC 84% 41% 85% 33%
Schmidt et al, Ann Oncol, 2008 [epub ahead of print]
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Chemotherapie vs nihil prämenopausal
EBCTCG, Lancet 365: 1687-1717, 2005
+12,5% +4,7%
![Page 9: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/9.jpg)
EBCTCG, Lancet 365: 1687-1717, 2005
+6% +2,6%
Chemotherapie vs nihil postmenopausal
![Page 10: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/10.jpg)
EBCTCG Metaanalyse Anthrazykline vs CMF
EBCTCG, Lancet 365: 1687-1717, 2005
Anthrazykline sind nur in Dreierkombinationen(z.B. FEC) effektiver als CMF
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Anthracyclines
Are superior to CMF (EBCTCG 2007) Showed benefit in single studies only for:
3-drug combination: FE100Cx6 / CE120Fx6 / FA60Cx6
or sequence: E100x4/Ax4CMFx4 but not for two-drug combinations:
ACx4 (= CMFx6) or E100Cx8 (= CMFx6)
Oxford LoE: 1a GR: A AGO:++
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
FEC / FACOptimal combination and dosage
DosageEpirubicin 30 mg/m²/week 1b A ++Doxorubicin = 20 mg/m²/week 1b A ++
RegimenFrench: FE100C q3w x 6 1b B ++Canadian: Cp.o.E60F d1+8 q4w x 6 1b B + UK: E100 q3w x 4 - CMF x 4 1b B +US: FA60C q3w x 6 1b B +
Oxford / AGOLoE / GR
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Müssen es immer
Anthrazykline sein?
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Docetaxel / Cyclophosphamid
Jones et al, J Clin Oncol 24: 5381-5387, 2006
n = 1016, 4 x AC vs 4 x DC
+6%
HR 0,67
+3%
HR 0,76 ns
![Page 15: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/15.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Non-anthracycline containing regimens
Equivalent OS efficacy to 4 x A/EC:CMF 1a A +Superior OS efficacy to 4 x AC:DC 1b B +
HER-2 positive disease:D/Carbo/Trastuzumab 2b B +
D=Docetaxel; C=Cyclophosphamide
Oxford / AGOOxford / AGOLoE / GRLoE / GR
![Page 16: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/16.jpg)
Henderson et al, J Clin Oncol 21: 976-983, 2003
CALGB 9344+5%
HR 0,83
+3%
HR 0,82
n = 3121 N+AC vs. AC – Paclitaxel5-Jahres follow-up6% Hypersensitivität18% Parästhesien
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PACS 01
Roche et al, J Clin Oncol 24: 5664-5671, 2006
HR 0,82
+5% n = 1999 N+FEC vs. FEC-Docetaxel5-Jahres follow-up11.2% febrile Neutropenie10.3% Nagelveränderungen4.8% Ödeme4.0% Stomatitis
+4%
HR 0,73
![Page 18: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/18.jpg)
Metaanalyse Taxane adjuvant
De Laurentiis et al, J Clin Oncol 26: 44-53, 2008
+ 3%
+ 5%- 13 randomisierte Studien- 22.903 Patientinnen- Überlebensdaten favorisieren Taxane
-gilt für alle untersuchten Subgruppen
HR 0,83
HR 0,85
![Page 19: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/19.jpg)
Welches Taxan und wie
eingesetzt?
![Page 20: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/20.jpg)
E1199 weekly Paclitaxel
Sparano et al. N Engl J Med 358: 1663-1671, 2008
+4,6%
HR 1,27+3,2%
HR 1,32
![Page 21: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/21.jpg)
Rationale der dosisdichten Chemotherapie
C Hudis et al.: SABCS 2005, oral presentation # 41
1012
108
104
100
Anz
ahl d
er Z
elle
n
Zeit0
Eine dosisdichte Chemotherapie führt gegenüber
der Standardtherapie theoretisch: zu geringeren Wachstumsintervallen des Tumors zur schnellerem Abfall des Tumorvolumens zur effektiveren Abtötung von Tumorzellen
![Page 22: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/22.jpg)
Monate 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Rat
e oh
ne P
rogr
ess
Log-Rang-Test: p = 0,00079, zweiseitig
..........................................................................................................................................................................................................
ETC 5-Jahres DFS: 70%
EC T 5-Jahres DFS: 62%
641 618 564 522 450 337 231 118 23 2
611 579 508 450 383 284 204 86 25 5
ETC
EC ->T
ETC: n = 641, 182 EreignisseEC T: n = 611, 226 Ereignisse
Verbleibende Pat. „at risk“
AGO-Studie ETC vs. EC T
Zeit bis zum Rezidiv
Möbus VJ.: SABCS 2006, oral presentation # 43
+8%
![Page 23: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/23.jpg)
Monate 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Ges
amtü
berle
bens
rate
Log-Rang-Test: p = 0,029, zweiseitig
ETC 5-Jahres Gesamtüberleben: 82%
EC T 5-Jahres Gesamtüberleben: 77%
ETC
EC T
641 632 613 585 520 389 269 144 29 2
611 602 573 549 472 356 259 109 29 5
ETC: n = 641, 114 EreignisseEC T: n = 611, 139 Ereignisse
Verbleibende Pat. „at risk“
AGO-Studie ETC vs. EC T
Gesamtüberleben
............................................................................................................................................................................................................................
.
Möbus VJ.: SABCS 2006, oral presentation # 43
+5%
![Page 24: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/24.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Adjuvant chemotherapy(dose-dense and/or dose-escalated)
in node-positive disease
P = Paclitaxel *Study participation recommended °treatment in experienced centers
Oxford / AGOLoE / GR
Dose-dense regimen (N +) dd ACP/AC-P q2w (instead of q3w)
(CALGB 9741) 1b B +*° AC/ddP q1w x 12 (instead of p q3w) 1b B +
Dose-dense and dose-escalated regimen (N 4+) dd E-P-C q2w (instead of EC-P q3w)
(AGO) 1b B +*°
High-dose regimen (N 10+) high-dose/AST (instead of Cx w/o AST) 1a A - *
![Page 25: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/25.jpg)
Auf einen Blick …
![Page 26: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/26.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Adjuvant chemotherapy
Anthracyclines (instead of CMF) 1a A ++
Taxanes (node-positive disease) 1a A ++
Taxanes (node-negative disease) 2b B +/-*
Dose-dense (node-positive disease) 1b B +*
CMF (instead of no therapy) 1a A ++
Oxford / AGOLoE / GR
* Study participation recommended
intravenous day 1+8 q28d x 6 DI: 86% oralCyclo d1-14 day 1+8 q28d x 6 DI: 100%
![Page 27: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/27.jpg)
Neoadjuvante Chemotherapie
![Page 28: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/28.jpg)
NSABP B-18Überleben
Fisher et al, J Natl Cancer Inst Monogr: 96-102, 2001
![Page 29: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/29.jpg)
NSABP B-18Bedeutung der pCR
Fisher et al, J Natl Cancer Inst Monogr: 96-102, 2001
+12% +17%
![Page 30: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/30.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Primary systemic chemotherapyIndications
Inoperable breast cancer 1c A ++
Inflammatory breast cancer 1b B ++
If similar postoperative adjuvant
chemotherapy is indicated 1b A + *
* Study participation recommended
Oxford / AGOLoE / GR
![Page 31: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/31.jpg)
Darauf aufbauend…
![Page 32: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/32.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Primary systemic therapyProcedures in case of insufficient response
In case of stable disease: Completion of PST, followed by surgery 5 D ++ Continuation of PST with non cross-resistant
regimen 2b B + AC X 4 D X 4 2b B + DAC X 2 NX x 4 2b B +/-
In case of progressive disease: Stop of PST and immediate surgery or radiotherapy 4 D ++* Additional adjuvant chemotherapy with non cross
resistant regimen 4 D +/-
Oxford / AGOLoE / GR
* Study participation recommended
![Page 33: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/33.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Primary systemic therapyTiming of surgery and radiotherapy
Surgery 4 C ++ After leucocyte nadir
(2 to 4 weeks after last course of chemotherapy)
Radiotherapy after mastectomy 2b B ++ 2-3 weeks after surgery Indications according to stage of
disease before PST (cN+, cT3/4a-d)
Oxford / AGOLoE / GR
![Page 34: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/34.jpg)
Diagnosis And Treatment Of PatientsWith Primary And Metastatic Breast Cancer
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Endokrine Therapie des primären Mammakarzinoms
![Page 35: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/35.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
St. Gallen Therapieempfehlung
Goldhirsch et al, Ann Oncol 18:1133-1144, 2007
stark endokrin-ansprechend
inkomplett endokrin-ansprechend
nicht endokrin-ansprechend
HER-2 negativ ET(ggf. zusätzlich CT gemäß Risiko)
ET(ggf. zusätzlich CT gemäß Risiko)
CT
HER-2 positiv ET+ Trastuzumab+ CT
ET+ Trastuzumab+ CT
Trastuzumab+ CT
![Page 36: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/36.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
EBCTCG MetaanalyseTamoxifen vs nihil
EBCTCG, Lancet 365: 1687-1717, 2005
11,4%
3,6%
HR 0,59 HR 0,66
![Page 37: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/37.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Prämenopause
Postmenopause
![Page 38: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/38.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Metaanalyse Ovarielle Suppression
EBCTCG , Lancet 365: 1687-1717, 2005
+4,3%+3,2%
HR 0,83HR 0,86
![Page 39: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/39.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
ZEBRA –Überleben ER+
Jonat et al, J Clin Oncol 20: 4628-4635, 2002
HR 1,01
HR 0,99
![Page 40: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/40.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
ZEBRA – Amenorrhoe nach CMF
Jonat et al, J Clin Oncol 20: 4628-4635, 2002
HR 0,65
![Page 41: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/41.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
GnRH nach Chemotherapie
HR 0,88
HR 0,85
EBCOG, Lancet 369: 1711-1723, 2007
![Page 42: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/42.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
GnRH nach Chemotherapie – Einfluss des Alters
EBCOG, Lancet 369: 1711-1723, 2007
<=40 >40
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0 High or intermediate risk
Chemo TAM 1aA++
Chemo TAM + GnRHa 1bB +/-
<40 yrs 2a C +*
Low or intermediate risk
TAM alone 1aA++
TAM + GnRHa 1bB+
GnRHa alone 1bB+/-
Oxford / AGOLoE / GR
(Chemo-)endocrine therapyof premenopausal patientsof premenopausal patients
with with endocrine responsive tumorsendocrine responsive tumors
* Study participation recommended
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
(Chemo-)endocrine therapyof premenopausal patients
with endocrine responsive tumors
GnRH + AI 5 D +/-*
AI alone 1c A - -
AI after GnRHa (induced amenorrhea) 5 D - -
Upfront AI in patients with chemotherapy-induced amenorrhea 4 C - -
Oxford / AGOOxford / AGOLoE / GRLoE / GR
* Study participation recommended
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Prämenopause
Postmenopause
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Die optimale adjuvante endokrine Therapie einer postmenopausalen rezeptorpositiven Patientin sollte einen Aromatasehemmstoff entweder initial oder sequentiell erhalten.
Sorgfältige individuelle Balance von Risiken und Nebenwirkungen
Winer et al, J Clin Oncol 23, 2005
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Howell, Lancet 366: 431-433, 2005
Vorliegende Evidenz
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Offene Fragen
Sollten Aromatasewirkstoffe Tamoxifen völlig ersetzen?
Welcher Aromatasewirkstoff ist der Beste?
Welche Taktik ist die Beste?
Lassen sich Subgruppen definieren?
Wie lange müssen Aromatasewirkstoffe gegeben werden?
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Was hilft uns bei dieser Frage weiter?
Nutzen für das Gesamtüberleben?
Berechnungsmodelle?
Tumorbiologie?
Epidemiologie? Rezidivraten?
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Tam 5 (instead of 2 or 1) yrs 1a A ++
Anastrozole or Letrozole 5 yrs** 1b B ++
Being disease free after 2-3 yrs Tam: Exemestane or Anastrozole for pts.*** 1b B ++
Duration of AI up to 5 yrs 5 D +/-*
Re-Initiation Tam (if therapy < 5 yrs)*** 2b B +
So far, no conclusive data to favour either upfront or sequential AI ! !
*study participation recommended **so far no OS advantage shown ***up to a total of 5 yrs of endocrine therapy
Oxford / AGOLoE / GR
Tam / AI: Therapy duration and sequencing
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© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
Letrozole 5 yrs 1bA +
node-positive disease 1b
B ++
long tamoxifen-free interval (up to 30 months) 4
D +
Anastrozole 3 yrs 2b
B +
Exemestane 5 yrs 2ba
B +
Tam > 5 yrs 2ba
C +
Oxford / AGOLoE / GR
Endocrine therapyafter 5 years of tamoxifen
![Page 52: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/52.jpg)
© AGO e. V. in der DGGG e.V. sowie in der DKG e.V.
Guidelines Breast Version 2008.1.0
CYP2D6 und Tamoxifenmetabolismus
Goetz et al, J Clin Oncol 23: 9312-9318, 2005
![Page 53: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/53.jpg)
„Zielgerichtete“ Therapie
PD Dr. med. Achim Rody
![Page 54: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/54.jpg)
„The hallmarks of cancer“
![Page 55: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/55.jpg)
alle Mamma-karzinome
ER +65-75 %
HER-2 +15-20 %
basaloid
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„zielgerichtete Therapie“
„old dogs“
Doxorubicin/ Epirubicin Topoisomerase IIα
Paclitaxel/ Docetaxel Mapτ
Vinorelbin Mikrotubuli
Capecitabine Dihydropyrimidin-dehydrogenase
Tamoxifen ER-α
„new biologicals“
Trastuzumab Her-2
Lapatinib Her-1, Her-2
Bevacizumab VEGF
Everolimus mTOR
Sunitinib PGFR, VEGFR, KIT, FLT3
![Page 57: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/57.jpg)
AngriffspunkteZe
llinn
ere
sZe
lläuß
ere
s
1. Signal (z.B. Hormone, Eiweißmoleküle)
Blockade (Antikörper, Produktionshemmung)
Signalempfänger (Rezeptoren)
Blockade (Antikörper)
2. Signal (z.B. „Kinasen“, Eiweißmoleküle)
Hemmung („small molecules“, Kinasehemmer)
Zellwachstum(z.B. DNA-Verdopplung)
Hemmung (Chemotherapie)
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Überlebensvorteil durch Trastuzumab
0 1 2
B-31 / N9831 ACPH 3
HERA CTxH 1 year 2
Median follow-up, yearsOS benefit
BCIRG 006 ACDH 3
BCIRG 006 DCarboH 3
Favours trastuzumab
Favours no trastuzumab
HR
Slamon D et al 2006; Perez EA et al 2007; Smith IE et al 2007
![Page 59: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/59.jpg)
Problemfall
pT1a N0 M0 G2
ER+ PR+
Her-2 3+
Trastuzumab ?
Guidelines:• NCCN: Trastuzumab > 1cm• AGO: nodal-negatives MaCa mit zusätzlichen Risikofaktoren (z.B. > 1cm)
![Page 60: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/60.jpg)
GeparQuattro: pCR HER2-positive Patienten
pCR(%)
45.5% 20.6%
Untch M et al 2008
DocDocXDoc-X
EC
Trastuzumab
DocDocXDoc-X
EC
![Page 61: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/61.jpg)
Neoadjuvant Herceptin (NOAH)
LABC: lokal fortgeschrittener BrustkrebsH, Herceptin (8 mg/kg Initialdosis danach 6 mg/kg); A, Doxorubicin (60 mg/m2); T, Paclitaxel (150 mg/m2); CMF, Cyclophosphamid (600 mg/m2)/Methotrexat (40 mg/m2)/5-Fluorouracil (600 mg/m2) aHormonrezeptor-positive Patienten erhielten adjuvant Tamoxifen Gianni et al., ASCO 2007; #532
HER2-negative LABC(IHC 0/1+)
ATq3w x 3
Tq3w x 4
CMFTag 1, 8 q4w x 3
OP
n=99
Tq3w x 4
CMFTag 1, 8 q4w x 3
OP
HER2-positive LABC(IHC 3+ or FISH+)
n=113n=115
H + ATq3w x 3
H + Tq3w x 4
H q3w x 4 + CMFTag 1, 8 q4w x 3
OP
H continued q3w x 7Radiotherapiea
ATq3w x 3
Radiotherapiea Radiotherapiea
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Ansprechen: pCR
Gianni et al., SABCS 2008, #31
![Page 63: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/63.jpg)
Überlebenmedianes f/u 3 Jahre
EFS OAS
Gianni et al., SABCS 2008, #31
![Page 64: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/64.jpg)
Trastuzumab und Pertuzumab binden an verschiedene Epitope der extrazellulären Domäne des HER2-
Rezeptors
• Steigerung der HER2-Internalisierung• Inhibition des “sheddings” und
dadurch keine Bildung von p95• Aktivierung der ADCC
• Verhinderung der Rezeptor- Dimerisierung• potenter Inhibitor der HER-vermittelten
Signaltransduktion• Aktivierung der ADCC
Hubbard 2005
Trastuzumab Pertuzumab
![Page 65: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/65.jpg)
![Page 66: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/66.jpg)
Kumulative Inzidenz5-Jahres follow-up
Rastogi et al., ASCO 2007, #513Tan-Chiu et al., JCO, 23: 7811-19, 2005
![Page 67: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/67.jpg)
Kardiale Risikofaktoren
Alter > 50 J.
Antihypertensive Medikation
Baseline LVEF < 55 %
LVEF nach Anthrazyklinen < 55 %
Rastogi et al., ASCO 2007, #513
Prophylaxe mit ACE-Hemmern ?
![Page 68: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/68.jpg)
![Page 69: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/69.jpg)
PFS und OAS
Geyer CE et al., NEJM, 355:2733-43, 2006
PFS OASZNS-Metastasen 4 (L+C) vs. 11 (C)
![Page 70: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/70.jpg)
Lapatinib 1000 mg qd +
continuation of Herceptin 2 mg/kg qw
(n=148)
MBC HER2-positive (FISH) Progression under Herceptin-based therapy(prior chemo / Herceptin therapies = 4-5 / 3)
Lapatinib 1500 mg qd(n=148)
R
EGF104900: study design
O’Shaughnessy et al., ASCO 2008, #1015
Crossover PD after 4 wks (73 pts)
![Page 71: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/71.jpg)
Prob
abili
ty
0 10 20 30 40Weeks
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
50 60
Pts at riskLLH
148148
5373
2142
1327
58
02
Herceptin plus lapatinib
Lapatinib
HR = 0.73; p = 0.08
Progression-free survival (PFS)
O’Shaughnessy et al., ASCO 2008, #1015
![Page 72: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/72.jpg)
EGF105084: Study Design
Stratification: PS and number of prior trastuzumab-containing regimens
Lapatinib Monotherapy
750 mg BID
PDPDExtension
arms
Lin et al., ASCO 2007, #1012
88 % > 3 Chemotherapien (adjuv./ pall.)Trastuzumabvorbehandlungγ-Knife bzw. Ganzhirnradiatio
![Page 73: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/73.jpg)
Volumetric Reduction in CNS Lesions (Lapatinib Monotherapy)
n (%)Median (range), cm3
≥ 50% CNS volumetric tumor reduction Absolute tumor volumetric reduction
19/241 (7)3.1 (0.17-29.7)
≥ 20%* CNS volumetric tumor reduction Absolute tumor volumetric reduction
46/241 (19)1.9 (0.08-29.7)
*Exploratory analysisLin et al., ASCO 2007, #1012
![Page 74: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/74.jpg)
![Page 75: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/75.jpg)
• Patientinnen mit ER- oder PgR-positiven Tumoren erhalten eine endokrine Therapie, die dem menopausalen Zustand entsprechend ausgewählt wird; die endokrine Therapie wird nach Ende der Chemotherapie eingeleitet und gleichzeitig mit der gezielten Krebstherapie verabreicht (geplant sind mindestens 5 Jahre)
• Strahlentherapie falls notwendig
TrastuzumabAlle 3 Wochen
Lapatinib Trastuzumab Wöchentlich (12 Wochen)
Lapatinib
+Trastuzumab Alle 3 Wochen
Zentral bestimmter HER2+; ER und PgR
Operation, Beendigung der (neo-)adjuvanten, Anthracyclin-basierten Chemotherapie (aus zugelassener Liste ausgewählt)
LVEF 50%
Lokal bestimmter HER2-positiver, invasiver Brustkrebs
Auswaschphase (6 Wochen)
Lapatinib (34 Wochen)
Studien-Design 1Beendigung ALLER (neo)-adjuvanten Chemotherapien vor Beginn der gezielten
Krebstherapie
52
WOCHEN
![Page 76: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/76.jpg)
52
WOCHEN
Lapatinib +
Trastuzumaballe 3 Wochen
40 Wochen
Lapatinib +
Trastuzumabwöchent-
lich12 Wochen
Lapatinib
52 Wochen
Trastuzumabwöchent-
lich
12 Wochen
TrastuzumabAlle 3 Wochen
40 WochenLapatinib
34 Wochen
Paclitaxelwöchent-lich
12 Wochen
Paclitaxelwöchent-
lich
12 Wochen
Paclitaxelwöchent-
lich
12 Wochen
Auswasch-phase 6 Wochen
Paclitaxelwöchent-
lich
12 Wochen
Trastuzumabwöchent-
lich
12 Wochen
Studien-Design 2 Paclitaxel als gleichzeitig mit der gezielten Therapie nach jeder A-basierten, (neo)-
adjuvanten Chemotherapie
Lokal bestimmter HER2-positiver, invasiver Brustkrebs
Zentral bestimmter HER2+; ER und PgR
Operation, Beendigung der (neo-)adjuvanten, Anthracyclin-basierten Chemotherapie
(aus zugelassener Liste ausgewählt)
LVEF 50%
![Page 77: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/77.jpg)
RANDOMIZE
Stratification:—T< 5 cm versus T> 5 cm—ER or PgR + versus both ER and PgR –—N0-1 versus N ≥2—Conservative surgery or not
lapatinib
trastuzumab
lapatinib
trastuzumab
paclitaxel
paclitaxel
paclitaxel
Surgery
6 + 12 weeks
Invasive breast cancerHER2+ T>2 cm (inflammatory BC excluded)
LVEF 50%
N=450 FEC3
9 weeks
lapatinib
trastuzumab
lapatinib
trastuzumab
34 weeks
52 weeks of anti-ErbB2 therapy
NEO-ALTTO
![Page 78: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/78.jpg)
Hemmung der Tumorangiogenese
![Page 79: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/79.jpg)
Bevacizumab: Effektivität
Miller KD et al., NEJM, 357: 2666-76, 2007
![Page 80: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/80.jpg)
Docetaxel* 100mg/m2 + Plazebo q3w
Docetaxel* + Bevacizumab 7.5mg/kg q3w
Docetaxel* + Bevacizumab 15mg/kg q3w
*Docetaxel würde maximal für neun Zyklen gegeben; ein früheres Absetzen war erlaubt.
AVADO: doppelblind, plazebokontrolliert
• Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben
• Sekundäre Endpunkte: Gesamtansprechrate und Ansprechdauer, Zeit bis zum Therapieversagen, Gesamtüberleben, Sicherheit, Lebensqualität
Alle Patientinnen
erhielten die Option
auf eine Second-Line-
Therapie mit
Bevacizumab
1st-line lokal rezidiviertes oder metast. Mamma-karzinom (n=705)
Stratifizierung nach:• Region• vorausgegangener
Taxantherapie/ Zeit bis zum Rezidiv seit adj.Chemotherapie
• Messbare Erkrankung• Hormonrezeptor-Status
Behandlung mit Plazebo/
Bevacizumab bis zum Progress
Miles et al., ASCO 2008, LBA#1011
![Page 81: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/81.jpg)
Bev 15† +Docetaxel (n=247)
HR + 95% CI (nicht strat.)
Bev 7.5† +Docetaxel (n=248)
AVADO: PFS (ITT); medianes f/u 10,2 Mo
HR + 95% CI (stratifiziert*) 0.69 (0.54–0.89)p=0.0035
0.79 (0.63–0.98)p=0.0318
Plazebo +Docetaxel (n=241)
Median 8,78,0
HR + 95% CI (stratifiziert*) 0.61 (0.48–0.78)p<0.0001
Median 8,88,0
0.72 (0.57–0.90)p=0.0099
HR + 95% CI (nicht strat.)
Plazebo +Docetaxel (n=241)
Miles et al., ASCO 2008, LBA#1011
![Page 82: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/82.jpg)
TBP (GBG26/BIG3-05): Study Design
X: Capecitabine 2500 mg/m² d 1 – 14 q 22 R
XH: Capecitabine 2500 mg/m² d 1 – 14 q 22 and continuation of Trastuzumab 6 mg/kg q22
n=78
n=78
Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025
![Page 83: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/83.jpg)
Time To Progression
P<0.0467
X : 5.6 (4.2 - 6.3) mosXH : 8.2 (7.3 - 11.2) mos
HR=0.69 (two-sided p=0.034; one-sided p=0.015)
median follow-up: 15.6 mos
Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025
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Overall Survival
X : 20.4 (17.8 – 24.7) mosXH : 25.5 (19.0 – 30.7) mos
HR=0.76 (two-sided p=0.26; one-sided p=0.13)
Von Minckwitz et al., ASCO 2008, #1025
![Page 85: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/85.jpg)
![Page 86: Chemotherapie beim primären Mammakarzinom Heinz Kölbl Brustzentrum Mainz](https://reader033.vdokument.com/reader033/viewer/2022042520/570491c81a28ab14218dc6a4/html5/thumbnails/86.jpg)
„new biologicals – new side effects“
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Zukunft
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was brauchen wir ?
• neue Substanzen; neue Kombinationsmöglichkeiten• wenig Wissen über Wirksamkeit (wie, wann, bei wem ?)
was haben wir ?
• neue Klassifikation unter Einsatz von Biomarkern (a-priori)• neue Endpunkte• innovative Biostatistik• neue Studiendesigns• neue Hypothesen• neue translationale Fragestellungen (a-priori, nicht a-posteriori)