Dermatologie aktuell Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenAAD Kongress Update 2016 Teil 13
ReferentinDr Dagmar Wilsmann-Theis Universitaumltsklinikum Bonn
Transparenzinformation arztCME
Die Bundesaumlrztekammer und die Landesaumlrztekammer Hessen fordern zur Schaffung von mehr Transparenz beim Sponsoring in der aumlrztlichen Fortbildung auf Fortbildungsveranstalter sind gehalten potenzielle Teilnehmer von Fortbildungen bereits im Vorfeld der Veranstaltung uber Umfang und Bedingungen der Unterstuumltzung der Arzneimittelindustrie zu informieren Dieser Verpflichtung kommen wir nach und werden Sie hier uumlber die Houmlhe des Sponsorings() der beteiligten Arzneimittelfirma sowie uumlber moumlgliche Interessenkonflikte der Autoren informieren
Diese Fortbildung wurde fuumlr den aktuellen Zertifizierungszeitraum von sechs Monaten mit 325 EUR durch die LEO Pharma GmbH unterstuumltzt
Moumlgliche Interessenkonflikte ndash die Referenten erklaumlren
Bei der Erstellung dieses Beitrags fuumlr eine durch die Landesaumlrztekammer Hessen anzuerkennende Fortbildung bestanden keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (wwwicmjeorg)
Die Produktneutralitaumlt dieser Fortbildung wurde durch ein Review mit zwei Gutachtern gepruumlft
Diese Fortbildung ist auf wwwarztCMEde online verfuumlgbar Die Transparenzinformationen sind fuumlr den Arzt dort einsehbar
() Die Sponsoringbeitraumlge koumlnnen je nach Art und Umfang der Fortbildung unterschiedlich sein
Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen
Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten
ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs
Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016
Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie
Universitaumltsklinikum Bonn
Dermatomyositis
-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000
-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt
-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)
(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Transparenzinformation arztCME
Die Bundesaumlrztekammer und die Landesaumlrztekammer Hessen fordern zur Schaffung von mehr Transparenz beim Sponsoring in der aumlrztlichen Fortbildung auf Fortbildungsveranstalter sind gehalten potenzielle Teilnehmer von Fortbildungen bereits im Vorfeld der Veranstaltung uber Umfang und Bedingungen der Unterstuumltzung der Arzneimittelindustrie zu informieren Dieser Verpflichtung kommen wir nach und werden Sie hier uumlber die Houmlhe des Sponsorings() der beteiligten Arzneimittelfirma sowie uumlber moumlgliche Interessenkonflikte der Autoren informieren
Diese Fortbildung wurde fuumlr den aktuellen Zertifizierungszeitraum von sechs Monaten mit 325 EUR durch die LEO Pharma GmbH unterstuumltzt
Moumlgliche Interessenkonflikte ndash die Referenten erklaumlren
Bei der Erstellung dieses Beitrags fuumlr eine durch die Landesaumlrztekammer Hessen anzuerkennende Fortbildung bestanden keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors (wwwicmjeorg)
Die Produktneutralitaumlt dieser Fortbildung wurde durch ein Review mit zwei Gutachtern gepruumlft
Diese Fortbildung ist auf wwwarztCMEde online verfuumlgbar Die Transparenzinformationen sind fuumlr den Arzt dort einsehbar
() Die Sponsoringbeitraumlge koumlnnen je nach Art und Umfang der Fortbildung unterschiedlich sein
Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen
Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten
ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs
Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016
Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie
Universitaumltsklinikum Bonn
Dermatomyositis
-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000
-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt
-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)
(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Anlaumlsslich des 74ten Annual Meeting der American Association of Dermatology (AAD) im Maumlrz 2016 praumlsentieren vier deutsche Kollegen die vor Ort in Washington waren die neuesten Entwicklungen in unterschiedlichsten dermatologischen Indikationen
Die Vortraumlge wurden in Abstimmungen mit den vier Referenten fuumlr die Veroumlffentlichung auf wwwarztCMEde geschnitten
ReferentenDr med Dagmar Wilsmann-Theis Dermatomyositis kutaner Lupus JAK-InhibitorenDr med Volker Streit PSO-FAST-StudiePD Dr med Andreas Eggert lichtchirurgische Therapie des Hautkrebs Melasma 10 Fakten uumlber Epstein-Barr-Virus (EBV) Lichen planusDr med Kai-Martin Thoms Rosazea Akne heller Hautkrebs
Online abrufbar unter wwwarztcmedeaad-update2016
Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie
Universitaumltsklinikum Bonn
Dermatomyositis
-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000
-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt
-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)
(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dagmar Wilsmann-TheisKlinik und Poliklinik fuumlr Dermatologie und Allergologie
Universitaumltsklinikum Bonn
Dermatomyositis
-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000
-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt
-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)
(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis
-Die Inzidenz der DM schwankt je nach Population von 2ndash91000000
-Frauen haumlufiger als Maumlnner gt
-Die DM hat eine bimodale Altersverteilung (juvenile und adulte DM)
(McCann Juggins et al 2006 Bendewald Wetter et al 2010)
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis
-bei allen Formen liegt eine Muskelschwaumlche bei erhaltener Sensibilitaumlt und
erhaltenen Muskeleigenreflexen vor
-Bei bis zu 50 der Patienten treten Schmerzen von Muskeln undoder
Gelenken auf
-Beteiligung der Schluck- Atem- und Nackenmuskulatur kommen zudem Herz
(koronare HerzerkrankungEKG-Veraumlnderungen Perikarditis dilatative
Kardiomyopathie Herzversagen) und Lunge (interstitielle
Lungenerkrankung) mitbetroffen sein
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Malignome und DM
- bei Frauen- Ovarial-CA
bei Asiaten- -Nasopharangeal CA
Ansonsten
- Lungen- Pankeas- Magen- Colon- CA
Non Hodgkin Lymphom-
-Werden meist die ersten drei Jahre nach DM Diagnose diagnostizert
-Koumlnnen ansteigen vor oder nach einem DM Schub
das relative Malignomrisiko bei DM-Patienten etwa vierfach (Zantos Zhang
et al 1994) (Hill Zhang et al 2001) so hoch ist wie in der
Normalbevoumllkerung
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Screening Empfehlung fuumlr
Malignome in DM Patienten
-H+P Rouml-Thorax BB Diff BB Leber Niere Urin CA 125
-Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
Screening Guidelines - European Federation of Neurological
Societies
- CT Thorax-Abdomen-Becken
- Frauen Mammographie Sono Abdomen Becken
- gt 50 Jahre Koloskopie
- lt 50 Jahre Maumlnner Ultraschall Tests
Chong AAD 2016
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Risikofaktoren fuumlr Malignome in
DM Patienten
Signifikante Risikofaktoren
- hohes Alter
- Maumlnner
- Dysphagie
- Kutane Nekrose
Protektive Faktoren
- Arthritis
- interstitielle Lungenerkrankung
Wang J et al BJD 2013
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Screening fuumlr Interstitielle
Lungenerkrankung
- Initial high-resolution Thorax CT
- im Follow up ndash HR-CT Thorax jaumlhrlich die ersten zwei Jahre
- dann Lungenfunktionstest jaumlhrlich
Wann sollte zum Lungenfacharzt uumlberwiesen werden
- Ungeklaumlrte respiratorische Symptome
- Abnormales HR-CT
- Abnormaler Lungenfunktionstest
Chong AAD 2016
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Interstitielle Lungenerkrankung
und DM
Interstitielle Lungenerkrankung
- Oft mild aber chronisch
- Lungenfunktion kann sich aber mit immunsuppressiver Therapie
wieder erholen wobei sie nicht so gut auf Glukokortikoide anspricht
- 17-23 der Patienten haben diese Probleme
Nicht spezifische interstitielle Pneumonie
Die haumlufigste Form in Sklerodermie und DM-
Klinik - ndash subakute bis chronische Dyspnoe in bis zu 13
Therapie- - Steroide Mycophenolat Mofetil Cyclophosphamid
Chong AAD 2016
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
amyopathische Dermatomyositis
In 5ndash20 der Faumllle mit typischen Hauteffloreszenzen und einem mit
DM vereinbaren histologischen Befund
(bei gleichzeitigem Ausschluss eines LE) bleibt eine erkennbare
klinische und laborchemische Muskelbeteiligung aus (keine
Muskelschwaumlche keine erhoumlhten Muskelenzyme)
Die Hautsymptome koumlnnen der Myositis sowohl vorangehen ganz ohne Erscheinen
einer Myositis bestehen als auch nach Ruumlckgang der Myositis persistieren
el-Azhary and Pakzad 2002 Gerami Schope et al 2006
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis
Workup
- MRT von den Muskeln
- EMG
- Muskelbiopsie
- Die Bestimmung myositisspezifischer Antikoumlrper wie zB Jo-1 Mi-2 SRP
Mup-44 kann die Diagnosestellung unterstuumltzen
- Mi2b beste Prognose Shawl Sign cutcular overgrowth
- MDA5 (in 10-20 der Faumllle bei amyopathischer DM)
Chong AAD 2016
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis
Wann sollten Antikoumlrperuntersuchungen
angefordert werden
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
DERMATOMYOSITIS ANTIKOumlRPER
Abb Vereinfachte schematische Darstellung der erweiterten Labordiagnostik bei klinischem Verdacht einer Myositis
(Erlaumluterungen s Ruumlckseite) Quelle raquoAutoantikoumlrper bei systemischen Autoimmunerkrankungenlaquo Schoumlszligler et al 2006
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis Antikoumlrper
- nuclear matrix protein transkriptionale Regulation
- in 16-30 der DM Patienten gesehen
- mit Calcinosis in DM assoziiert und bei juveniler DM
- ebenso bei Malignomen in DM Patienten
NPX2 Autoantikoumlrper sind mit Calcinose und juveniler DM assoziiert
Chong AAD 2016
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Anti MDA5 Antikoumlrper kommen oft bei DM Patienten mit einer progressiven
Interstitiellen Lungenerkranung und
einer milden Muskelerkrankung vor
bull melanoma differentiation-associated gene 5
bull In 10-20 der DM Patienten
bull klinisch oft amyopathische DM
bull ILD
bull klinische Zeichen die mit anti-MDA5
Antikoumlrper assoziiert sind
- schmerzende palmare Papel
- erhoumlhte kutane und orale Ulcera
- ArthritisArthralgien Handschwellung
Chong AAD 2016
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
TIF 1 gamma Antikoumlrper mit Malignom und extensiver
Hautbeteiligung assoziiert
transcriptional intermediary factor 1-gamma
In 13-21 der Erwachsenen mit DM
Prediktor fuumlr krebsassozierte DM
Assoziiertbull mit ausgepraumlgtem
Hautbefall psoriatisch aumlhnlichen
Laumlsionen hypopigmentierten
hyperkeratotischen Papeln sowie
hyperkeratotischen Papeln an den
Haumlnden
Chong AAD 2016
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Dermatomyositis Therapie
- Initialtherapie Glukokortikosteroid Ausnahme amyopathische
Dermatomyositis
- Langzeittherapie niedrig dosierte Glukokortikosteroidtherapie zT in
Kombination mit Azathioprin oder Methotrexat als Ruumlckfallprophylaxe fuumlr
Zeitraumlume von 1ndash3 Jahren oder laumlnger erforderlich
- Bei Patienten die auf GlukokortikosteroideAzathioprin oder Methotrexat nicht
ansprechen sollte ein Therapieversuch mit IVIG versucht werden
- Staumlrker wirksame Immunsuppressiva kommen vor allem bei Patienten mit
schwerer extramuskulaumlrer Organmanifestation zum Einsatz
- Antikoumlrper Rituximab eine Option Re-Therapien mit Rituximab sind eher bei
positivem Anti-SRP und -Mi2 Antikoumlrperstatus in Erwaumlgung zu ziehen
Unger Kampf et al 2014 Oddis Reed et al 2013 Aggarwal Bandos et al 2014
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Kutaner Lupus versus Dermatomyositis
Kutaner Lupus Dermatomyositis
erythematoumls violettFarbe
Symptome Gelenkschmerzen im
VordergrundJuckende Kopfhaut
Muskelschwaumlche
Lokalisation
VerteilungZwischen Fingerknoumlchel V-
foumlrmige Laumlsion am Ruumlcken
Vornehmlich Ellbogen Knie
Fingerknoumlchel
Chong AAD 2016
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autimmunerkrankung
die multiple Organe befaumlllt
Chong AAD 2016
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Kutaner Lupus hat drei Hauptformen
Chong AAD 2016
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Evaluation des LEs
Labor Untersuchungen
- BB Diff BB
- Krea und U-Status-Sammelurin
- ANA ENA Serologie
- C3 und C4 oder CH50 complement
- BSG undoder CRP
- Vitamin D-Bestimmung
- Antiphospholipid Antikoumlrper wenn diese positiv zweimal
wiederholen
- Bei einigen Patienten
- RF anti CCP
- Serologische Studien in Hinblick auf Hepatitis und EBV Borrelien
Chong AAD 2016
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
ANA= antinukleaumlre Antikoumlper
- Oft als Screening Tool fuumlr connective tissue disease und
Autoimmunkrankheiten benutzt
- Positiv in 5-20 der gesunden Patienten
- Titer lt 1320 normalerweise klinisch nicht signifikant
- Auch in anderen Autoimmunerkrankungen praumlsent
Cunha and Peak AAD 2016
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Doppel-Strang
DNA Antikoumlrper in SLE
bull Sehr spezifisch (gt90) wenig sensitiv (60) fuumlr SLE
bull Hoch spezifisch in SLE aber nur in 30 gesehen
bull Weniger als 1 gesunder Patienten haben dsDNA
bull Houmlhe korreliert mit Krankheitsaktivitaumlt insbesondere bei Nephritis
bull Kann bei Autoimmun-Hepatitiden erhoumlht sein
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Extensiver
Befall
Therapie
Cunha and Peak AAD 2016
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Extensiver
BefallRefraktaumlrer
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
Topische bull
Steroide
Intralaumlsionalebull
Steroide
Topische bull
Calcineurin-
Inhibitoren
Hydroxybull -
chloroquine
oder
Chloroquinebull
Extensiver
Befall
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Patienten mit
SCLE und DLE
(-) SLE (+) SLEAssessment der Organbeteiligung
Triggerfaktoren
beseitigen
Sonnenschutz
Vitamin D
Substitution
Nikotinabusus
Begrenzter
Befall
bull Topische
Steroide
bull Intralaumlsionale
Steroide
bull Topische
Calcineurin-
Inhibitoren
bull Hydroxy-
chloroquine
oder
bull Chloroquine
Extensiver
Befall
Quinacrine
Low dose
steroide
MTX
Mycophenolat
Mofetil
Azathioprin
Refraktaumlrer
Befall
bull Thalidomid
bull Dapson
bull Retinoid
bull Cyclophos-
phamide
bull Rituximab
bull Belimumab
High dose
Steroide
Cunha and Peak AAD 2016
Therapie
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Beeinflusst Rauchen die Wirkung von Anti- Malaria
Mittel bei Patienten mit CLE
Chong AAD 2016
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Chong AAD 2016
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
JAK INHIBITOREN
= Phosphorylation
JAK = Janus kinase STAT = Signal transducer and activator of transcription
TYK = Nonreceptor tyrosine-protein kinase
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
JAK Signalweg
35
Die Bindung von Cytokinen an die
Zelloberflaumlchen-Rezeptoren fuumlhrt zur
Rezeptor-Polymerisation und
Autophosphorylierung der damit
verbundenen JAKs
1
Aktivierte JAKs phosphorylieren den
Rezeptor
2
Aktivierte JAKs phosphorylieren
STATs die dimerisieren in den Kern
wandern und die Gen-Transkription
aktivieren
3
JAK JAK
STAT
PSTAT
P
STAT
PSTAT
P
STATGen Transkription
JAK=Janus kinase P=phosphate STAT=signal transducer and activator of transcriptionFigure adapted from Shuai K et al Nat Rev Immunol 20033900-911
Zytokin
RezeptorExtrazellular Raum
Zellmembran
Zytoplasma
Zellkern
1
2P
3
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
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Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
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Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
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Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
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20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
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Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
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From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Zentrale Bedeutung des JAKSTAT Signalweg
Signaling verschiedener Zytokine uumlber den JAKSTAT Signalweg1
JAK
1
JAK
3
JAK1
JAK2
JAK
2
JAK2
gc Zytokine(IL-2 IL-4 IL-7
IL-9 IL-15 IL-21)
IL-6
IFNγ
EPOTPO
GM-CSF
IL-23
IL-12
JAK2
TYK2
7 STAT
Proteine
JAK1
TY
K2
Type I IFNs
IL-10
EPO=erithropoetin GM-CSF=granulocytemacrophage colony stimulating factor IFN=interferon IL=interleukin JAK=Janus kinase STAT=signal transducer and activator of transcription TPO=thrombopoietin TYK2=tyrosine kinase 2
1 OrsquoSullivan LA et al Mol Immunol 2007442497-506 2 Murray PJ J Immunol 20071782623-2629 Figure adapted from Riese RJ et al Best Pract Clin Res Rheumatol 2010245113-526
4 JAKsJAKJAK
STATPSTAT
P
STAT
P
RuxolitinibTofacitinib
Baricitinb
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
King AAD 2016
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
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Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
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J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
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Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
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Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
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Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Janus kinase inhibitors
Ruxolitinib = Jakafi (~$7000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK1JAK2 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr Myelofibrose und Polycythaumlmia vera in 2011
bull 20mg zweimal taumlglich
Tofacitinib = Xeljanz (~$2000 fuumlr 30 Tage Therapiekosten) = JAK3JAK1 inhibitor
bull Zugelassen fuumlr rheumatoide Arthritis in den USA in 2012
bull 5 mg zweimal tgl Steigerung auf 10 mg qAM 5 mg qPM gibt es auch als Retardform
bull Wenigstens 7 andere klinische Studien and 1 wurde bei Ekzemen bei Hunden
Janus kinase Inhibitoren
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Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
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placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
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Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
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Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
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20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
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Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
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Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
Baricitinib JAK12 ist oral QD (4mg alternativ 2mg)
Janus kinase Inhibitoren
JAK-INHIBITOREN
Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
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placebo-controlled phase II trial
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Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
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Study 203121 A Randomized
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GSK 2894512- Benvitimod
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TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
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zweimal tgl
nach 4
Wochen
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coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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Vitiligo
Alopecia areata
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Screening
Rouml-Thorax Hepatitis HIV Quantiferon Gr BB und Biochemistry
Plus Fette
ASP015K
ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
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Study 203120 A Randomized
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5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
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Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
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ASP015KSelektiver JAK3 inhibitor
PhasePhase
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- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
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5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
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Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
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Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
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From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
Date of download 4122016Copyright copy 2016 American Medical
Association All rights reserved
From Tofacitinib Citrate for the Treatment of Vitiligo A Pathogenesis-Directed Therapy
JAMA Dermatol 2015151(10)1110-1112 doi101001jamadermatol20151520
Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
- Phase II bei Plaque Psoriasis
- selektiver JAK 1 Inhibitor
- Small molecule
- Multicenter (USA Canada Japan)
- Wurde nicht am Kopf verwendet 6 armige Studie fuumlr 12 Wochen
- 270 Erwachsene mit 30 japanischen Probanden
GSK 2894512- Benvitimod
Topischer JAK-Inhibitor
J Eur Acad Dermatol Venereol 2012 Dec26(12)1516-21 doi 101111j1468-3083201104332x Epub 2011 Nov 12
Efficacy and safety of topical WBI-1001 in patients with mild to moderate psoriasis results from a randomized double-blind
placebo-controlled phase II trial
Bissonnette R1 Bolduc C Maari C Nigen S Webster JM Tang L Lyle M
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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Association All rights reserved
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Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
Figure Legend
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Forehead of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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JAK INHIBITOREN
Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
AAD Kongress Update 2016
Vielen Dank fuumlr Ihr Interesse Die Aufzeichnungen erfolgten im Rahmen einer Veranstaltung am 11 Juni 2016 in Berlin
03120 Recruiting
Study 203120 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Plaque
Psoriasis
203121 Recruiting
Study 203121 A Randomized
Blinded Vehicle-Controlled Dose-
Finding Study of GSK2894512
Cream for the Treatment of Atopic
Dermatitis
GSK 2894512- Benvitimod
Linda F Gold Stein AAD 2016
King AAD 2016
20 mg twice daily Ruxolitinib
Xing L et al Nat Med 2014
TOFA DOSIS
5 mg twice daily for three months followed by dose
escalation to 10 mg qam and 5 mg qpmin most patients
King AAD 2016
Unter 5mg
zweimal tgl
nach 4
Wochen
Atopische Dermatitis unter Tofacitinb
Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with
coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
Journal of the American Academy of Dermatology
February 2016 Pages 370ndash371
Ruxolitinib 20mg 2 x tgl 20 Wochen
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Hands of the Patient Before and After Treatment With Tofacitinib CitrateA At baseline numerous white macules and patches are
evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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Vitiligo
Alopecia areata
Atopische Dermatitis
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Xing L et al Nat Med 2014
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Unter 5mg
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coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
John E Harris et al
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coexistent vitiligo and alopecia areata (AA)
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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evident B After 5 months of treatment repigmentation is nearly complete
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