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Diagnostisches Testen
Coniecturalem artem esse medicinam
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A: ein fairer Würfel zeigt eine gerade Augenzahl
B: ein fairer Würfel zeigt mindestens 4 Punkte
A:
B:
P(A)=1/2
P(B)=1/2
A∩B: P(A∩B)=2/6
P(A∩B) = 2/6 > 1/4 = 1/2⋅1/2 = P(A)⋅P(B)
A und B sind nicht unabhängig
Würfelspiel
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Bedingte Wahrscheinlichkeit
B:
A?
Die bedingte Wahrscheinlichkeit P(A|B) von A gegeben B beträgt 2/3, d.h. sie ist
größer als die unbedingte Wahrscheinlichkeit P(A)=1/2.
)B(P
)BA(P)B|A(P
∩=
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)A(P)B(P
)B(P)A(P)B|A(P =⋅=A und B
unabhängig
Bedingte Wahrscheinlichkeit
0)B(P
)BA(P)B|A(P =∩=A∩B=∅
BA
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A: hypertensiv P(A)=0.25
B: hyperlipidämisch P(B)=0.20
A∩B: hypertensiv und hyperlipidämisch P(A∩B)=0.17
)A(P25.085.020.0
17.0
)B(P
)BA(P)B|A(P =>==∩=
Blutdruck und Blutfette
Ein zufällig ausgewählter erwachsener US-Amerikaner ist
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Bayes-Theorem
Thomas Bayes(1702-1761)
Essay Towards Solving a Problem in the Doctrine of
Chances.
von Richard Price posthum publiziert in den Philosophical Transactions of the Royal Society
of London 1763
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Das Theorem von Bayes setzt A-posteriori-Wahrscheinlichkeiten mit A-priori- und bedingten
Wahrscheinlichkeiten in Verbindung.
)A(P)B(P
)A|B(P)B|A(P ⋅=
)A(P)B(P
)A|B(P
)B(P)A(P
)A(P)AB(P
)B(P
)BA(P)B|A(P ⋅=
⋅⋅∩=∩=Beweis:
Bayes-Theorem
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Satz von der totalen Wahrscheinlichkeit
A Ac
B
)A(P)A|B(P)A(P)A|B(P)B(P CC ⋅+⋅=
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aus dem Satz von der totalen Wahrscheinlichkeit
)A(P)A|B(P)A(P)A|B(P
)A(P)A|B(P)B|A(P
CC ⋅+⋅⋅=
Bayes-Theorem
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Diagnostischer Test
Jede Prozedur, die dazu dient, Individuen oder Objekte in Hinblick auf eine festgelegte
Eigenschaft zu klassifizieren.
www.biology-online.org
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HIV-Infektion und ELISA-Test
D: Person ist infiziert
DC: Person ist nicht infiziert
T+: Testergebnis ist positiv
T-: Testergebnis ist negativ
Der ELISA-Test auf HIV-Infektion liefert bei 99.5% aller Infizierten ein positives Ergebnis und bei 99.5% aller nicht Infizierten ein
negatives Ergebnis. Mit welcher Wahrscheinlichkeit ist eine positiv getestete Person infiziert, wenn die Prävalenz der HIV-Infektion in der allgemeinen ("Niedrig-Risiko-") Bevölkerung 0.01% beträgt?
995.0)D|T(P =+
005.0995.01)D|T(P1)D|T(P CC =−=−= −+
0001.0)D(P = 9999.0)D(P C =
0195.0)D(P)D|T(P)D(P)D|T(P
)D(P)D|T(P)T|D(P
CC=
⋅+⋅⋅= ++
++
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Nomenklatur
D: Erkrankung bzw. Prädisposition
DC: keine Erkrankung bzw. Prädisposition
T+: positives Testergebnis
T-: negatives Testergebnis
P(D): Prävalenz
P(T+|D): Sensitivität P(T-|DC): Spezifität
P(D|T+): positiv prädiktiver Wert (PPW)
P(DC|T-): negativ prädiktiver Wert (NPW)
testabhängig
populationsabhängig
testabhängig, populationsabhängig
Diagnostischer Test
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Bayes-Theorem(positiv prädiktiver Wert)
)D(P)D|T(P)D(P)D|T(P
)D(P)D|T(P)T|D(P
CC ⋅+⋅⋅= ++
++
)]D(P1[)]D|T(P1[)D(P)D|T(P
)D(P)D|T(PC −⋅−+⋅
⋅= −+
+
PPW= Sensitivität⋅Prävalenz
Sensitivität⋅Prävalenz+(1-Spezifität)⋅(1-Prävalenz)
Diagnostischer Test
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)D(P)D|T(P)D(P)D|T(P
)D(P)D|T(P)T|D(P
CC
CCC
⋅+⋅⋅= −−
−−
)D(P)]D|T(P1[)]D(P1[)D|T(P
)]D(P1[)D|T(PC
C
⋅−+−⋅−⋅= +−
−
NPW= Spezifität⋅(1-Prävalenz)
Spezifität⋅(1-Prävalenz)+(1-Sensitivität)⋅Prävalenz
Bayes-Theorem(negativ prädiktiver Wert)
Diagnostischer Test
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Hypothetische Population (n=100)
Sensitivität: 24/30 = 80%
Spezifität: 49/70 = 70%
NPW: 49/55 = 89%
PPW: 24/45 = 53%
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: PPW : NPW
HIV-Infektion und ELISA-Test
Prävalenz
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
prä
dik
tiver
Wert
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
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Etwa 30% aller Schizophreniepatienten leiden an einer Hirnatrophie, verglichen mit nur 2% der nicht betroffenen ("normalen")
Bevölkerung. Wenn die Prävalenz der Schizophrenie 1.5% beträgt, mit welcher Wahrscheinlichkeit ist eine atrophe Person schizophren?
30.0)D|T(P =+
02.0)D|T(P C =+
015.0)D(P =985.0)D(P C =
186.0)D(P)D|T(P)D(P)D|T(P
)D(P)D|T(P)T|D(P
CC=
⋅+⋅⋅= ++
++
Schizophrenie und Hirnatrophie
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: PPW : NPW
Schizophrenie und Hirnatrophie
Prävalenz
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
prä
dik
tiver
Wert
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
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Likelihoodquotient
vergleicht die Wahrscheinlichkeiten eines bestimmten Testergebnisses zwischen
Betroffenen und nicht Betroffenen
)D|T(P
)D|T(PLR
C+
++ =
)D|T(P
)D|T(PLR
C−
−− =
Spezifität1
ätSensitivit
− Spezifität
ätSensitivit1 −
positiverLikelihoodquotient
negativerLikelihoodquotient
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Bayes-TheoremLikelihoods und Odds
)T|D(P
)T|D(P
)D|T(P
)D|T(P
)D(P
)D(PCCC +
+
+
+
=⋅
Posterior-Odds
=Prior-Odds
.Likelihood-quotient
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Kreatinkinase und Herzinfarkt
≥80 U/l
ja nein
215 16
<80 U/l 15 114
gesamt 230 130
gesamt
231
129
360
Kreatinkinase
Herzinfarkt
Prior-Odds
60.7130/16
230/215 =
Posterior-OddsLikelihoodquotient
77.1130
230 = 45.1360.777.1 =⋅
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Diagnostische StudieZiel
Um Aussagen über die Nützlichkeit eines neuen diagnostischen Tests treffen zu können, muss die Qualität des Tests in einer diagnostischen Studie ermittelt werden.
Dabei wird geprüft
- die Validität (d.h. wie genau ist der Test?)
- die Reliabilität (d.h. wie präzise ist der Test?)
- die Leistungsfähigkeit (d.h. wie sensitiv undspezifisch ist der Test?)
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Qualität
http://www.cebm.utoronto.ca/teach/materials/dx.htm
Gab es einen unabhängigen, verblindeten Vergleich mit einer Referenzmethode ("Goldstandard") zur Diagnose?
Wurde der Goldstandard unabhängig vom Ergebnis des diagnostischen Tests angewandt?
Wurde der Test in einer zweiten, unabhängigen Gruppevon Patienten validiert?
Wurde der diagnostische Test in einem angemessenen Patientengut geprüft (also den Patienten, bei denen er in der Praxis angewandt werden soll)?
Diagnostische Studie
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Reliabilitätskriterien
Hängt das Testergebnis von klinischen Merkmalen wie Schwere und Verlauf ab?
Hängt das Testergebnis von der Pathologie der Krankheit (Ort, Ausmaß) ab?
Wird das Testergebnis durch das gleichzeitige Auftreten anderer Krankheiten beeinflusst?
Diagnostischer Test
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praktische Anwendbarkeit
http://www.cebm.utoronto.ca/teach/materials/dx.htm
Ist der diagnostische Test unter den maßgeblichen Bedingungen sinnvoll, verfügbar und bezahlbar?
Können Sie für Ihre Probanden eine sinnvolle Schätzung der A-priori-Wahrscheinlichkeit der Krankheit angeben?
Wird die resultierende A-posteriori-Wahrscheinlichkeit den Probanden im Umgang mit der Krankheit beeinflussen?
Werden die Konsequenzen des Tests Ihrem Probanden helfen?
Diagnostischer Test
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Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
Sensitivität und Spezifität
Youden-Index
Likelihoodquotient
ROC-Kurve
populationsabhängig
positiv und negativ prädiktiver Wert
diagnostische Genauigkeit
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Sensitivität
Sensitivität: Wahrscheinlichkeit, mit der eine betroffene (bzw. prädisponierte) Person positiv getestet wird
Die "SnNOut" Regel: With a test of high Sensitivity, a Negative test result rules Out disease (or predisposition).
Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
ja
nein
positiv negativKrankheit
Testresultat
richtig positiv falsch negativ
falsch positiv richtig negativ
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Spezifität: Wahrscheinlichkeit, mit der eine nicht betroffene (bzw. prädisponiert) Person negativ getestet wird
Die "SpPIn" Regel: With a test of high Specificity, a Positive test result rules In disease (or predisposition).
Spezifität
Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
ja
nein
positiv negativKrankheit
Testresultat
richtig positiv falsch negativ
falsch positiv richtig negativ
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praktische Kriterien
Ziel: hohe Sensitivität Ziel: hohe Spezifität
falsch Negative sind "teuer" falsch Positive sind "teuer"
behandelbare Krankheit nicht behandelbare Krankheit
keine Nebenwirkungen starke Nebenwirkungen
ohne Behandlung fatal ohne Behandlung nicht fatal
starkes Vertrauen in negative Ergebnisse gefordert
starkes Vertrauen in positive Ergebnisse gefordert
Beispiel:Guthrie-Test (Phenylketonurie)
Beispiel:Tumor-Grading vor OP
Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
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Youden-Index
Youden-Index: Verbesserung gegenüber zufälliger Diagnosestellung ("Münzwurf")
2
1)D|T(P
2
1)D|T(P C −+− −+
Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
ja
nein
positiv negativKrankheit
Testresultat
richtig positiv falsch negativ
falsch positiv richtig negativ
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diagnostische Genauigkeit
diagnostische Genauigkeit: Wahrscheinlichkeit für ein korrektes Testergebnis
)D(P)D|T(P)D(P)D|T(P CC ⋅+⋅ −+
Maße der Leistungsfähigkeit von Tests
ja
nein
positiv negativKrankheit
Testresultat
richtig positiv falsch negativ
falsch positiv richtig negativ
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30.0)D|T(P =+
02.0)D|T(P C =+
015.0)D(P =985.0)D(P C =
Sensitivität: 0.30
Spezifität: 0.98
Youden-Index: 0.28
PPW : 0.186
NPW: 0.989
diagnostische Genauigkeit: 0.97
Schizophrenie und Hirnatrophie
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Stetige TestergebnisseDichotomisierung
Stetige Testergebnisse werden oft dichotomisiert (d.h. in "positive" oder "negative" Ergebnisse transformiert), indem man sie mit einem vordefinierten Schwellenwert vergleicht.
Die Wahl des Schwellenwerts hängt stark vom Zweck des Tests ab und kann sich stützen auf
- ein Gauß'sches Kriterium
- festgelegte Sensitivität oder Spezifität
- die ROC-Kurve
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Schwangerschaftsdiabetes
Am Universitätsklinikum Zürich wurde an 520 Schwangeren eine prospektive Studie durchgeführt, um zu ermitteln, ob die Messung
des Nüchternblutzuckers eine akzeptable Screening-Methode für den Schwangerschaftsdiabetes darstellt, die den üblichen 50g-Glukose-
Suchtest überflüssig machen könnte.
Schwellenwerte für den 100g-Glukose-Toleranztest ("Goldstandard")
Ein Schwangerschaftsdiabetes wird diagnostiziert, wenn zwei oder mehr Messungen den Schwellenwert überschreiten.
Perucchini D et al. (1999) BMJ 319: 812-815.
Zeitpunkt
nüchtern1 Stunde2 Stunden3 Stunden
Plasmakonzentration
5.3 mmol/l10.0 mmol/l8.6 mmol/l7.8 mmol/l
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95% 95%
Verteilung der Testergebnisse bei nicht betroffenen Kontrollen
positiv positiv positivnegativnegativ
Probleme: - Nichtbeachten der Sensitivität
- mögliches Fehlen einer Normalverteilung
- unklare Repräsentativität der Kontrollen
Gauß'sches Kriterium
Stetige Testergebnisse
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Spezifität
negatives Ergebnis positives Ergebnis
Spezifität ↓↓↓↓Sensitivität ↑↑↑↑
Spezifität ↑↑↑↑Sensitivität ↓↓↓↓
festgelegte Sensitivität oder Spezifität
Sensitivität
Kontrollen Patienten
Stetige Testergebnisse
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ROC-Kurve
1-Spezifität
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Sensi
tivität
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Stetige Testergebnisse
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1-Spezifität
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0
Sensi
tivität
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
maximiert Youden-Index
ROC-Kurve
Stetige Testergebnisse
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1-Spezifität
Sensi
tivität
Schwangerschaftsdiabetes
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Zusammenfassung
- Das Theorem von Bayes stellt eine Verbindung zwischen A-posteriori-Wahrscheinlichkeiten und A-priori- sowie bedingten Wahrscheinlichkeiten her.
- Diagnostische Tests dienen der Unterscheidung von Gruppenvon Individuen auf der Grundlage assoziierter Merkmale.
- Die Leistungsfähigkeit eines diagnostischen Tests wird durch dessen Sensitivität und Spezifität gekennzeichnet.
- Die Nützlichkeit eines diagnostischen Tests hängt von der Prävalenz der zu diagnostizierenden Krankheit ab und wird durch die beiden (populationsabhängigen) prädiktiven Werte gemessen.
- Stetige Testergebnisse können dichotomisiert werden, z.B. durch Ermittlung eines Schwellenwertes in der ROC-Kurve.
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AnhangDifferenzialdiagnostik
Ein diagnostischer Marker kann auf mehrere
Krankheiten hinweisen.
T: Person zeigt den MarkerKi: Person ist von der i-ten
Krankheit betroffen
∑ =⋅
⋅=k
1j jj
iii
)K(P)K|T(P
)K(P)K|T(P)T|K(P
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Mutationen in den p53 und K-ras Genen sowie eine Hypermethylierung des p16INK4a Promoters im Auswurf von Patienten mit
Bronchialerkrankungen sind ein Marker für Lungenkrebs und Tumortyp.
Kersting M et al. (2000) J Clin Oncol 18: 3221-3229
i Ki P(T|Ki)
1 NSCLC 0.81
2 SCLC 0.50
3 gutartig 0.32
P(Ki) P(Ki|T)
0.6
0.1
0.3
0.77
0.08
0.15
P(Ki) P(Ki|T)
0.2
0.1
0.7
0.37
0.11
0.52
Raucher Nichtraucher
Anhang: Differenzialdiagnostik des Lungenkrebses