Diabetes mellitus
Forum 2016 Orale Antidiabetica
Dr. Bettina Born
Reutlingen
ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
Regionale Gliederung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft e.V.
In Deutschland haben ~ 7,6–10 % der Bevölkerung einen Diabetes mellitus
Typ 1 5-10%
Typ 2 >90%
Modifiziert nach Hauner H in Dt. Gesundheitsbericht 2011. Hrg. diabetesDE, Kirchheimverlag, Mainz 2011; Prävalenz: sanofi-aventis report basierend auf U.S. Census Bureau (updated 16 July 2007); Rathmann et al. Diabetologia 2003; 46: 182–189
Prognose der Prävalenz von Diabetes Typ 2 [%]
6,4 Mio. Diabetiker ( 7,6% der Gesamtbevölkerung)
Dunkelziffer: 8 Mio. Diabetiker ( 10 % der Gesamtbevölkerung)
Prädiabetes 3-4 Mio.
bbrt
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Ca. 4
Ca. 4 Millionen Menschen über 65 Jahre
auch Dm Typ1 und langjähriger ( insulinbedürftiger ) Dm Typ 2
Diabetes mellllitus Typ 2
Diabetes im Alter
Höheres Lebensalter ( > 30 Jahre )
80% übergewichtig
Meist metabolisches Syndrom
Insulinresistenz
Betazelldysfunktion
ca. 6 -8 Mio. Menschen in Deutschland
Diabetes mellitus TYP 2
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Übergewicht
Fettstoffwechselstörung
Bluthochdruck Diabetes mellitus Typ 2 2
Metabolisches Syndrom
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Insulinresistenz
Pancreas
Insulinproduktion
1. Leber
Verminderte Glucoseproduktion und Freisetzung
3. Fett
3
Verminderter Fettabbau
Vermehrte Fettspeicherung
2.Muskel
Vermehrte Glucoseaufnahme
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Insulinresistenz
Insulinresistenz
Schlüssel/ Schloss – Prinzip
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Insulin-Insulinrezeptormodell
Insulin als Schlüssel
Insulinresistenz als
verschmutztes
Schlüsselloch
Matthaei S et al., Endocr Rev 2000: 21 (6): 585-618
Lipogenese/ Adipositas
Taille-Hüfte- Quotient
Atherogenese Hyperinsulinämie Insulinresistenz
Triglyzeride HDL
Arterielle Hypertonie
Diabetesgene
Stadium 1: Normale Glukosetoleranz Unerkannt Unbehandelt
Postprandialer BZ Gluconeogenese Glukosetransport Insulinsekretions-Defizienz Gefäßschädigung
Stadium 2: Eingeschränkte Glukosetoleranz PRÄDIABETES
Stadium 3: Typ 2-Diabetes Organschäden
Mikroangiopathie Makroangiopathie
Entwicklung des Typ 2-Diabetes
Arteriosklerose
INSULINRESISTENZ
INSULINSEKRETION
GENETIK
ALTER
BEWEGUNGSMANGEL
GEWICHTZUNAHME
HYPERTRIGLYCERIDÄMIE
HYPERGLYKÄMIE
Hypertonie
INSULINRESISTENZ
INSULINSEKRETION
GENETIK
ALTER
BEWEGUNGSMANGEL
GEWICHTZUNAHME
HYPERTRIGLYCERIDÄMIE
HYPERGLYKÄMIE
Hypertonie
Blutdruck normalisieren!
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Behandlung des Diabetes mellitus Typ 2
Sollte eine gesunde Ernährung
und Bewegung nicht mehr für eine
Normalisierung des Blutzuckers
ausreichen, so muss mit
blutzuckersenkenden
Medikamenten
und / oder später Insulin
behandelt werden.
Behandlung mit Tabletten
und/oder Insulin ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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Pharmakotherapie des Diabetes mellitus Typ2
Fett-
gewebe Glukose-Aufnahme
Insulin-Sekretion
Glukagon-Sekretion
Pankreas
Darm
Muskel Leber
Hyperglykämie
Hepatische Glukose-Produktion
Glukose-Aufnahme
Glukose
TZD
(Metformin)
Alpha-Glukosidase-Inhibitoren
TZD
DPP4-Inhibitoren
GLP-1-Mimetika
Metformin
(TZD)
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Insulin
DPP4-Hemmer und GLP-1-Mimetika
Adaptiert nach 1. DeFronzo RA Diabetes 2009; 58: 773-95
2. DDG-Leitlinien „Medikamentöse antihyperglykemische Therapie des Diabetes Mellitus Typ “ vom 13.10.2008,
www.deutsche -diabetes-gesellschaft.de, Stand: 20.09.2009
SGLT2 - Hemmer
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Antidiabetica
INSULINRESISTENZ
INSULINSEKRETION
GENETIK
ALTER
BEWEGUNGSMANGEL
GEWICHTZUNAHME
HYPERTRIGLYCERIDÄMIE
HYPERGLYKÄMIE
Hypertonie
DPPIV –
INHIBITOREN
= GLIPTINE
INKRETINMIMETICA
SGLT2- Inhibitoren
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ACCORD Studie
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Ca. 4
Patientenzentrierter Ansatz
Individualisierte Therapieziele
Ziel: HbA1c so niedrig wie möglich,
mit möglichst wenigen Nebenwirkungen (z.B. Hypoglykämien)
UKPDS 33: Lancet 1998; 352: 837-853. ADVANCE: N Engl J Med 2008; 358: 2560-2572. ACCORD: N Engl J Med 2008; 358: 2545-2559. VADT: N Engl J Med 2009; 360:129-39. http://www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de/ redaktion/news/ACCORD_ADVANCE_DDG_Stellungnahme_2008_07_09.pdf
6,5% 7,0% 7,5% HbA1c
Kurze Diabetesdauer
Jüngeres Alter
Keine Herz/Kreislauferkrankungen
Lange Diabetes-Dauer
Höheres Alter
Herz/Kreislauferkrankungen
Hypoglykämiegefahr
Zielwertdefinition in Abhängigkeit von: HbA1c – Diabetesdauer – Alter –andere Risikofaktoren
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Individuelle HbA1c- Zielwert Festlegung
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„Schlüssellochputzer“ METFORMIN
Biguanide = Metformin Insulinresistenzsenkend
Appetitzügelnd
Gewichtsreduzierend Einzeldosis: 500, 850, 1000 mg
Tageshöchstdosis: 2000 mg ( Ausnahme 3000 mg )
kurze Halbwertszeit: bis zu 3 mal täglich einnehmen
niedrig dosiert nach dem Abendessen beginnen,
bei guter Verträglichkeit rasch steigern
NW: Gastrointestinale Nebenwirkungen:
Sodbrennen, Völlegefühl
Durchfall, Blähungen, Magenschmerzen
deshalb nicht auf nüchternen Magen!
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Biguanide ( Fortsetzung ) Kontraindikationen ( Gegenanzeigen ): alle Krankheitszustände, die mit einer verminderten Sauerstoffsättigung
einhergehen können
z.B. OP, akuter Herzinfarkt
Untersuchungen mit Kontrastmittel
Niereninsuffizienz ( GFR < 45 ml/min )
Leberzirrhose
Vorteile: KEINE HYPOGLYKÄMIEGEFAHR
GEWICHTSABNAHME
KEINE BETAZELLSTIMULIERENDE WIRKUNG
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Rosiglitazon 1393 1207 1078 957 844 324
Metformin 13Patien
ts at
Risk
97
1205 1076 950 818 311
Glibenclamid 1337 1114 958 781 617 218
Modifiziert nach Kahn SE et al. N Eng J Med 2006;355:2427–43.
Ku
mu
lati
ve
Hä
ufi
gk
eit
Ver
sag
ern
ein
er M
on
oth
era
pie
(%
)
Zeit (Jahre) 0 1 2 3 4 5 0
10
20
30
40
Glibenclamid
Metformin
Rosiglitazon
Zeitlich
begrenzte
Wirksamkeit
aller
Therapie-
strategien.
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Adopt: Monotherapieversagen
Insulin
oder
Inkretinmimetikum
oder
2. orales Antidiabeticum
Metformin alleine nicht ausreichend ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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Leitlinie
Erreichen des HbA1c Behandlungsziels
durch Senkung des NBZ und
PBZ ohne Erhöhung des Hypoglykämie-Risikos und
ohne Gewichtszunahme
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Hohes Risiko1 Geringes Risiko1,2
Insulintherapie Metformin
Sulfonylharnstoffe2 α-Glucosidasehemmer
Glinide (geringer als SH) Thiazolidindione
GLP-1-Rezeptoragonisten
DPP-4-Inhibitoren
SGLT2-Inhibitoren
Hypoglykämierisiko verschiedener Substanzklassen
Hypoglykämierisiko steigt unter Kombinationstherapien
1. Nathan DM, et al. Diabetologia. 2009;52:17-306. 2. Cefalu WT. Nature. 2007;81:636-49.
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Hypoglykämierisiko
ein neues Kapitel...
Hormone aus dem Dünndarm:
Inkretine
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Normoglykämie
Glukose Aufnahme in das periphere
Gewebe
Hepatische Glukose
Produktion
Glukose- abhängig: Insulin
(GLP-1 & GIP)
Glukose- Abhänggig: Glukagon
(GLP-1)
Pankreas
-Zellen -Zellen
Sekretion von GLP-1 & GIP
DPP-4 inaktiviert
GLP-1 & GIP
GI-Trakt
Nahrungs-aufnahme
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
GLP-1-Mimetika erhöhen den Inkretinspiegel
GLP-1-Mimetika
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Erniedrigte GLP1 Spiegel bei DmT2
Inkretin – Mimetika: Byetta, Victosa, Lyxumia
1 -2 x tgl. s.c.
1. Polypeptid
2. rascher Abbau im Organismus durch
das Enzym Dipeptidyl-Peptidase 4
( DPPIV)
HbA1c – Senkung
und starke Gewichtsabnahme
Keine Unterzuckerung
Bydureon, Trulicity
einmal in der Woche s.c.
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Normoglykämie
Glukose Aufnahme in das periphere
Gewebe
Hepatische Glukose
Produktion
Glukose- abhängig: Insulin
(GLP-1 & GIP)
Glukose- Abhänggig: Glukagon
(GLP-1)
Pankreas
-Zellen -Zellen
Sekretion von GLP-1 & GIP
DPP-4 inaktiviert
GLP-1 & GIP
GI-Trakt
Nahrungs-aufnahme
Adaptiert nach: Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-65.
DPP 4-Inhibitoren verstärken die Inkretinwirkung
DPP-4 Inhibitoren
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DPP4 Hemmer Gliptinwirkung
Sitagliptin ( Januvia, Xelevia ) 100
1x1
meist in Kombination mit Metformin
z.B. Janumet, Velmetia
Saxagliptin
Vildagliptin
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Gliptine
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Ca. 4
Diabetestherapie bei Nierenisuffizienz
EMPAREG – Studie 2015
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1. Wright EM et al. J Int Med. 2007;261:32–43. 2. Marsenic O. Am J Kidney Dis. 2009;53(5):875-883.
Glukose-Zufuhr ~250 g/Tag: Glukose-Aufnahme ~250 g/Tag:
+ −
Glukose aus der Nahrung ~180 g/Tag
Glukose-Produktion ~70 g/Tag
› Glukoneogenese
› Glykogenolyse
Gehirn ~125 g/Tag
Restlicher Körper ~125 g/Tag
Netto-Gleichgewicht ~0 g/Tag
Über die Niere wird Glukose filtriert
Filtrierte Glukose ~180 g/Tag
Reabsorbierte Glukose ~180 g/Tag
Über die Niere wird Glukose reabsorbiert und rezirkuliert
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SGLT2- Hemmer Gliflozine
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Proximaler Tubulus
Glukose-
Filtration
*Steigerung des Urinvolumens um ca. eine zusätzliche Blasenentleerung pro Tag (~375 ml/Tag) in einer
12-wöchigen Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetes.
SGLT2
Glucose
Dapagliflozin
SGLT2
Dapagliflozin
verstärkte Ausscheidung
überschüssiger Glukose mit
dem Urin
(~70 g/Tag, entsprechend
280 kcal/Tag*)
1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14–21; 4. Forxiga® (Dapagliflozin) Fachinformation. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, Stand November 2012
Da hemmt selektiv SGLT2 im proximalen Tubulus der Niere.
Reduzierte
Reabsorption
von Glukose
F ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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SGLT2 – Hemmer z.B. Dapagliflozin
3-fach Kombination OAD?!
• Metformin plus
• Sitagliptin plus
• SGLT2- Hemmer
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70 – 80% der Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2
sterben an Herz-Kreislaufkrankheiten
Metformin und Sulfonylhanstoff
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„aus der Mode gekommene“ Kombination
Sulfonylharnstoffe ( = SH )
Stimulation der körpereigenen Insulinsekretion Glibenclamid ( z.B. Euglucon ) 1,75 mg; 3,5 mg
Tageshöchstdosis 10,5 mg
mittlere Halbwertszeit: 1 - 2 mal täglich einnehmen
20 Minuten vor dem Essen einnehmen
Glimepirid ( z.B. Amaryl ) 1 – 6 mg
Tageshöchstdosis 3mg
lange Halbwertszeit: 1 mal täglich einnehmen
Gliquidon ( z.B. Glurenorm ) 30 mg
Tageshöchstdosis: 120 mg
Kurze Halbwertszeit: 1 - 3 mal täglich einnehmen
auch bei terminaler Niereninsuffizienz einsetzbar
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Sulfonylharnstoffe ( Fortsetzung )
Kontraindikationen:
Niereninsuffizienz
Glinide
Repaglinide ( z.B. Novonorm ) 0,5 mg, 1 mg, 2 mg
Tageshöchstdosis: 6 mg
sehr kurze Halbwertszeit:
direkt vor jeder Mahlzeit einnehmen
One meal – one tablet; no meal – no tablet
Bis GFR > 30 ml/min möglich
Nateglinide ( z.B. Starlix )
GEFAHREN:
HYPOGLYKÄMIE
( GEWICHTSZUNAHME )
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Sollte eine gesunde Ernährung
und Bewegung und orale Therapie
nicht mehr für eine
Normalisierung des Blutzuckers
ausreichen, so muss mit
blutzuckersenkenden
Medikamenten
und Insulin
behandelt werden.
Behandlung mit Tabletten
und/odKer Insulin ADBW didact Arbeitsgemeinschaft Diabetologie Baden-Württemberg
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Kombinationstherapie
Kombination OAD und Insulin
• Metformin und Insulin
• Sulfonylharnstoff, Glinide und Insulin
( z.B. BOT, BOT plus )
• Sitagliptin und Insulin
• SGLT2- Hemmer und Insulin
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Ca. 4 AkdÄ und DEGAM DDG