Aus der Klinik und Poliklinik für Allgemeine Chirurgie, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie
(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. C.-D. Heidecke)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Die prophylaktische Embolisation der Arteria gastroduodenalis
beim blutenden Ulcus duodeni – ein neues Behandlungskonzept
beendet die Ära der Blutungschirurgie
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin (Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2014
vorgelegt von: Markus Mille geb. am: 22.06.1983 in: Waidhofen/Ybbs, Österreich
Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar
1. Gutachter: Prof. Dr. med. A. Stier
2. Gutachter: Prof. Dr. med. C.-D. Heidecke, MBA
3. Gutachter: Prof. Dr. med. R. Puls
Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum O 0.65 der Klinik und Poliklinik
für Innere Medizin A
Tag der Disputation: 02.12.2014
1
Inhaltsverzeichnis
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS .................................................................................. 3
1 EINLEITUNG ....................................................................................................... 4
1.1 ÄTIOLOGIE UND PATHOGENESE DER ULKUSBLUTUNG ........................................ 4
1.1.1 Helicobacter pylori ................................................................................. 5
1.1.2 Nicht-steroidale Antirheumatika ............................................................ 6
1.2 BESONDERHEITEN DES ULCUS DUODENI ........................................................... 7
1.3 MANAGEMENT DER ULKUSBLUTUNG ................................................................ 8
1.3.1 Präendoskopisches Management ......................................................... 9
1.3.1.1 Anamnese und klinische Untersuchung .................................................................... 9
1.3.1.2 Kreislaufstabilisierung und Risikostratifizierung ...................................................... 10
1.3.1.3 Präendoskopische Pharmakotherapie .................................................................... 12
1.3.2 Endoskopische Therapie ..................................................................... 13
1.3.2.1 Injektionstherapie .................................................................................................... 14
1.3.2.2 Thermo- bzw. Elektrokoagulation ........................................................................... 15
1.3.2.3 Hämoclips................................................................................................................ 16
1.3.3 Postendoskopisches Management ..................................................... 17
1.3.4 Chirurgische Therapie ......................................................................... 18
1.3.4.1 Operationsverfahren und Gefäßanatomie .............................................................. 19
1.3.5 Angiographie und transarterielle Katheterembolisation ....................... 20
1.3.5.1 Ablauf der Angiographie .......................................................................................... 21
1.3.5.2 Embolisate............................................................................................................... 23
1.3.5.3 Komplikationen ........................................................................................................ 25
2 ZIELE DIESER ARBEIT .................................................................................... 27
3 PATIENTEN UND METHODEN ........................................................................ 29
3.1 PATIENTENSELEKTION UND INITIALES MANAGEMENT ....................................... 29
3.2 ENDOSKOPIE ................................................................................................ 30
2
3.3 TRANSARTERIELLE KATHETEREMBOLISATION ................................................. 32
3.4 OUTCOME-VARIABLEN .................................................................................. 34
3.5 STATISTISCHE AUSWERTUNG ........................................................................ 35
4 ERGEBNISSE ................................................................................................... 36
4.1 PATIENTENCHARAKTERISTIKA ....................................................................... 36
4.2 PRIMÄRE ENDOSKOPIE ................................................................................. 44
4.3 PROPHYLAKTISCHE TAE UND TAE BEI UNKONTROLLIERBAREN BLUTUNGEN .... 45
4.4 OUTCOME-VARIABLEN .................................................................................. 48
5 DISKUSSION .................................................................................................... 54
5.1 RISIKOFAKTORENANALYSE IM RAHMEN DER PROPHYLAKTISCHEN TAE ............ 56
5.2 MACHBARKEIT UND EFFIZIENZ DER PROPHYLAKTISCHEN TAE ......................... 60
5.3 MORBIDITÄT UND LETALITÄT DER TAE IM VERGLEICH MIT DER CHIRURGIE ....... 63
5.4 EINSCHRÄNKUNGEN DIESER ARBEIT .............................................................. 69
5.5 SCHLUSSFOLGERUNG ................................................................................... 70
6 ZUSAMMENFASSUNG .................................................................................... 71
7 LITERATURVERZEICHNIS .............................................................................. 73
8 ABBILDUNGSVERZEICHNIS .......................................................................... 89
3
Abkürzungsverzeichnis
AGD Arteria gastroduodenalis
COX Cyclooxygenase
EK Erythrozytenkonzentrat
Hb Hämoglobin
HP Helicobacter pylori
ICU Intensive Care Unit
IMCU Intermediate Care Unit
M Mittelwert
NSAR Nicht-steroidale Antirheumatika
oGIB Obere gastrointestinale Blutung
ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie
PPI Protonenpumpeninhibitor
PVA Polyvinylalkohol
R Spannweite („Range“)
RRsys Systolischer Blutdruck
TAE Transarterielle Katheterembolisation
TK Thrombozytenkonzentrat
4
1 Einleitung
Die gastrointestinale Blutung stellt im klinischen Alltag einen häufigen Grund für die
Vorstellung von Patienten in der Notaufnahme dar und repräsentiert einen der
wichtigsten gastroenterologischen Notfälle, der sehr oft eines interdisziplinären
Managements bedarf. Die obere gastrointestinale Blutung (oGIB), bei der per
definitionem die Blutungsquelle proximal des Treitz´schen Bandes lokalisiert ist, ist
dabei mit 85% der Fälle die häufigste Ursache [1]. So wird die Inzidenz der oGIB in
der Literatur zwischen 37 – 172/100 000 angegeben [2,3]. Diese Variation ist durch
unterschiedliche Populationen, inklusive unterschiedlicher Blutungsursachen sowie
Variationen im therapeutischen Management zu erklären [4]. Trotz aller
medizinischen Fortschritte, inklusive der Einführung der Histamin-2-
Rezeptorantagonisten und Protonenpumpeninhibitoren, konnte die Letalität im
Gegensatz zur Inzidenz der oGIB in den letzten beiden Dekaden kaum gesenkt
werden. Dies ist sicherlich auch auf die demographische Entwicklung mit älter
werdenden Patienten und dementsprechend erhöhter Anzahl an Komorbiditäten
zurückzuführen. Die Tatsache, dass die Letalitätsrate jedoch noch immer mit bis 14%
angegeben wird [2,5-7], zeigt ganz eindeutig die klinische Relevanz dieses
Krankheitsbildes und die Notwendigkeit neuer Therapiestrategien im Management
der oGIB.
1.1 Ätiologie und Pathogenese der Ulkusblutung
Die häufigste Ursache der oGIB ist mit 31 – 67% das peptische Ulkus (Tabelle 1).
Das Ulkus ist dabei als umschriebener Schleimhautdefekt definiert, welcher über die
Lamina muscularis mucosae hinaus in tiefere Wandschichten des Magens oder
Duodenum penetriert. Als weitere Ursachen für eine oGIB lassen sich Erosionen,
Varizenblutungen, Ösophagitis, Mallory-Weiss-Läsionen, Ulcus Dieulafoy, Tumore
und Angiodysplasien anführen.
Die Subgruppe der peptischen, gastroduodenalen Ulcera lässt sich hierbei weiter
anhand der Lokalisation in das Ulcus duodeni und das Ulcus ventriculi unterteilen,
wobei das Ulcus duodeni häufiger auftritt.
5
Als Ursache gastroduodenaler Ulzera kann im Wesentlichen ein Ungleichgewicht
zwischen schleimhautprotektiven und schleimhautproliferativen Faktoren
angenommen werden, wobei sowohl endogene als auch exogene Faktoren eine
Rolle in der Entstehung dieser spielen. Die wichtigsten Faktoren in der Genese von
peptischen Ulzera sowie in der Entstehung von Ulkusblutungen stellen vor allem die
Infektion mit Helicobacter pylori und die Einnahme von nicht-steroidalen
Antirheumatika dar.
Blutungsursache Häufigkeit (%)
Peptisches Ulkus 31 – 67%
Erosion 7 – 31%
Varizenblutung 4 – 20%
Ösophagitis 3 – 12%
Mallory-Weiss-Läsion 4 – 8%
Neoplasie 2 – 8%
Andere 2 – 8%
Keine 3 – 19%
Tabelle 1. Verteilung der Blutungsursachen anhand aktueller Arbeiten [2,7-10].
1.1.1 Helicobacter pylori
Die Infektion mit Helicobacter pylori (HP), ein gramnegatives, Urease-produzierendes
Spiralbakterium, welches zum ersten Mal 1982 durch Warren und Marshall entdeckt
wurde [11], stellt aktuell den wichtigsten Faktor in der Pathogenese von peptischen
Ulzera dar. Die Prävalenz der HP-Infektionen liegt in Deutschland ungefähr bei 30%
und steigt mit dem Alter an [12], wobei jedoch nur ungefähr 10% der Keimträger ein
peptisches Ulkus entwickeln [13]. Hingegen muss allerdings beachtet werden, dass
ungefähr 95% der Patienten mit einem Ulcus duodeni mit HP infiziert sind [14]. Die
Übertragung dieses Bakteriums erfolgt dabei fäkal-oral oder oral-oral, und es befällt
primär hauptsächlich das Magenantrum. Die Schädigung der Schleimhaut durch HP
wird dabei durch eine Gastrin-vermittelte Steigerung der Säuresekretion, durch
direkte Toxizität über produzierte Enzyme (z.B. Phospolipasen, Urease, Hämolysin)
6
und über die ausgelöste Entzündungsantwort mit Freisetzung zytotoxischer
Zellprodukte vermittelt [14].
Zur Diagnostik der HP-Infektionen werden aktuell invasive und nicht-invasive
Verfahren eingesetzt. Zu den invasiven Verfahren gehört unter anderem der
Urease-Test. Hier werden zwei Proben aus dem Magenantrum entnommen und in
eine Probelösung gebracht, welche unter anderem Harnstoff enthält. Durch die
Urease-Aktivität des Bakteriums wird Ammoniak abgespalten, was zu einem Anstieg
des pH-Wertes der Probelösung führt, und anhand eines Farbindikators abgelesen
werden kann. Dieser Test wird in der Praxis aufgrund der einfachen Handhabung
derzeit am häufigsten verwendet. Eine histologische Aufarbeitung mit direktem
Nachweis von HP ist ebenso möglich. Zu den nicht-invasiven Verfahren zählt der
13C-Harnstoff-Atemtest. Nach Verabreichung der 13C-Harnstofflösung wird in der
Ausatemluft des Patienten umgewandeltes 13CO2 bestimmt, welches durch die
Urease des HP freigesetzt wurde. Dieser Test eignet sich jedoch nur für
unkomplizierte Ulzera.
1.1.2 Nicht-steroidale Antirheumatika
Die Fähigkeit von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), gastroduodenale Ulzera
mit Blutungen zu verursachen, ist mittlerweile seit über 70 Jahren bekannt [15]. Dass
NSAR mittlerweile sehr verbreitet sind und 20% der Patienten, welche diese
einnehmen, auch ein gastroduodenales Ulkus entwickeln, unterstreicht die
Wichtigkeit dieser Substanzklasse in der Pathogenese von Ulkusblutungen [16]. Die
Tatsache, dass der wesentliche Wirkmechanismus der NSAR in der Hemmung der
Cyclooxygenase (COX) und somit der Prostaglandinsynthese beruht, führte schnell
zur Vermutung, dass Prostaglandine eine wichtige Rolle in der Aufrechterhaltung der
Schleimhautbarriere darstellen [17]. Der genaue Pathomechanismus von NSAR ist
aktuell noch nicht geklärt, jedoch scheinen sowohl topische als auch systemische
Wirkungen eine ulzerogene Rolle zu spielen. Die topische Wirkung der NSAR beruht
auf der Diffusion und Akkumulation von NSAR, wie z.B. Acetylsalicylsäure, in
Epithelzellen der Magenschleimhaut. Dort dissoziiert das NSAR und gibt ein Proton
(H+) ab, was zu einer entsprechenden Zellschädigung führt. Zusätzlich topische
Effekte der NSAR bestehen in der Verminderung der Hydrophobizität der
suprazellulären Mukusschicht als Barriere gegenüber dem Magensaft sowie einer
7
Entkoppelung der oxidativen Phosphorylierung in Epithelzellen [18-20]. Systemische
ulzerogene Effekte werden im Wesentlichen durch die kombinierte Hemmung der
zwei COX-Isoformen (COX-1 und COX-2) verursacht [16]. COX-1 kommt in vielen
Körpergeweben vor und ist unter anderem im Magen für die Protektion der
Magenmukosa über die Prostaglandinsynthese verantwortlich. Diese Prostaglandine
schützen die Mukosa vor dem sauren Magenmilieu, stellen die Durchblutung der
Mukosa sicher und produzieren Bikarbonat als Puffer [21,22]. COX-2 hingegen wird
vorwiegend bei Zellschäden durch proinflammatorische Zytokine und
Tumorpromotoren exprimiert [23,24]. Die Hemmung der COX-2 führt jedoch zu einer
vermehrten Adhäsion von neutrophilen Granulozyten am Endothel kleiner Kapillaren,
was über die Freisetzung von Proteasen und freien Radikalen ebenfalls zur Genese
von gastroduodenalen Ulzera beitragen kann [16]. Der wesentliche Anteil der
ulzerogenen Wirkung beruht jedoch auf Hemmung der COX-1 [25,26].
1.2 Besonderheiten des Ulcus duodeni
Das Ulcus duodeni tritt ungefähr dreimal so häufig auf wie das Ulcus ventriculi. In der
Mehrzahl der Fälle findet man dabei das Ulcus im Bulbus duodeni und hier vor allem
an der Vorderwand. Sind Ulzera in den weiter distalen Abschnitten des Duodenum zu
finden, so sollte das Zollinger-Ellison-Syndrom differentialdiagnostisch in Betracht
gezogen werden. Diese endokrinologische Erkrankung führt über einen
Gastrin-produzierenden Tumor zur vermehrten Sekretion von Magensäure mit
atypisch postbulbär gelegenen Duodenalulzera, gleichzeitig vorliegenden Diarrhoen
sowie häufigen Rezidivulzera. Zur weiteren Abklärung eines Zollinger-Ellison-
Syndroms kann eine Bestimmung des Serumgastrins veranlasst werden.
Die Ulkusblutung wird ebenfalls entsprechend häufiger durch Duodenalulzera
verursacht. In der Literatur findet sich das Ulcus duodeni 1,3 – 2,3-mal häufiger als
Blutungsursache im Vergleich zum Ulcus ventriculi [3,6,27-30]. Aufgrund der
anatomischen Lagebeziehung kommt noch hinzu, dass beim Ulcus duodeni eine
erhöhte Arrosionsgefahr von großen arteriellen Gefäßen besteht. Vor allem an der
Hinterwand des Bulbus duodeni gelegene Ulzera können so zu einer Arrosion der
Arteria gastroduodenalis (AGD) oder einer ihrer Seitenäste mit den
schwerwiegenden Folgen einer Massivblutung führen.
8
1.3 Management der Ulkusblutung
Das initiale Management einer akuten oGIB bzw. Ulkusblutung stellt noch immer eine
diagnostische und therapeutische Herausforderung dar. Für eine optimale
Versorgung ist vor allem aufgrund der unterschiedlichen therapeutischen Optionen
auch eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich. Abbildung 1 zeigt
dabei ein vereinfachtes Flussdiagramm zum Management von Ulkusblutungen
gemäß aktuellen internationalen Richtlinien mit entsprechenden therapeutischen
Verfahren [31-33].
Abbildung 1. Management der Ulkusblutung anhand aktueller Empfehlungen [31-33].
Es wird dabei ersichtlich, dass neben der Endoskopie als Goldstandard in der
Therapie der Ulkusblutung, noch weitere Therapieoptionen, wie die
Pharmakotherapie, Operation und Angiographie vorliegen, welche in das
Management mit einfließen und sich teilweise ergänzen. Um jedoch ein individuelles
9
und optimales Vorgehen für den Patienten gewährleisten zu können, sind genaue
Kenntnis und Verfügbarkeit der einzelnen therapeutischen Schritte entscheidend.
1.3.1 Präendoskopisches Management
1.3.1.1 Anamnese und klinische Untersuchung
Gerade die Anamnese stellt einen essentiellen Bestandteil in der Akutdiagnostik der
Ulkusblutung dar, nicht zuletzt um die Dringlichkeit weiterer therapeutischer Schritte
einzustufen. Meist berichten Patienten bereits von selbst über die nicht selten
imposanten klinischen Symptome der oGIB. Zu den klassischen Symptomen zählen
Bluterbrechen (Hämatemesis), kaffeesatzartiges Erbrechen, Teerstuhl (Meläna) und
Blutstuhl (Hämatochezie). Bereits die Angaben des Patienten der jeweiligen
Symptome lassen Rückschlüsse auf die Lokalisation, Intensität und Zeitdauer der
Blutung zu. Bzgl. der Lokalisation stellen Hämatemesis und Kaffeesatzerbrechen
dabei typische Symptome einer Blutung proximal des Treitz´schen Bandes dar,
während Meläna und Hämatochezie auch bei einer unteren gastrointestinalen
Blutung vorkommen können. Hinweise für eine höhere Blutungsintensität liefern das
Vorliegen von Hämatemesis oder Hämatochezie, während im Gegenteil dazu
Kaffeesatzerbrechen und Meläna eher Zeichen einer leichteren Blutung darstellen.
Weitere Hinweise für das Vorliegen eines Ulkus sind unter anderem die Angabe von
epigastrischen Schmerzen. Patienten mit einem Ulcus duodeni berichten
typischerweise über Nüchternschmerz, welcher sich nach Nahrungsaufnahme
bessert, was durch eine Pufferung der Magensäure erklärbar ist. Unspezifische
Symptome wie Übelkeit und Erbrechen können ebenfalls angegeben werden.
Im Rahmen der Anamnese sollte auch nach einer bereits stattgehabten oGIB gefragt
werden, da bis zu 60% der Patienten mit einer auffälligen Blutungsanamnese aus der
ehemaligen Läsion bluten [34]. Zusätzlich sollte eine gründliche
Medikamentenanamnese erfolgen, um ulzerogene Substanzen zu identifizieren und
eine mögliche antithrombotische Therapie mit deren Auswirkungen zu erfassen.
Die klinische Untersuchung hat primär zum Ziel, die hämodynamische Stabilität des
Patienten abzuklären. Hinweise für eine kreislaufwirksame Blutung können bereits
durch Angaben des Patienten identifiziert werden wie z. B. akutes Schwindelgefühl
10
und Müdigkeit. Um deswegen auch rasch Rückschlüsse auf Kreislaufwirksamkeit der
Blutung schließen zu können, ist ebenso ein umgehendes Monitoring der
Kreislaufparameter (Puls, Blutdruck und Sauerstoffsättigung) erforderlich. Hypotonie
(systolischer Blutdruck <100 mmHg) und Tachykardie (Herzfrequenz >100/min) sind
hier als Zeichen eines Volumenmangels und einer aktiven Blutung zu werten.
Zur weiteren klinischen Untersuchung ist, neben der Palpation des Abdomens und
dem Ausschluss eines möglichen Perforationsgeschehens, die Durchführung einer
rektal-digitalen Untersuchung zur Überprüfung des Vorliegens von Meläna bzw.
Hämatochezie erforderlich.
Neben der klinischen Untersuchung und der Befunderhebung ist auch die
Durchführung einer Blutentnahme zu veranlassen. Der Fokus liegt hier vor allem in
der Analyse des Blutbildes, um eine vorliegende akute Anämie zu identifizieren.
Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass ein Abfall des Hämoglobins (Hb) erst
mit einer gewissen zeitlichen Latenz auftritt, bedingt durch den Einstrom von
extrazellulärer Flüssigkeit. Zusätzlich sollte auch bei der initialen Blutentnahme ein
Gerinnungsstatus erhoben werden, um eventuell vorliegende Defizite zu erkennen
und ggf. auszugleichen.
1.3.1.2 Kreislaufstabilisierung und Risikostratifizierung
Zunächst steht die umgehende Stabilisierung des Kreislaufes bzw. der
hämodynamischen Situation vor weiterer Endoskopie im Vordergrund. Dazu sollten
sowohl kristalloide Flüssigkeiten als auch ggf. Erythrozytenkonzentrate (EK)
verabreicht werden. Allgemein gilt, dass eine Indikation zur Transfusion von EK bei
einem Hb-Wert unter 4,4 mmol/l gegeben ist [31,32]. Dabei sollte die Indikation zur
Transfusion jedoch nicht nur anhand des Hb-Wertes gestellt werden, sondern sich
vielmehr an der Blutungsintensität, Vitalparameter (Hypotension, Tachykardie) und
Komorbiditäten (z.B. koronare Herzkrankheit) orientieren [35]. Zusätzlich kann es
natürlich auch erforderlich sein, dass Gerinnungsdefizite ausgeglichen werden
müssen und dementsprechend Gerinnungsfaktoren (z.B. Fibrinogen, Faktor XIII,
Prothrombinkonzentrat) bzw. bei Bedarf Thrombozytenkonzentrate (TK) verabreicht
werden, um eine Blutung zu beherrschen. Die weitere endoskopische Behandlung
sollte jedoch nicht durch die Gerinnungsoptimierung verzögert werden.
11
Patienten sollten ebenfalls, vor allem um die Dringlichkeit des weiteren
therapeutischen Procedere festzulegen, einer entsprechenden Risikostratifizierung
unterzogen werden. Als wichtige prädiktive Faktoren für das weitere Outcome gelten
hier vor allem Tumorerkrankungen in der Anamnese, Hämatemesis, Tachykardie und
Hypotension, sowie ein Hb-Wert von <5,0 mmol/l, welche dementsprechend
berücksichtigt werden sollten [36-39]. Zusätzlich existieren einige Scores zur
Durchführung eines derartigen Assessments, wobei hier vor allem der Blatchford
und der Rockall-Score anzuführen sind [40,41]. Während beiden Scores gemeinsam
ist, dass sie Kreislaufparameter und Komorbiditäten erfassen, fließen in den
Blatchford-Score noch zusätzlich die Laborwerte für Harnstoff und Hämoglobin ein.
Dieser hat sich vor allem zur Identifizierung von Patienten mit endoskopischem
Interventionsbedarf dem klinischen Rockall-Score als überlegen erwiesen [42-45].
Der komplette Rockall-Score hingegen bezieht im Gegensatz zum Blatchford-Score
zusätzlich auch endoskopische Befunde mit ein (Tabelle 2) und ermöglicht so eine
Prädiktion von Mortalität und Rezidivblutung nach durchgeführter Endoskopie
[41,46,47]. Insgesamt können mit diesem Assessmentinstrument 10 Punkte erreicht
werden, wobei sich die Unterteilung in eine Gruppe mit niedrigem Risiko (Rockall-
Score ≤2), intermediärem Risiko (Rockall-Score 3 – 5), und hohem Risiko (Rockall-
Score ≥6) als sinnvoll erwiesen hat [46,47]. Die Verwendung zumindest eines dieser
beiden Instrumente wird aktuell dementsprechend im Rahmen des Managements
von Ulkusblutungen empfohlen [31,32].
Variable Punkte
0 1 2 3
Alter <60 60-79 ≥80
Schock Puls <100;
RRsys ≥100 mmHg Puls ≥100;
RRsys ≥100 mmHg RRsys <100 mmHg
Komorbiditäten Keine Wesentlichen Herzinsuffizienz, KHK,
wesentliche Komorbiditäten
Nieren- oder Leberinsuffizienz,
disseminiertes Malignom
Diagnose Mallory-Weiss-Läsion Alle anderen Diagnosen
Malignom
Zeichen einer stattgehabten Blutung
Keine oder „dunkler Fleck“
Blut, festsitzendes Koagel, sichtbares/blutendes Gefäß
Tabelle 2. Aufbau des Rockall-Score. RRsys = systolischer Blutdruck; KHK = koronare
Herzkrankheit.
12
1.3.1.3 Präendoskopische Pharmakotherapie
Protonenpumpenhemmer (PPI) gehören mittlerweile zur Therapie der Wahl beim
peptischen Ulkus und sind auch im Management der Ulkusblutung nicht mehr
wegzudenken. Sie gehören zu den Benzimidazolderivaten und werden nach
enteraler Resorption in den Belegzellen des Magens aufgenommen, wo sie die
H+/K+-ATPase irreversibel hemmen. Dies führt zu einer verminderten Abgabe von
Protonen und so zu einer deutlichen Reduktion der Bildung von Salzsäure (HCl) [48].
Der Vorteil der PPI liegt im Vergleich zu den Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten,
welche einer relativ raschen Toleranzentwicklung unterliegen, in der lang dauernden
Wirkung und beinahe vollständigen Hemmung der HCl-Sekretion [49]. Zusätzlich
führt die hochdosierte Gabe (z.B. Pantoprazol 80 mg als intravenöser Bolus) vor
Durchführung der Endoskopie, neben einer Erhöhung des pH-Wertes, zu einer
Stabilisierung von Blutgerinnseln [50]. In einer Cochrane Metaanalyse, welche
insgesamt sechs randomisierte kontrollierte Studien (n = 2223) einschloss, konnte so
gezeigt werden, dass durch die initiale Verabreichung von PPI der Anteil an
Blutungsstigmata im Rahmen der Endoskopie signifikant reduziert werden konnte
(37,2% vs. 46,5%) und somit auch seltener eine endoskopische Intervention
erforderlich war [51]. Aus diesem Grund wird die hochdosierte, intravenöse Gabe von
PPI bei jedem Patienten mit einer oGIB vor Durchführung der Endoskopie
empfohlen. Allerdings gilt es zu beachten, dass die PPI-Gabe vor Durchführung der
Endoskopie keinen Einfluss auf die Mortalität, Rezidivblutungen oder die
Notwendigkeit einer Operation hat [51].
Die regelhafte Gabe von Prokinetika, wie z.B. Erythromycin oder Metoclopramid, zur
Förderung der Magenentleerung und Erlangung einer besseren Übersicht bei der
initialen Endoskopie, wird aktuell noch diskutiert. Eine rezente Meta-Analyse konnte
zeigen, dass durch die Verwendung von Prokinetika die Notwendigkeit einer
erneuten Endoskopie aufgrund fehlender Übersicht reduziert wird [52]. Allerdings
konnte kein positiver Effekt auf das klinische Outcome festgestellt werden. Aufgrund
dieser Tatsache wird eine routinemäßige Gabe von Prokinetika bei Patienten mit
einer Ulkusblutung aktuell nicht empfohlen [31,53].
13
1.3.2 Endoskopische Therapie
Die Endoskopie, im speziellen die Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD), stellt den
aktuellen Goldstandard in der Diagnostik und Therapie der Ulkusblutung dar. Neben
der Sicherung der Diagnose und Bestimmung der exakten Blutungslokalisation, ist in
derselben Sitzung, sofern notwendig, auch die therapeutische Intervention mit
endoskopischer Versorgung der Blutung möglich. Hämodynamisch instabile
Patienten mit Hämatemesis sollten dabei einer umgehenden Endoskopie mit dem
Ziel der Hämostase zugeführt werden [33]. Bei kreislaufstabilen Patienten wird
dagegen die Durchführung einer „frühen“ Endoskopie innerhalb von 24 Stunden
empfohlen [31,53].
Zur Beschreibung der Blutungsaktivität im Rahmen der initialen Endoskopie wird die
Forrest-Klassifikation (Tabelle 3), benannt nach ihrem Erstbeschreiber, regelmäßig
verwendet [54]. Diese Klassifikation dient nicht nur der Beschreibung der
Blutungsstigmata, sondern lässt auch eine gewisse Risikostratifizierung zu, welche
für weitere therapeutische Entscheidungen herangezogen werden kann. So ist z.B.
bekannt, dass bei Forrest Ia – IIb Blutungen mit einem deutlich erhöhten
Rezidivblutungsrisiko bis zu 90% zu rechnen ist [55]. Abbildung 2 zeigt typische
endoskopische Befunde eines blutenden Ulkus mit den entsprechenden Forrest-
Stadien.
Forrest Stadium Beschreibung
Aktive Blutung
Ia Arteriell, spritzend
Ib Venös, sickernd
Stattgehabte Blutung
IIa Läsion mit sichtbarem Gefäßstumpf
IIb Koagelbedeckte Läsion
IIc Hämatinbedeckte Läsion
Keine Blutungszeichen
III Fibrinbelegtes Ulkus ohne Blutungsstigmata
Tabelle 3. Forrest-Klassifikation (nach [54]).
14
Abbildung 2. Endoskopisches Bild der aktiven Ulkusblutung. A Forrest Ia-Blutung. B Forrest IIa-
Blutung.
Mittlerweile existieren unterschiedliche endoskopische Interventionsmöglichkeiten zur
Versorgung einer Ulkusblutung, wobei eine endoskopische Therapie bei allen
blutenden Ulzera mit einem Forrest Stadium Ia – IIb empfohlen wird [32]. Forrest IIc –
III benötigen hingegen nicht zwingend eine endoskopische Intervention. Die
wesentlichen zur Verfügung stehenden Therapiemodalitäten, welche regelmäßig in
der Behandlung von Ulkusblutungen verwendet werden, beinhalten die
Injektionstherapie, Thermokoagulation und die mechanische Kompression durch
Verwendung von Clips.
1.3.2.1 Injektionstherapie
Aufgrund der Einfachheit, der schnellen Verfügbarkeit und der sicheren Handhabung
haben sich Injektionsverfahren in der endoskopischen Therapie von Ulkusblutungen
durchgesetzt [1]. Dabei wird über den Arbeitskanal des Endoskops eine
Injektionsnadel eingebracht und entsprechende Substanzen in das Ulkus injiziert. Am
häufigsten werden vor allem Kochsalzlösungen sowie verdünntes Adrenalin
(1:10.000 – 1:100.000) verwendet. Dabei scheint die Verwendung von Adrenalin der
Injektion von Kochsalz überlegen zu sein [56]. Im Rahmen einer derartigen Injektion
werden 0,5 – 2 ml Portionen rund um das blutende Gefäß und in das Ulkus injiziert.
Die Wirkung des injizierten Adrenalins beruht dabei auf einer Kombination aus lokaler
Tamponade durch die Flüssigkeitsinjektion, Vasokonstriktion und
Thrombozytenaggregation. Zur besseren Blutstillung, Reduzierung der Notwendigkeit
A B
15
operativer Eingriffe und der Mortalität, konnte in einer Cochrane Meta-Analyse aus
dem Jahre 2007 gezeigt werden, dass neben der Adrenalininjektion jedoch eine
weitere endoskopische Blutstillungstechnik angewandt werden sollte [57]. Aus
diesem Grund empfehlen aktuelle Richtlinien die Kombination von
Adrenalininjektionen mit anderen endoskopischen Therapiemodalitäten (z.B.
Fibrinkleber, Hämoclip, Hitzesonde etc.) [31,32,53].
Eine weitere Möglichkeit der endoskopischen Blutstillung stellt die Applikation von
Fibrinkleber dar, welcher vor allem aus den zwei Komponenten Fibrin und Thrombin
besteht. Zur Applikation wird deshalb ein Zweikanal-Injektionskatheter benötigt, damit
eine Vermischung beider Komponenten erst an der Nadelspitze erfolgt und sich erst
dort ein Fibringerinnsel bildet. Ein häufiges Problem dieser Methode stellt die
Verstopfung der Nadel dar. Da Fibrinkleber aus gepooltem menschlichen Plasma
gewonnen wird, besteht theoretisch ein Risiko für Infektionen oder eine
anaphylaktische Reaktion [58]. Aufgrund der relativ hohen Kosten und der etwas
erschwerten Applikationsform durch den Zweikanal-Injektionskatheter, wird
Fibrinkleber aktuell nicht generell als primäre therapeutische Maßnahme im
klinischen Alltag eingesetzt.
Abbildung 3. Versorgung eines Ulkus mit Fibrinkleber.
1.3.2.2 Thermo- bzw. Elektrokoagulation
Diese endoskopische Therapieform lässt sich in Koagulation mit direktem
Gewebekontakt (z.B. bipolare Koagulation und Hitzesonden) und in Koagulation
16
ohne Gewebekontakt (z.B. Neodym-Yag-Laser-Koagulation, Argon-Plasma-
Koagulation) unterteilen. Allen gemeinsam ist, dass die Wirkung in einer
Versiegelung des blutenden Gefäßes beruht. Die Verwendung von
Argon-Plasma-Koagulation ist eher für sehr oberflächliche Läsionen geeignet und
wird im Rahmen von Ulkusblutungen nur selten verwendet. Die
Neodym-Yag-Laser-Koagulation hat aufgrund der schlechten Ergebnisse in Bezug
auf die Hämostase und des hohen Perforationsrisikos (ungefähr 3%) ebenso kaum
noch einen Stellenwert in der Therapie der Ulkusblutung [35]. Hitzesonden und
Elektrokoagulation haben sich dazu im Gegensatz zu den Koagulationstechniken
ohne Gewebekontakt als effizient in der Therapie der Ulkusblutung erwiesen und
stellen zudem eine kostengünstige und einfache Alternative dar [35]. Die Hitzesonde
besteht dabei aus einer Heizspule, welche sich in einer teflonbeschichteten
Kupferspitze befindet. Zusätzlich finden sich seitlich der Sondenspitze
Bewässerungsdüsen, welche zunächst eine Spülung des Ulkusgrundes erlauben und
nach erfolgter Koagulation ein sicheres Abheben der Sonde vom Ulkus ermöglichen
[58]. Um den vollen Koagulationseffekt der Hitzesonde zu nutzen, ist es notwendig,
dass die Sonde fest am Ulkusgrund aufgesetzt wird, den Blutfluss dementsprechend
stoppt und so den Hitzeabfluss reduziert. Dies führt zu einer effektiven Koagulation
von Arterien bis zu 2 mm Durchmesser [58]. Trotz allem haben diese Verfahren in
den letzten Jahren an Bedeutung verloren und werden vor allem noch im
englischsprachigen Raum verwendet [1].
1.3.2.3 Hämoclips
Hämoclips zählen zu den mechanischen Verfahren und stellen theoretisch die ideale
Methode zur Blutstillung dar, da bei korrekter Platzierung durch direkten
Gefäßverschluss ein sofortiger Blutungsstopp erreicht werden kann und keine
Gewebeschädigung erfolgt [58]. Zusätzlich wird durch die Platzierung eines
Hämoclips die Lokalisation einer blutenden Läsion markiert und stellt so unter
anderem eine Hilfestellung bei weiteren Therapien wie der Angiographie oder der
Operation dar. Seit ihrer Erstbeschreibung im Jahre 1975 durch Hayashi et al. [59],
gibt es mittlerweile unterschiedlichste Formen und Größen derartiger Metallclips.
Trotz verbesserter Systeme kann die Anbringung eines Clips mitunter eine
endoskopische Herausforderung darstellen und fordert endoskopische Expertise vor
17
allem bei schwierigen Blutungslokalisationen, wie z.B. an der Hinterwand des Bulbus
duodeni. Nicht selten passiert es deshalb, dass Clips verloren gehen und bei
Re-Endoskopie nicht mehr sichtbar sind. In Bezug auf die Blutstillung konnten Sung
et al. zeigen, dass die Verwendung von Hämoclips der Injektionstherapie überlegen
ist, und ähnliche Ergebnisse erzielt wie die Thermokoagulation [60].
Abbildung 4. Versorgung eines Ulcus duodeni mit zwei Hämoclips.
1.3.3 Postendoskopisches Management
Für die Sicherung des Therapieerfolges ist die Weiterführung der PPI-Therapie nach
endoskopischer Blutstillung essenziell. In welcher Dosierung PPI postendoskopisch
verabreicht werden sollen, ist jedoch bis dato noch nicht eindeutig geklärt. Eine
Meta-Analyse aus dem Jahre 2005 konnte zeigen, dass die hochdosierte,
postinterventionelle Verabreichung von PPI, sowohl oral (doppelte
Standarddosierung) als auch intravenös (>6 mg/h kontinuierlich intravenös), das
Rezidivblutungsrisiko, Mortalität und die Notwendigkeit einer Operation reduziert [61].
Allerdings wird in dieser Arbeit auch ersichtlich, wie unterschiedlich die
PPI-Therapieprotokolle der einzelnen Studien sind. Eine rezente Meta-Analyse aus
Taiwan hingegen, welche insgesamt 1157 Patienten aus sieben Studien
eingeschlossen hatte, konnte keine signifikanten Vorteile in der hochdosierten
Verabreichung von PPI nachweisen [62]. Obwohl aktuelle Richtlinien eine
hochdosierte Therapie mit Pantoprazol für bis zu 72 Stunden empfehlen (80 mg
18
Bolus + 8 mg/h kontinuierlich intravenös) [31,32], kann aktuell noch keine endgültige
Empfehlung zum postendoskopischen PPI-Therapieschema abgegeben werden. Die
Notwendigkeit der Verabreichung dieser bleibt jedoch unbestritten.
Da die Infektion mit HP eine der häufigsten Ursachen von peptischen Ulzera darstellt,
sollte ebenso bei Patienten mit einer Ulkusblutung ein Test zum Nachweis von HP
(z.B. Urease-Schnell-Test) erfolgen. Bei positivem Nachweis sollte dementsprechend
immer auch eine Eradikationstherapie erfolgen. Eine Meta-Analyse konnte ebenso
zeigen, dass das Rezidivblutungsrisiko innerhalb eines 12-monatigen Follow-up in
der Gruppe mit Eradikationstherapie deutlich geringer war als im Vergleich zur
Gruppe mit alleiniger PPI-Therapie (1,6% vs. 5,6%) [63]. Die initiale Behandlung
einer HP – Infektion sollte dabei entweder aus einer mindestens einwöchigen
Therapie, bestehend aus einem PPI, Clarithromycin und Amoxicillin (Französische
Triple-Therapie), oder aus einer Therapie mit einem PPI, Clarithromycin und
Metronidazol (Italienische Triple-Therapie), erfolgen.
1.3.4 Chirurgische Therapie
Bis in die 1970er Jahre waren die selektive Vagotomie und die partielle
Magenresektion (Billroth I/II) die Therapien der Wahl bei peptischen Ulzera [64].
Durch die Einführung der Histamin-2-Rezeptor-Antagonisten und vor allem der PPI
sowie der Etablierung der HP-Eradikationstherapie stehen hervorragende
konservative Therapieoptionen der Ulkuskrankheit zur Verfügung, sodass die
Indikation zur elektiven gastroduodenalen Ulkuschirurgie kaum noch gegeben ist.
Im Gegensatz dazu existieren bei der Ulkusblutung noch immer zwei Indikationen zur
operativen Versorgung. Die endoskopisch nicht-stillbare Ulkusblutung sowie die
Rezidivblutung nach wiederholter endoskopischer Therapie stellen dabei
Indikationen für ein operatives Vorgehen dar. Bei beiden Indikationen gibt es jedoch
anzuführen, dass die Chirurgie ebenfalls zunehmend durch weniger invasive
Maßnahmen, wie die interventionelle Angiographie, verdrängt wird. So benötigen
aktuell nur etwa 2,3 – 10% der Patienten aufgrund fehlenden endoskopischen
Therapieerfolgs ein chirurgisches Vorgehen [65-67]. Das Outcome der Operation
hängt dabei ganz wesentlich vom Zeitpunkt des Eingriffes ab. So konnte gezeigt
werden, dass vor allem bei Patienten mit einem blutenden Ulcus duodeni und hohem
19
Rezidivblutungsrisiko, eine früh-elektive Operation durchgeführt werden sollte, um
das Outcome zu verbessern. Nichtsdestotrotz ist ein operatives Vorgehen nach wie
vor mit einer hohen Letalität zwischen 18 – 40% verbunden [30,68-70]. Dieses hohe
Risiko, an der Operation zu versterben, ist mehreren Faktoren geschuldet. So sind
Patienten mit einem operativen Vorgehen häufig älter und haben dementsprechend
auch eine erhöhte Anzahl an Komorbiditäten [71]. Hinzu kommt noch, dass diese
Patienten bereits durch Rezidivblutungen erhöhte Blutverluste erlitten haben und
meist auch im hämorrhagischen Schock operiert werden. Es ist deswegen nicht
verwunderlich, dass mitunter durch die mehrfache endoskopische Therapie bei
Rezidivblutung eine Negativselektion des Patientengutes erfolgt [30].
1.3.4.1 Operationsverfahren und Gefäßanatomie
Das Ziel der chirurgischen Versorgung gastroduodenaler Ulkusblutungen besteht in
der definitiven Blutstillung und nicht in der definitiven Therapie der Ulkuskrankheit.
Während bei Ulkusperforationen mittlerweile hauptsächlich ein laparoskopisches
Vorgehen Standard ist, ist für die Versorgung einer Ulkusblutung der offene
Zugangsweg und im Speziellen die mediane Laparotomie noch immer der
favorisierte Zugangsweg. Die Frage nach der Art des geeigneten Eingriffes ist bis
dato aber noch immer Gegenstand kontroverser Diskussionen. Zu den vorhandenen
Verfahren zählen die Übernähung der Ulkusblutung mit Vagotomie und Pyloroplastik,
die Resektion des blutenden Abschnittes (z.B. Billroth I/II Resektion) oder die
extraluminale Ligatur des blutenden Gefäßes. Die Auswahl des jeweiligen Verfahrens
orientiert sich dabei immer an der Lokalisation als auch am Ausmaß des Ulkus.
Um jedoch eine definitive Blutstillung im Rahmen der Ulkusblutung zu erreichen, ist
bei der chirurgischen Versorgung von gastroduodenalen Ulzera und vor allem bei
Ulkusumstechung die Gefäßversorgung zu beachten. Sowohl beim Magen als auch
beim Duodenum finden sich äußerst komfortable und teilweise komplexe
Durchblutungsverhältnisse. So wird der Magen über die A. gastrica dextra,
A. gastrica sinistra, A. gastroepiploica dextra, A. gastroepiploica sinistra und
A. gastricae breves versorgt. Die arterielle Versorgung des Duodenum übernimmt
dabei vorwiegend die A. gastroduodenalis (AGD), welche aus der A. hepatica
communis abgeht. Die AGD geht dabei in ihrem Verlauf direkt in die
A. gastroepiploica dextra über. Zusätzlich erfolgt eine arterielle Versorgung des Pars
20
superior und descendens des Duodenum über die A. pancreaticoduodenalis superior
anterior und A. pancreaticoduodenalis superior posterior, welche ebenfalls aus der
AGD stammen. Die unteren Anteile des Duodenums werden im Gegensatz dazu
hauptsächlich über die A. pancreaticoduodenalis inferior (Ramus anterior und
posterior), welche aus der A. mesenterica superior entspringt, versorgt. Die
A. pancreaticoduodenalis inferior stellt dabei eine wichtige Anastomose zwischen
Truncus coeliacus und A. mesenterica superior dar, welche deshalb bei Flussumkehr
in der AGD zu einer retrograden Füllung dieser führen kann.
Der häufigste Eingriff beim blutenden Ulcus duodeni, vor allem sofern an der
Hinterwand gelegen, besteht in der intra- und extraluminalen Umstechung des
blutenden Gefäßes. Dabei erfolgen zunächst die quere Duodenotomie und die
intraluminale Umstechung des Ulkus bzw. des Gefäßstumpfes. Da vor allem an der
Hinterwand des Bulbus duodeni gelegene Ulzera häufig in die AGD penetrieren
können, ist eine Ligatur dieser essenziell. Aus diesem Grund wird in aller Regel das
Duodenum zusätzlich nach Kocher mobilisiert und anschließend die AGD aufgesucht
und extraluminal umstochen. Um ein retrogrades Füllen der AGD, wie zuvor
beschrieben, zu vermeiden, ist ebenso die Ligatur der A. pancreaticoduodenalis
superior sowie der A. gastroepiploica dextra erforderlich.
1.3.5 Angiographie und transarterielle Katheterembolisation
Der Begriff Angiographie bezeichnet die radiologische Darstellung von Blut nach
entsprechender Injektion eines Kontrastmittels. Der Durchbruch dieser Technik
gelang 1953 durch die von Seldinger entwickelte Kathetereinführungstechnik [72], da
damit die gezielte Darstellung einzelner Gefäße möglich wurde und auch gleichzeitig
therapeutische Maßnahmen durchgeführt werden konnten. Bereits 1963 konnten so
Nussbaum und Baum zum ersten Mal zeigen, dass es mithilfe der Angiographie
möglich ist, unklare Blutungslokalisationen zu identifizieren [73]. Im Jahre 1972 folgte
dann die Erstbeschreibung der angiographischen Embolisation als therapeutische
Option beim Management der oGIB zum Verschluss des blutenden Gefäßes durch
Rösch et al. [74]. Im Laufe der Jahre kam es zu einer stetigen Verbesserung der
Katheterbeschaffenheiten, Entwicklung neuer Embolisate, sowie zu einer größeren
Verfügbarkeit der interventionellen Angiographie, sodass die transarterielle
Katheterembolisation (TAE) des blutenden Gefäßes im Management der oGIB
21
mittlerweile nicht mehr weg zu denken ist. So wird die TAE bereits als sichere und
effiziente Alternative zur Chirurgie im Bereich der oGIB empfohlen [31]. Als
Indikationen zur TAE werden aktuell vor allem Ulkusblutungen gesehen, bei denen
eine primäre endoskopische Blutstillung nicht erreichbar ist, oder es zu
therapierefraktären Rezidivblutungen kommt [75].
1.3.5.1 Ablauf der Angiographie
Zumeist erfolgt eine Punktion der A. femoralis in Seldinger-Technik unter Einbringen
eines Führungsdrahtes sowie Anlage einer Schleuse, um verschiedene
Führungskathetersysteme einzuführen. Über ein entsprechendes Kathetersystem
erfolgt dann die Darstellung der für den Gastrointestinaltrakt wichtigen
Gefäßabgänge aus der abdominellen Aorta (Truncus coeliacus, A. mesenterica
superior und A. mesenterica inferior) unter Injektion eines nicht-ionischen
Kontrastmittels. Damit ein überlagerungsfreies Bild erhalten wird, und die einzelnen
Gefäßverlaufe dargestellt werden können, werden die kontrastmittelgefüllten Gefäße
der davor angefertigten Nativ-Röntgenaufnahme abgezogen. Dieses Verfahren
entspricht der digitalen Subtraktionsangiographie (DSA). In weiterer Folge wird über
den Führungskatheter zusätzlich ein Mikrokathetersystem eingebracht, um die
einzelnen Abgänge des Truncus coeliacus, der A. mesenterica superior und der
A. mesenterica inferior zu sondieren und eine superselektive Gefäßdarstellung zu
ermöglichen (Abbildung 5).
Zeigt sich der Austritt von Kontrastmittel im Rahmen der Gefäßdarstellung, so ist von
einer aktiven Blutung auszugehen (Abbildung 6). Aktuell wird davon ausgegangen,
dass ein Blutverlust von mindestens 0,5 ml/min erforderlich ist, um diesen in der
Angiographie als Kontrastmittelextravasat darstellen zu können [73,76-78].
22
Abbildung 5. Selektive Gefäßdarstellung des Truncus coeliacus. Über den Angiographiekatheter,
welcher sich im Truncus coeliacus (schwarzer Pfeil) befindet, erfolgt die Darstellung aller
Gefäßabgänge inklusive der A. hepatica communis (weißer Pfeil) und der daraus abgehenden AGD
(rote Pfeile).
Abbildung 6. Kontrastmittelextravasat im Bereich der AGD. Im Rahmen der Darstellung der
Gefäßabgänge aus dem Truncus coeliacus zeigt sich eine aktive Blutung mit deutlichem
Kontrastmittelaustritt (Pfeil).
23
1.3.5.2 Embolisate
Um ein möglichst suffizientes Ergebnis im Rahmen der TAE zur erzielen, ist unter
anderem die Wahl des richtigen Embolisats ein entscheidender Faktor. Zur
Embolisation stehen aktuell unterschiedliche Substanzgruppen bzw. Materialien zur
Verfügung. Dabei lassen sich feste und flüssige Embolisate voneinander
differenzieren, welche sich auch in der Dauer des Gefäßverschlusses
(permanent/temporär) unterscheiden. Der Gefäßverschluss erfolgt dabei in aller
Regel durch die Induktion einer lokalen Thrombose.
Polyvinylalkohol (PVA) ist eine nicht-resorbierbare und nicht-röntgendichte Substanz,
und wird in Partikelform als eines der häufigsten Embolisate verwendet. Der Vorteil in
der Verwendung von PVA-Partikeln besteht darin, dass diese abhängig von der
gewählten Größe das Gefäß in seinem Verlauf an gewünschter Stelle verschließen.
Das bedeutet, dass diese nicht direkt am Blutungsgeschehen abgesetzt werden
müssen, sondern durchaus davor injiziert werden können. Der Gefäßverschluss
erfolgt dabei nicht direkt durch komplette Obliteration des Gefäßlumen, sondern es
kommt durch das Anhaften der Partikel an den Gefäßwänden zu einer Reduzierung
des Blutflusses [79,80]. Dies führt schlussendlich über eine Entzündungsreaktion zur
Thrombozytenaggregation und konsekutiver Thrombusbildung. Komplikationen durch
PVA-Partikel beziehen sich in aller Regel auf den Verschluss des Gefäßes im
Zielorgan. Zu kleine PVA-Partikel können deswegen zu Durchblutungsstörungen am
Endorgan führen [80].
Mikrospiralen (Coils) stellen seit deren Erstbeschreibung im Jahre 1975 das am
häufigsten verwendete Embolisat für den Verschluss von größeren Gefäßen dar [81].
Coils existieren in unterschiedlichen Größen (2-15 mm) und bestehen entweder aus
Stahl oder Platin [80]. Zusätzlich existieren Coils, welche zur
Oberflächenvergrößerung mit Polyesterfasern entlang des Coilverlaufes ausgestattet
sind. Derartig „gefaserte“ Coils verfügen über eine verbesserte
Thrombozytenaggregation. Da es sich hier um nicht-resorbierbare Materialien
handelt, muss bei der Verwendung dieser auch immer berücksichtigt werden, dass
dies zu einer permanenten Okklusion des Zielgefäßes führt. Als Komplikation der
Embolisation mittels Coils ist die Dislokation anzuführen. Dies kann im schlimmsten
Falle ebenfalls zur Ischämie in Abhängigkeit der Interventionslokalisation führen.
24
Gelfoam zählt zu den resorbierbaren, nicht-röntgendichten Embolisaten und besteht
aus Gelatine. Es führt ebenso wie PVA-Partikel über die Aktivierung der Inflammation
zur Thrombusbildung. Im Allgemeinen wird aufgrund der Resorbierbarkeit von
Gelfoam von einer temporären Embolisation mit erneuter Rekanalisation des
Gefäßes ausgegangen. Über die Dauer des Gefäßverschlusses kann aktuell nur
spekuliert werden und diese beträgt wahrscheinlich mehrere Monate [80]. Allerdings
scheint durch die Verwendung von größeren Mengen an Gelfoam auch eine
permanente Okklusion erreicht werden zu können [82]. Genau wie bei der
Verwendung von PVA-Partikeln können bei Verwendung von zu kleinen
Gelfoamgrößen aufgrund der Verschleppung in die Kapillargefäße, ischämische
Komplikationen an den Endorganen auftreten. Hinzu kommt, dass durch die
Verwendung von Gelfoam auch infektiöse Komplikationen wie Becken- oder
Leberabszesse beschrieben wurden [83-86].
Neben den festen Embolisaten stehen auch flüssige, nicht-resorbierbare
Substanzen, sogenannte „Gewebekleber“, zum Gefäßverschluss zur Verfügung. Der
Hauptvertreter unter diesen Substanzen ist sicherlich n-Butyl-2-Cyanoacrylat
(Histoacryl®, Braun, Melsungen, Deutschland). Dieses nicht-röntgendichte Embolisat
basiert auf dem Prinzip der Polymerisation, welche ausgelöst wird, sobald der Kleber
mit anionischen Substanzen (z.B. Plasma oder Endothel) in Kontakt kommt [80].
Dabei wird das Gefäß dementsprechend okkludiert. Zur Steuerung des
Polymerisationsbeginns des Gewebeklebers wird Lipiodol, ein öliges
Röntgenkontrastmittel, beigemischt. Während dies auch zur Sichtbarmachung des
Emoblisats führt, kann so durch das entsprechende Mischverhältnis mit Lipiodol die
Polymerisation des Gewebeklebers gezielt gesteuert werden. Steigende
Lipiodolkonzentrationen führen hier zu einer verlängerten Polymerisationszeit. Aus
diesem Grund können durch die Verwendung von Gewebeklebern auch Blutungen
außerhalb der Katheterreichweite versorgt werden. Weitere Faktoren, die im Rahmen
der Embolisation berücksichtigt werden müssen, sind unter anderem die
Blutflussgeschwindigkeit, die Gefäßgröße und die Injektionsgeschwindigkeit. Diese
Faktoren haben ebenso Einfluss auf Ort und Zeitpunkt der Polymerisation des
Gewebeklebers [80]. Es ist deshalb aber nicht verwunderlich, dass gerade für diese
Technik ein hohes Maß an Gefühl und Erfahrung erforderlich ist, um ein effektives
Ergebnis zu erzielen. Als Komplikationen in der Verwendung eines Gewebeklebers
25
sind auch hier die Migration des Embolisats, sowie die konsekutive Ischämie am
Endorgan anzuführen.
1.3.5.3 Komplikationen
Es können sowohl Komplikationen, welche durch die Angiographie selbst
hervorgerufen werden (Kontrastmittel-, punktions- bzw. katheterassoziierte
Komplikationen), als auch Komplikationen, welche durch die Intervention bzw.
Embolisation des Zielgefäßes verursacht werden, unterschieden werden.
Zu den Kontrastmittel-assoziierten Komplikationen zählen vor allem die allergische
Reaktion sowie die renale Dysfunktion. Allergische Reaktionen treten bei ca. 3% aller
Angiographien auf [87]. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um milde
Symptome, wie z.B. Juckreiz, Urtikaria, Niesen, Übelkeit. Schwere allergische
Reaktionen, wie Larynxödem, Asthmaanfall oder allergischer Schock, treten
hingegen in ca. 1:1000 der Fälle auf [87]. Von einem Kontrastmittel-induzierten
Nierenversagen spricht man definitionsgemäß bei einem postinterventionellen
Anstieg des Serumkreatinins um 20%. Dieses tritt mit einer Häufigkeit von 0,5 – 38%
auf [87]. Die doch sehr große Varianz der Angaben ist aufgrund des
unterschiedlichen Patientenkollektives sowie der Menge an verabreichtem
Kontrastmittel zurückzuführen. Wichtig ist jedoch, dass diese
Funktionseinschränkung der Niere in aller Regel spontan reversibel ist, und nur in
seltenen Fällen eine persistierende dialysepflichtige Niereninsuffizienz daraus
resultiert.
Punktions- bzw. katheterassoziierte Komplikationen treten bei Verwendung eines
Zuganges über die A. femoralis mit 1,7% relativ selten auf [87]. Als Komplikationen
sind hier operationspflichtige Hämatome (<1%), arteriovenöse Fisteln (<0,3%),
Thrombose (<0,8%), Thromboembolien (<0,6%) und Gefäßdissektionen (~2%)
anzuführen [87].
Wie bereits zuvor beschrieben, besteht abhängig vom gewählten Embolisat und der
jeweiligen Erfahrung im Umgang damit, auch ein entsprechendes Risiko eine
Ischämie am untersuchten Organ hervorzurufen. Gerade auch beim Ulcus duodeni
sind hier als Komplikationen im Rahmen der TAE die duodenale Ischämie mit
konsekutiver Duodenalstenose anzuführen. Diese wird mit einer Häufigkeit von
26
1 - 16% angegeben, wobei aktuelle Arbeiten diese kaum noch nachweisen [70,88-
90]. Auch stellt die Dislokation des Embolisats aus der AGD in die A. hepatica eine
Komplikation im Rahmen der Versorgung eines Ulcus duodeni dar, welche von
vollkommener Symptomlosigkeit bis hin zum fulminanten Leberversagen führen kann
[70,75]. Auch das Auftreten einer Pankreatitis nach Embolisation der AGD ist in der
Literatur in Einzelfällen beschrieben [91].
27
2 Ziele dieser Arbeit
Trotz der Verbesserungen im Management von oGIB und der technischen
Fortschritte im Bereich der Endoskopie in den letzten beiden Jahrzehnten, finden
sich nach wie vor hohe Letalitätsraten von bis 10% bei Ulkusblutungen [68,92]. Dies
ist sicherlich auch durch die demographische Tatsache bedingt, dass Patienten mit
einer oGIB zunehmend älter werden und dementsprechend auch mehrere
Komorbiditäten aufweisen. Daneben stellt jedoch auch das Auftreten einer
Rezidivblutung nach erfolgter endoskopischer Blutstillung einen wesentlichen
Risikofaktor dar. Eine Rezidivblutung tritt dabei in ungefähr 20% der Fälle nach
erfolgreicher endoskopischer Therapie auf und ist mit einer 4 – 5-fach erhöhten
Letalität verbunden [66,93]. Als Prädiktoren einer Rezidivblutung gelten die
hämodynamische Instabilität, eine aktive Blutung im Rahmen der Endoskopie,
Ulkusgröße, Ulkuslokalisation, Hämoglobinwert und Transfusion [94]. Vor allem
Ulkusblutungen im Bereich der Hinterwand des Bulbus duodeni haben dabei ein
erhöhtes Rezidivblutungsrisiko und weisen aufgrund der häufig massiven Blutungen
infolge der Arrosion der AGD eine erhöhte Letalität auf [95]. Hinzu kommt, dass die
endoskopische Versorgung eines Ulcus duodeni aufgrund der Lage mitunter äußerst
anspruchsvoll sein kann. Tritt aktuell eine Rezidivblutung bei einem Patienten auf, so
wird in aller Regel eine erneute Endoskopie durchgeführt und diese entsprechend
versorgt. Sollte es jedoch wiederholt zu einer Rezidivblutung kommen oder eine
endoskopische Blutstillung nicht gelingen, so ist, wie in Abbildung 1 dargestellt, die
Durchführung einer Operation oder einer TAE zur weiteren Versorgung erforderlich.
Vor allem im deutschsprachigen Raum ist die Operation als weitere Therapieoption
noch sehr häufig verbreitet. Allerdings ist diese, wie bereits schon zuvor erwähnt, mit
hohen Letalitätsraten zwischen 18 – 40% verbunden [30,68-70]. Die Analyse des
eigenen Patientengutes, welche im Zeitraum zwischen 2002 und 2007 an einem
blutenden Ulcus duodeni operiert wurden, zeigte, dass 43% aller Patienten, welche
aufgrund einer Massiv- oder Rezidivblutung operiert werden mussten (n=30), an den
Folgen der Blutung bzw. der Operation verstarben.
Im Gegensatz dazu, wird die TAE jedoch zunehmend häufiger als primäre Therapie
nach fehlgeschlagener endoskopischer Versorgung bzw. bei persistierender
28
Ulkusblutung in erfahrenen Zentren erfolgreich eingesetzt [88-90,96-103]. Vor allem
bei Massivblutungen eines Ulcus duodeni hat sich die TAE bereits als effektiv und
sicher erwiesen, und weist deutlich niedrigere Letalitätsraten auf [88,97,99-102]. Aus
diesem Grund wird ein chirurgisches Vorgehen bei unkontrollierbarer Blutung immer
mehr durch die TAE verdrängt.
Um jedoch die Letalität bei Ulkusblutungen weiter reduzieren zu können, ist es
erforderlich, Patienten mit einem erhöhten Rezidivblutungsrisiko frühzeitig zu
identifizieren und diese einer prophylaktischen Therapie zuzuführen, um eine
Rezidivblutung zu vermeiden. Aus diesem Grund wurde im Januar 2008 das Konzept
der prophylaktischen Embolisation bei Hochrisikopatienten mit einem Ulcus duodeni
am HELIOS Klinikum Erfurt entwickelt und in das Routinemanagement eingeführt.
Hierbei wird nach erfolgreicher endoskopischer Versorgung eines blutenden Ulcus
duodeni an der Bulbushinterwand bei Patienten mit einem erhöhten Risikoprofil die
AGD mittels TAE prophylaktisch verschlossen, um so Rezidivblutungen zu
vermeiden und dementsprechend das Outcome der Patienten zu verbessern.
Ziel dieser retrospektiven Arbeit ist es nun, dieses Konzept zum ersten Mal im
klinischen Einsatz zu beschreiben, und hinsichtlich der Effizienz und Sicherheit zu
überprüfen. Es soll analysiert werden, ob das Konzept der prophylaktischen TAE
Rezidivblutungen erfolgreich verhindert, die Notwendigkeit eines chirurgischen
Vorgehens reduziert sowie das Outcome der Patienten verbessert.
29
3 Patienten und Methoden
3.1 Patientenselektion und initiales Management
In dieser retrospektiven Arbeit wurden alle Patienten, welche im Zeitraum vom
Januar 2008 – Dezember 2012 an der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des
HELIOS Klinikum Erfurt an einem blutenden Ulcus duodeni behandelt wurden,
elektronisch über eine Abfrage im SAP©-System erfasst. Um sämtliche Fälle zu
ermitteln und eine Falschkodierung auszuschließen, wurden als Abfragekriterien die
ICD-Kodes (K26.0 – K26.9) für das Ulcus duodeni unabhängig von der Blutung
festgelegt. Im Anschluss wurden alle gefilterten Fälle im Einzelnen auf das Erfüllen
der Einschlusskriterien überprüft.
Als Einschlusskriterien wurden das Vorhandensein von klinischen Zeichen einer
gastrointestinalen Blutung (Hämatemesis, Kaffeesatzerbrechen, Hämatochezie und
Meläna) sowie die endoskopische Identifikation eines Ulcus duodeni als
Blutungsquelle, festgelegt. Im Gegensatz dazu wurden Patienten mit einem
zusätzlichen Ulkus oder einer anderen Blutungsquelle ausgeschlossen, um einen
möglichen Einfluss durch diese auf das Outcome auszuschließen.
Die Betreuung und das Veranlassen des weiteren Blutungsmanagements erfolgte in
den meisten Fällen durch einen Arzt der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie,
welcher am HELIOS Klinikum Erfurt die Behandlung aller Patienten mit einer akuten
GIB übernimmt. Patienten mit den klinischen Zeichen eines hypovolämischen
Schockes (RRsys <100 mmHg sowie Herzfrequenz >100 Schlägen/min) wurden initial
durch die Gabe kristalloider Flüssigkeit oder bei ausgeprägten Verläufen durch die
Gabe von EK stabilisiert. Als Grenzwert für die Gabe eines EK wurde ein Hb-Wert
von 4,5 – 5,0 mmol/l festgelegt. Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit und
deshalb einem erhöhten Risiko einer beeinträchtigten Gewebeoxygenierung
bekamen in Zusammenschau der Befunde auch oberhalb dieser Hb-Werte, sofern
notwendig, ein EK.
Alle Patienten, bei denen klinische Zeichen einer oGIB zu erheben waren, erhielten
vor Durchführung der Endoskopie 80 mg Pantoprazol als intravenösen Bolus.
30
Erfolgte präendoskopisch keine hochdosierte PPI-Bolusgabe, so wurde diese im
unmittelbaren Anschluss an die Endoskopie nachgeholt. Danach wurden 40 mg
Pantoprazol alle 12 Stunden für mindestens 24 Stunden als Kurzinfusion verabreicht.
Im Verlauf wurde dann auf eine orale Gabe von Pantoprazol in derselben Dosierung
umgestellt.
Alle Patienten mit klinischen Zeichen einer oGIB sowie dem endoskopischen
Nachweis eines Ulcus duodeni wurden zur weiteren Beobachtung bzw. Therapie auf
die interdisziplinäre Intermediate Care Unit (IMCU) für mindestens 24 Stunden
aufgenommen, sofern diese nicht schon auf einer Intensivstation behandelt wurden.
Die weitere Betreuung der Patienten mit einer Ulkusblutung erfolgte auf der IMCU
ebenfalls durch einen chirurgischen Kollegen.
3.2 Endoskopie
Bei allen Patienten mit einer oGIB wurde ein zeitliches Limit zur Durchführung der
initialen Endoskopie auf maximal 24 Stunden festgesetzt. Bei Patienten mit
klinischen Zeichen einer aktiven Blutung und Kreislaufinstabilität wurde eine
umgehende Notfallendoskopie nach erfolgter Stabilisierung durchgeführt. Die ÖGD
wurde dabei von einem erfahrenen Endoskopiker, in den meisten Fällen einem
viszeralchirurgischen Kollegen, durchgeführt. Außerhalb der Dienstzeit wurde das
endoskopische Management durch einen eigenen Rufbereitschaftsdienst
sichergestellt, welcher durch die Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie sowie der
2. Medizinischen Klinik bereitgestellt wurde. Für die Durchführung der Endoskopie
wurde in aller Regel ein GIF-H180-Endoskop (Olympus Optical Co., Tokyo, Japan)
verwendet. Die Einteilung der Blutungen erfolgte anhand der Forrest-Klassifikation.
Zusätzlich wurde eine exakte Beschreibung der Lokalisation der Ulzera in Bezug auf
die Vorderwand bzw. Hinterwand des Bulbus duodeni durchgeführt. Die
endoskopische Versorgung erfolgte entweder mit verdünntem Adrenalin (1:10.000),
Fibrinkleber, Hämoclips oder einer Kombination dieser Therapieoptionen. Die Wahl
des jeweiligen Verfahrens war den persönlichen Präferenzen und Erfahrungen des
jeweiligen Endoskopikers überlassen. Der komplette Rockall-Score wurde im
Anschluss an die Endoskopie erhoben und zur weiteren Risikostratifizierung
herangezogen. Zusätzlich wurde das individuelle Rezidivblutungsrisiko anhand
31
etablierter Risikofaktoren wie hämodynamische Instabilität, Komorbiditäten,
Lokalisation des Ulkus (Hinterwand des Bulbus duodeni), aktive Blutungszeichen und
Ulkusgröße durch den Endoskopiker erhoben. Konnte im Rahmen dieser Evaluation
kein erhöhtes Rezidivblutungsrisiko bzw. kein Hochrisikopatient identifiziert werden,
so wurde der Patient zur weiteren Überwachung und Therapie auf die IMCU verlegt.
Bei Patienten mit einem erhöhten Risikoprofil wurde im Anschluss an die
endoskopische Therapie eine prophylaktische TAE der AGD geplant. Konnte im
Rahmen der ÖGD keine Blutstillung erreicht werden und es lag nach wie vor eine
aktive Ulkusblutung vor, so wurde eine umgehende Angiographie mit entsprechender
Embolisation des blutenden Gefäßes veranlasst. Abbildung 7 fasst den
entsprechenden Therapiealgorithmus in Abhängigkeit des endoskopischen Befundes
und des Rezidivblutungsrisikos zusammen.
Abbildung 7. Therapiealgorithmus unter Beachtung des Rezidivblutungsrisikos.
Eine geplante Second-Look-Endoskopie, welche per definitionem innerhalb der
ersten 24 Stunden nach initialer Endoskopie durchgeführt wird, wurde bei keinem
Patienten veranlasst. Kam es zum Auftreten einer Rezidivblutung nach initialer
Endoskopie, wurde, abhängig vom zuvor erhobenen endoskopischen Befund, eine
wiederholte Endoskopie oder die sofortige Angiographie veranlasst.
32
3.3 Transarterielle Katheterembolisation
Die TAE stellt in dieser Arbeit neben der Endoskopie die zweite wichtige
Behandlungsstrategie beim blutenden Ulcus duodeni dar. Die Indikation zur TAE
wurde sowohl bei unkontrollierbaren Blutungen, welche endoskopisch nicht versorgt
werden konnten, als auch bei Patienten mit hohem Rezidivblutungsrisiko nach
erfolgreicher endoskopischer Therapie, gestellt. Die Durchführung einer
prophylaktischen TAE erfolgte nur, wenn es sich um ein an der Hinterwand des
Bulbus duodeni gelegenes Ulcus handelte, Blutungsstigmata (Forrest Ia – IIc)
nachgewiesen werden konnten und die entsprechende Risikostratifizierung ein
hohes Rezidivblutungsrisiko ergab. Wurde die Indikation zum prophylaktischen
Verschluss der AGD gestellt, so wurde diese nach entsprechender Aufklärung und
schriftlicher Einwilligung des Patienten, sofern dies der Allgemeinzustand des
Patienten zuließ, innerhalb von 24 Stunden nach erfolgter endoskopischer Therapie
durchgeführt. Bei einer unkontrollierbaren Ulkusblutung, welche endoskopisch nicht
versorgt werden konnte, wurde hingegen umgehend eine Angiographie veranlasst
und der Patient direkt zur Embolisation verlegt. Zur Durchführung der TAE im
Rahmen des Blutungsmanagements existierte außerhalb der Kernarbeitszeit
ebenfalls ein Rufbereitschaftsdienst für radiologische Interventionen.
Für die Durchführung der Embolisation standen prinzipiell zwei angiographische
Arbeitsplätze zur Verfügung. Nach erfolgter Aufklärung durch den radiologischen
Kollegen wurde eine gründliche Desinfektion des Punktionsortes (vorzugsweise die
A. femoralis dextra) mit jodhaltigem Sterilium durchgeführt und danach mit sterilen
Tüchern abgedeckt. Nach Infiltration der Punktionsstelle mit 1%-igen Xylocain wurde
mit einer 19G-Punktionsnadel die A. femoralis punktiert und anschließend über diese
Nadel ein Teflondraht zur Sondierung eingebracht. Danach erfolgte das Einbringen
einer 5F-Schleuse (Terumo Corporation, Tokyo, Japan) und damit die Sicherung des
arteriellen Zugangsweges. In weiterer Folge wurde ein 5F Sim-1 Katheter (Cordis,
Johnson and Johnson, Miami, USA) eingeführt und Imeron® 350 (Bracco Imaging
Deutschland GmbH, Konstanz, Deutschland) als nichtionisches, jodhaltiges
Kontrastmittel zur Gefäßdarstellung verwendet. Grundsätzlich erfolgte zunächst die
selektive Darstellung des Truncus coeliacus sowie der A. mesenterica superior, um
die Gefäßanatomie mit den entsprechenden Abgängen zu klären und mögliche
aktive Blutungslokalisationen darzustellen. Im Anschluss daran erfolgt die
33
superselektive Sondierung der AGD bzw. des blutenden Gefäßes mit einem koaxial
eingebrachten 2,7F Mikrokatheter (Progreat®; Terumo, Tokyo, Japan).
Zur Embolisation aktiv blutender Gefäßabschnitte wurden Coils, n-Butyl-2-
Cyanoacrylat (Histoacryl®, Braun Aesculap, Tuttlingen, Deutschland) oder eine
Kombination aus beiden verwendet. Die Wahl des jeweiligen Embolisats wurde
beeinflusst durch die Gefäßanatomie, Vorhandensein eines
Kontrastmittelextravasates und vor allem durch die Erfahrung des Untersuchers mit
dem entsprechenden Embolisat. Für das Coiling der AGD wurden entweder
gefaserte Mikrospiralen (3 und 5 mm Größe; Trufill®, Cordis, Johnson and Johnson,
Miami, USA) oder helikale Coils (6 x 30 mm, Boston Scientific, Natick USA)
verwendet. Histoacryl® wurde unter der Beimengung von Lipiodol, in den meisten
Fällen in einem Verhältnis von 1:2 verwendet, wobei zuvor 40%-ige Glucose Lösung
injiziert wurde.
Abbildung 8. Durchführung der prophylaktischen Embolisation der AGD. A Zunächst Darstellung
des Truncus coeliacus ohne Hinweis auf eine aktive Blutung. Ein Hämoclip (weißer Pfeil) markiert die
Lokalisation des Ulcus duodeni. B Empirische Embolisation der AGD mit 13 Coils (schwarze Pfeile).
34
Aufgrund der Tatsachen, dass endoskopisch unkontrollierbare Blutungen im Rahmen
der Angiographie nur intermittierend sichtbar sein können [104] und bei der
prophylaktischen Embolisation kein Kontrastmittelextravasat zu erwarten ist, erfolgte
auch bei fehlendem Nachweis einer aktiven Blutung im Rahmen der Angiographie
eine sogenannte empirische Embolisation (Abbildung 8). Diese orientierte sich
anhand des endoskopischen Befundes und eventuell zuvor applizierten Hämoclips,
welche in der Bildgebung als Markierung sichtbar waren. Da in dieser Arbeit nur bei
Patienten mit einem Ulkus an der Bulbushinterwand eine prophylaktische TAE
durchgeführt wurde, wurde bei diesen Patienten immer aufgrund der anatomischen
Lagebeziehung die AGD langstreckig embolisiert.
3.4 Outcome-Variablen
Primäre Zielgrößen dieser Arbeit waren die 30-Tage-Letalität sowie die
Rezidivblutungsrate. Die Rezidivblutung wurde dabei als das Auftreten einer
erneuten Blutungsepisode mit den klinischen Zeichen einer oGIB, dem
endoskopischen Nachweis der Blutung und einem Abfall des Hb-Wertes >1,2 mmol/l
innerhalb von 24 Stunden definiert. Zusätzlich wurde in Abhängigkeit des zeitlichen
Abstandes zur primären Blutstillung zwischen einer „frühen“ (<30 Tage) und einer
„späten“ (>30 Tage) Rezidivblutung unterschieden.
Um die Effizienz der TAE weiter zu differenzieren, wurden der technische und
klinische Erfolg bestimmt. Der technische Erfolg der TAE wurde dabei als komplette
Embolisation der AGD mit keinem weiteren nachweisbaren Austritt von Kontrastmittel
definiert. Der klinische Erfolg wurde hingegen als fehlender Rezidivblutungsnachweis
innerhalb eines Monats festgesetzt.
Komplikationen innerhalb der ersten 30 Tage nach TAE wurden in Major- und
Minor-Komplikationen unterteilt. Major-Komplikationen wurden als solche bezeichnet,
wenn die Durchführung eines chirurgischen Vorgehens notwendig wurde, ein
verlängerter Krankenhausaufenthalt resultierte oder der Patient verstarb. Alle
anderen Komplikationen wurden als Minor-Komplikationen bezeichnet, sofern keine
zusätzliche Therapie dieser notwendig war.
In Bezug auf Langzeitkomplikationen bzw. einer späten Rezidivblutung wurden alle
Patienten nochmals im SAP®-System in Bezug auf weitere
35
Behandlungsnotwendigkeiten am Klinikum wegen einer erneuten oGIB oder dem
Auftreten von interventionsbedingten Langzeitkomplikationen erfasst.
3.5 Statistische Auswertung
Die primäre Datenaufbereitung und Analyse erfolgten mit dem
Tabellenkalkulationsprogramm Microsoft® Excel 2010 in anonymisierter Form
entsprechend der Empfehlungen der Deklaration von Helsinki. Erweiterte statistische
Tests und Prozeduren wurden mit der Software Medcalc® Version 12.5.0.0 (Medcalc
Software, Ostend, Belgien) durchgeführt. Zur Beschreibung der Ergebnisse wurden
bei kontinuierlichen Daten das arithmetische Mittel (Mittelwert; M) mit der
Standardabweichung (SD) und, wenn dies notwendig war, der Median mit der
Spannweite („Range“; R) berechnet. Kategoriale Daten wurden als Anzahl der
Beobachtungen und prozentualer Anteil dargestellt. Um Vergleiche zwischen
univariaten kategorialen Zielgrößen durchzuführen, wurde abhängig von der
Stichprobengröße entweder der ² oder der exakte Test nach Fisher durchgeführt.
Kontinuierliche Zielgrößen wurden bei entsprechender Normalverteilung anhand der
Verwendung des t-Testes verglichen. Bei Vergleich kontinuierlicher Variablen aller
drei Behandlungsgruppen wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA)
durchgeführt. Konnte eine Normalverteilung bei kontinuierlichen Zielgrößen nicht
nachgewiesen werden, wurde der Mann-Whitney U für nicht verbundene Stichproben
verwendet. Bei dem Vergleich mehrerer Gruppen wurde hier der Kruskal-Wallis Test
angewandt.
Für alle angewandten statistischen Verfahren wurde ein p-Wert <0,05 als statistisch
signifikant und ein p-Wert <0,001 als statistisch hoch-signifikant festgelegt.
36
4 Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristika
Im Untersuchungszeitraum von Januar 2008 bis Dezember 2012 erfüllten insgesamt
117 Patienten die Einschlusskriterien und wurden aufgrund eines blutenden Ulcus
duodeni therapiert. Nach initialer Stabilisierung wurde bei allen Patienten eine ÖGD
durchgeführt. Dabei konnte bei 102 (87%) Patienten im Rahmen der initialen
Endoskopie eine erfolgreiche Blutstillung erreicht werden (Abbildung 9). Nach
darauffolgender Risikostratifizierung wurde bei 47 (40%) Patienten ein niedriges
Rezidivblutungsrisiko festgestellt, sodass diese auf die IMCU verlegt und weiter
konservativ behandelt wurden. Bei 55 (47%) Patienten mit einem Ulcus duodeni
musste hingegen von einem hohen Rezidivblutungsrisiko ausgegangen werden,
sodass diese einer prophylaktischen TAE zugeführt wurden. Hingegen ließ sich
jedoch bei 15 Patienten (13%) mit einem blutenden Ulcus duodeni in der initialen
Endoskopie keine definitive Blutstillung erreichen, sodass umgehend eine TAE
veranlasst wurde.
Abbildung 9. Verteilung der unterschiedlichen Therapiegruppen.
37
Der initiale Aufnahmegrund der Patienten zur stationären Behandlung war in
82 (70%) Fällen die oGIB. 35 (30%) Patienten befanden sich jedoch bereits aufgrund
einer anderen Erkrankung in stationärer Behandlung, als es zum Auftreten der
Ulkusblutung kam (Abbildung 10). Der Vergleich der einzelnen Therapiegruppen
zeigte hier, dass vor allem Patienten in der Gruppe der prophylaktischen TAE beim
Auftreten der Ulkusblutung bereits signifikant häufiger stationär behandelt wurden als
Patienten der konservativen Therapiegruppe (40% vs. 17%, p=0,02). Auch 30% aller
Patienten mit einer TAE bei unkontrollierbarer Blutung befanden sich bereits in
stationärer Behandlung bei Auftreten des Blutungsereignisses. Ein signifikanter
Unterschied konnte hier jedoch nicht erreicht werden (p=0,214). Insgesamt wurde
von allen 35 Patienten, bei denen im Rahmen einer stationären Therapie eine
Ulkusblutung auftrat, bei 22 (63%) Patienten eine prophylaktische TAE, bei 8 (23%)
Patienten eine konservative Therapie und bei 5 (14%) Patienten eine TAE bei
unkontrollierbarer Blutung durchgeführt.
Abbildung 10. Verteilung der Patienten anhand der Intervention und des Aufnahmegrundes.
* kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05) bzgl. der Aufnahme wegen einer oGIB
zwischen der Gruppe „Endoskopie“ und „prophylaktische TAE“.
38
Hinsichtlich der Altersverteilung konnte in den drei Behandlungsgruppen kein
signifikanter Unterschied identifiziert werden (Tabelle 4). Insgesamt fand sich ein
Durchschnittsalter von 70,7 Jahren (±14,5 Jahre) bei Patienten mit einem blutenden
Ulcus duodeni. Unterschiede in der Geschlechterverteilung konnte zwischen den
Therapiegruppen ebenfalls nicht beobachtet werden. Insgesamt trat eine
Ulkusblutung bei Männern (n = 79; 68%) jedoch mehr als doppelt so häufig auf im
Vergleich zu Frauen (n = 38; 32%).
Gesamt (n=117)
Konservativ (n=47)
Prophylaktische TAE (n=55)
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung (n=15)
Alter † 70,7 (14,5) 69,0 (16,4) 70,4 (12,9) 74,8 (13,4)
Männer 79 (68%) 33 (70%) 37 (67%) 9 (60%)
Frauen 38 (32%) 14 (30%) 18 (33%) 6 (40%)
Symptome
Hämatemesis 17 (15%) 6 (12%) 8 (15%) 3 (20%)
Kaffeesatzerbrechen 8 (7%) 4 (9%) 2 (3%) 2 (13%)
Hämatochezie 13 (11%) 1 (2%) 8 (15%)* 4 (27%)+
Meläna 79 (68%) 36 (77%) 37 (67%) 6 (40%)+
Tabelle 4. Patientencharakteristika und Symptomverteilung der Therapiegruppen.
† kontinuierliche Daten angegeben als arithmetisches Mittel mit der Standardabweichung in
Klammern. * kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen Patienten mit
konservativer Therapie und prophylaktischer TAE. + kennzeichnet einen signifikanten Unterschied
(p<0,05) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und TAE bei unkontrollierbarer Blutung.
Das häufigste Symptom, das beim initialen Auftreten der Ulkusblutung erhoben
werden konnte, war in allen drei Gruppen der Teerstuhl (Tabelle 4). Die
Hämatochezie trat jedoch bei Patienten, welche eine prophylaktische TAE oder eine
Embolisation wegen einer unkontrollierbaren Blutung erhielten (15% bzw. 27%),
signifikant häufiger auf als bei Patienten mit einem konservativen Vorgehen
(2%; Konservativ vs. Prophylaktische TAE p=0,036; Konservativ vs. TAE bei
unkontrollierbarer Blutung p=0,01). Im Gegensatz dazu war Meläna als primäres
39
Symptom bei Patienten mit einer unkontrollierbaren Blutung wesentlich seltener zu
finden als bei Patienten mit konservativer Therapie (p=0,012).
Der Vergleich der Komorbiditäten der einzelnen Gruppen erbrachte keine
wesentlichen signifikanten Unterschiede bezüglich deren Häufigkeitsverteilung
(Tabelle 5). Der einzige Unterschied fand sich im Vergleich des Vorhandenseins von
Tumorerkrankungen. Hier fand sich ein häufigeres Auftreten von Tumorerkrankungen
bei Patienten mit TAE bei unkontrollierbarer Blutung im Vergleich zu Patienten,
welche eine prophylaktische Embolisation erhielten (p=0,033).
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Koronare Herzkrankheit 35 (30%) 11 (23%) 19 (35%) 5 (33%)
Herzrhythmusstörung 28 (24%) 6 (13%) 16 (29%) 6 (40%)
Arterielle Hypertonie 76 (65%) 25 (53%) 40 (73%) 11 (73%)
Herzinsuffizienz 20 (17%) 7 (15%) 10 (18%) 3 (20%)
Diabetes mellitus 29 (25%) 9 (19%) 16 (29%) 4 (27%)
pAVK 19 (16%) 6 (13%) 11 (20%) 2 (13%)
Apoplex 9 (8%) 2 (4%) 5 (9%) 0 (0%)
Tumorerkrankung 12 (10%) 5 (11%) 3 (5%) 4 (27%)○
COPD 21 (18%) 7 (15%) 10 (18%) 4 (27%)
Chron. Niereninsuffizienz 23 (20%) 6 (13%) 13 (24%) 4 (27%)
Leberzirrhose 8 (7%) 2 (4%) 4 (7%) 2 (13%)
Thrombozytopen. Purpura 1 (1%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
Tabelle 5. Verteilung der Komorbiditäten. ○ kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05)
zwischen der Gruppe mit prophylaktischer TAE und TAE bei unkontrollierbarer Blutung.
Während sich die Verteilung der einzelnen Komorbiditäten kaum unterschied,
konnten jedoch in der Anzahl der Komorbiditäten pro Patient sehr wohl signifikante
Unterschiede identifiziert werden (Abbildung 11). So hatten 24 (51%) Patienten der
konservativen Therapiegruppe mindestens zwei Komorbiditäten, während bereits 43
(78%) Patienten der prophylaktischen TAE-Gruppe mindestens zwei Komorbiditäten
40
aufwiesen (p=0,006). 12 (80%) Patienten mit TAE bei unkontrollierbarer Blutung
hatten mindestens zwei zu behandelnde Komorbiditäten. Aufgrund der geringen
Patientenzahl in dieser Gruppe ließ sich jedoch nur knapp keine statistische
Signifikanz erreichen (p=0,071).
Abbildung 11. Verteilung der Patienten mit ≥2 Komorbiditäten. * kennzeichnet einen signifikanten
Unterschied (p<0,05) zwischen der konservativen Therapie und der Gruppe mit prophylaktischer TAE.
Neben den Komorbiditäten wurden auch die Einnahme von ulzerogenen
Medikamenten, Protonenpumpenhemmer und antithrombotischen Substanzen in den
unterschiedlichen Gruppen analysiert (Tabelle 6). Die Einnahme von
Glukokortikoiden war in allen drei Gruppen gleich verteilt. Bei der Einnahme von
NSAR konnte jedoch festgestellt werden, dass Patienten mit unkontrollierbarer
Blutung diese signifikant häufiger einnahmen als Patienten der konservativen
Therapiegruppe (33% vs. 9%; p=0,03). PPI als protektive Maßnahme wurde im Mittel
von 26% aller Patienten eingenommen. Unterschiede in den einzelnen
Therapiegruppen ließen sich hier nicht nachweisen. In Bezug auf die Einnahme einer
antithrombotischen Medikation (Acetylsalicylsäure, Clopidogrel, Heparin und
41
Vitamin-K-Antagonisten) ließen sich hingegen Unterschiede in den einzelnen
Substanzklassen feststellen. Während sich die Einnahme von Acetylsalicylsäure und
Clopidogrel zwischen den einzelnen Gruppen nicht weiter unterschied, wurden
Heparine in den beiden Embolisationsgruppen signifikant häufiger verabreicht. So
wurden diese in der prophylaktischen TAE-Gruppe bei 27% der Patienten und in der
Gruppe mit unkontrollierbarer Blutung bei sogar 33% gegeben, während diese in der
konservativen Therapiegruppe nur bei 6% appliziert wurden (Konservativ vs.
Prophylaktische TAE p=0,008; Konservativ vs. TAE bei unkontrollierbarer Blutung
p=0,016). Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass Patienten, bei denen eine
prophylaktische Embolisation durchgeführt wurde, häufiger einen Vitamin-K-
Antagonisten einnahmen als Patienten, welche konservativ therapiert wurden
(18% vs. 4%, p=0,034).
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
NSAR 18 (15%) 4 (9%) 9 (16%) 5 (33%)+
Glukokortikoide 7 (6%) 3 (6%) 3 (5%) 1 (7%)
PPI 31 (26%) 15 (32%) 13 (24%) 3 (20%)
Acetylsalicylsäure 41 (35%) 13 (28%) 21 (38%) 7 (47%)
Clopidogrel 14 (12%) 4 (9%) 9 (16%) 1 (7%)
Heparin 23 (20%) 3 (6%) 15 (27%)* 5 (33%)+
Vit.-K-Antagonisten 12 (10%) 2 (4%) 10 (18%)* 0 (0%)
Tabelle 6. Verteilung der Medikamenteneinnahme. * kennzeichnet einen signifikanten Unterschied
(p<0,05) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und prophylaktischer TAE. + kennzeichnet
einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und TAE bei
unkontrollierbarer Blutung.
Neben der Verteilung der Einnahme einzelner antithrombotischer Substanzen wurde
auch untersucht, ob Unterschiede in der Anzahl, die pro Patient eingenommen
wurden, bestehen. Unter diesem Aspekt konnte gezeigt werden, dass 12 (22%)
Patienten in der Gruppe der prophylaktischen Embolisation mindestens zwei
42
verschiedene antithrombotische Substanzen einnahmen, während dies nur bei
2 (4%) der konservativ behandelten Patienten der Fall war (p=0,018; Abbildung 12).
Auch zwei Patienten (13%) in der Gruppe mit unkontrollierbarer Blutung nahmen
mindestens zwei unterschiedliche antithrombotische Medikamente ein. Ein
signifikanter Unterschied zur Gruppe mit konservativer Therapie konnte jedoch nicht
erreicht werden (p=0,244).
Abbildung 12. Verteilung der Patienten mit Einnahme von ≥2 antithrombotischen Substanzen.
* kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen der konservativen Gruppe und der
Gruppe mit prophylaktischer TAE.
Der initiale Hb-Wert bei Patientenvorstellung lag im Durchschnitt bei 5,5 mmol/l,
wobei keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Gruppen identifiziert
werden konnten (Tabelle 7). Um die hämodynamische Situation im Rahmen der
Ulkusblutung zu objektivieren, wurde der initiale RRsys bei Aufnahme der Patienten
ausgewertet. Wie in Abbildung 13 dargestellt, waren in der Gruppe mit TAE bei
unkontrollierbarer Blutung deutlich niedrigere RRsys-Werte (Median 99 mmHg;
Range 82 – 130 mmHg) im Vergleich zur konservativen Therapiegruppe
(Median 126 mmHg; Range 64 – 175 mmHg; p<0,001) zu beobachten. Auch das
43
Auftreten von RRsys-Werten <100 mmHg konnte bei Patienten mit unkontrollierbaren
Blutungen häufiger im Vergleich zu Patienten mit konservativer Therapie beobachtet
werden (p=0,018; Tabelle 7). Unterschiede des RRsys der prophylaktischen TAE-
Gruppe im Vergleich zu den beiden anderen Therapiegruppen ließen sich nicht
erheben.
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Hämoglobin (mmol/l) † 5,5 (1,5) 6,0 (2,0) 5,3 (1,3) 5,3 (1,3)
Hämatokrit (l/l) † 0,27 (0,07) 0,29 (0,10) 0,26 (0,06) 0,26 (0,06)
RRsys <100 mmHg 41 (35%) 13 (28%) 21 (38%) 7 (47%)*
Tabelle 7. Initialer Parameter bei Patientenaufnahme. † Daten als arithmetisches Mittel und
Standardabweichung in Klammern dargestellt. * kennzeichnet einen signifikanten Unterschied
(p<0,05) zwischen der konservativen Therapiegruppe und der Gruppe mit TAE bei unkontrollierbarer
Blutung.
Abbildung 13. Systolischer Blutdruck bei Patientenvorstellung. + kennzeichnet einen signifikanten
Unterschied (p<0,05) zwischen der konservativen Therapiegruppe und der Gruppe mit TAE bei
unkontrollierbarer Blutung.
44
4.2 Primäre Endoskopie
Bei allen Patienten wurde im Median von 2 Stunden 6 Minuten die initiale
Endoskopie zur weiteren Diagnostik und Therapie durchgeführt. Wie in Tabelle 8
angeführt, zeigen sich deutlich mehr aktive Blutungen (Forrest Ia und Forrest Ib) in
den TAE-Gruppen als bei Patienten mit alleiniger konservativer Therapie (p<0,001).
Zeichen einer stattgehabten Blutung (Forrest IIa - IIc) konnten in ähnlicher Häufigkeit
bei Patienten mit konservativer Therapie sowie bei Patienten mit prophylaktischer
Embolisation beobachtet werden. Zwar lässt sich ein Trend zu mehr Forrest IIa und
IIb Stadien vermuten, eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen
werden (p=0,288). Reizlose Ulzera ohne Blutungszeichen (Forrest III) wurden
generell konservativ therapiert, und eine prophylaktische Embolisation war bei
diesem endoskopischen Befund nicht indiziert.
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Aktive Blutung 58 (49%) 8 (17%) 35 (64%)** 15 (100%)++, ○○
- Ia 19 (16%) 3 (6%) 11 (20%) 5 (33%)+
- Ib 39 (33%) 5 (11%) 24 (44%)** 10 (67%)++
Stattgehabte Blutung 32 (28%) 12 (26%) 20 (36%) 0 (0%)+, ○
- IIa 14 (12%) 4 (9%) 10 (18%) 0 (0%)
- IIb 10 (9%) 3 (6%) 7 (13%) 0 (0%)
- IIc 8 (7%) 5 (11%) 3 (5%) 0 (0%)
Keine Blutungszeichen
- III 27 (23%) 27 (57%) 0 (0%)** 0 (0%)++
Tabelle 8. Verteilung der Forrest-Stadien. * kennzeichnet einen signifikanten (p<0,05) und ** einen
hoch signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und
Patienten mit prophylaktischer TAE. + kennzeichnet einen signifikanten (p<0,05) und ++ einen hoch
signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und Patienten mit
TAE bei unkontrollierbarer Blutung. ○ kennzeichnet einen signifikanten (p<0,05) und ○○ einen hoch
signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen Patienten mit prophylaktischer TAE und TAE bei
unkontrollierbarer Blutung.
45
Nach entsprechender Endoskopie erfolgte neben der individuellen Stratifizierung des
Rezidivblutungsrisikos durch den Endoskopiker zur Objektivierung die Erhebung des
Rockall-Scores (Abbildung 14). Hier fand sich, dass der mediane Rockall-Score der
Gruppe mit prophylaktischer TAE (Median 7, Range 3 – 10) und der TAE-Gruppe bei
unkontrollierbaren Blutungen (Median 8, Range 5 – 9) signifikant höher waren als im
Vergleich zu Patienten mit alleiniger konservativer Therapie (Median 5, Range 1 – 8;
p<0,001).
Abbildung 14. Rockall-Score der unterschiedlichen Therapiegruppen. ** kennzeichnet einen hoch
signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen der konservativen Therapiegruppe und der Gruppe mit
prophylaktischer TAE. ++ kennzeichnet einen hoch signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen der
konservativen Therapiegruppe und TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung.
4.3 Prophylaktische TAE und TAE bei unkontrollierbaren
Blutungen
Konnte nach entsprechender endoskopischer Blutstillung ein erhöhtes
Rezidivblutungsrisiko festgestellt werden, wurde die Indikation zur prophylaktischen
TAE gestellt. Im Median wurde bereits 2 Stunden und 27 Minuten nach der initialen
46
Endoskopie die prophylaktische Embolisation durchgeführt. Interessanterweise, ließ
sich bei 4 (7%) Patienten, bei denen eine prophylaktische Embolisation durchgeführt
werden sollte, trotz zuvor durchgeführter endoskopischer Blutstillung eine aktive
Blutung aus der AGD nachweisen (Tabelle 9). Hingegen konnte nur bei 53% der
Patienten mit unkontrollierbarer Blutung ein entsprechendes Extravasat
nachgewiesen werden. In beiden TAE-Gruppen ließ sich bei vorhandenem
Kontrastmittelextravasat die AGD als Blutungslokalisation nachweisen. Zur
Embolisation wurden in beiden TAE-Gruppen in der Mehrzahl der Fälle Coils
verwendet, wobei vor allem in der prophylaktischen TAE-Gruppe dieses Embolisat
favorisiert wurde.
Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Kontrastmittelextravasat 4 (7%)** 8 (53%)
Embolisate
- Coils 45 (82%)* 8 (53%)
- Histoacryl® 2 (4%) 4 (27%)*
- Kombination aus beiden 7 (13%) 3 (20%)
Technischer Erfolg 54 (98%) 15 (100%)
Klinischer Erfolg 47 (87%) 14 (93%)
Komplikationsraten
Minorkomplikationen 8 (15%) 1 (7%)
Majorkomplikationen 2 (4%) 1 (7%)
Tabelle 9. Charakteristika der TAE. * kennzeichnet einen signifikanten (p<0,05) und ** einen hoch
signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen den beiden TAE-Gruppen.
Die prophylaktische Embolisation der AGD konnte bei 54 Patienten erfolgreich
durchgeführt werden, sodass eine technische Erfolgsrate von 98% für diese Gruppe
erhoben werden konnte. Bei einem einzigen Patienten konnte die AGD nicht sondiert
werden, sodass eine Embolisation technisch nicht weiter durchführbar war. Die TAE
47
bei unkontrollierbarer Blutung war hingegen in allen Fällen erfolgreich, sodass hier
eine technische Erfolgsrate von 100% erreicht werden konnte.
In der prophylaktischen TAE-Gruppe traten im Auswertungszeitraum bei insgesamt
8 (15%) Patienten Minor-Komplikationen auf (Tabelle 9). In 7 Fällen dislozierten
dabei einzelne Coils entweder in die A. hepatica dextra oder A. hepatica sinistra
ohne dabei Symptome oder einen Anstieg der Transaminasen zu verursachen. Bei
einem Patienten hingegen dislozierte ein Coil in die A. gastrica sinistra, ebenfalls
ohne klinische Auswirkungen zu zeigen. Major-Komplikationen konnten hingegen bei
2 (4%) Patienten beobachtet werden. So trat bei einem Patienten am
30. postinterventionellen Tag eine akute Pankreaskopfpankreatitis auf. Als Ursache
konnte hier im Rahmen der weiteren Diagnostik der im Bereich des Pankreaskopfes
zu liegen kommende Coil identifiziert werden. Unter konservativen
Therapiemaßnahmen kam es zu einer raschen Besserung. Die zweite Major-
Komplikation in dieser Arbeit trat bei einem 73-jährigen männlichen Patienten mit
bekannter alkoholischer Leberzirrhose auf. Dieser wurde aufgrund von Hämatemesis
und einem zunehmenden Ikterus stationär eingewiesen. Die durchgeführte
Endoskopie konnte hier mehrere Ulzera duodeni (Forrest Ib) als Ursache der oGIB
identifizieren. Aufgrund des erhöhten Rezidivblutungsrisikos wurde nach
endoskopischer Blutstillung eine prophylaktische TAE veranlasst, welche auch
komplikationslos verlief. Am Folgetag kam es jedoch zu einem akuten
Leberversagen. Im Rahmen der weiteren CT-Diagnostik zeigte sich, dass etwas
Gewebekleber in die A. hepatica dextra abgewichen war. Trotz homogener
Kontrastierung der Leber in der Computertomographie war das Leberversagen auf
dem Boden des ausgeprägten zirrhotischen Gewebeumbaus irreversibel und es kam
zum Exitus letalis. In der TAE-Gruppe bei unkontrollierbaren Blutungen trat im
Vergleich nur eine einzige Minor-Komplikation im Sinne einer asymptomatischen
Coil-Dislokation auf. Bei der einzigen Major-Komplikation in dieser Gruppe, die im
Rahmen des Auswertungszeitraumes beobachtet werden konnte, handelte es sich
um eine Thrombose der A. iliaca externa, verursacht durch die Katheterschleuse.
Diese wurde in weiterer Folge durch eine Thrombektomie mit Patch-Plastik versorgt.
48
Langzeitkomplikationen nach erfolgreicher Embolisation der AGD konnten im
Rahmen der Auswertung aller stationären Aufenthalte jedes einzelnen Patienten bei
keinem einzigen Casus erfasst werden.
4.4 Outcome-Variablen
Frühe Rezidivblutungen (<30 Tage) nach endoskopischer bzw. angiographischer
Intervention traten bei insgesamt 8 (6,7%) Patienten auf (Tabelle 10). Im Median
traten diese Rezidivblutungen am 3. (Range 1. – 5.) Tag nach erfolgreicher
Blutstillung auf. In der Gruppe der prophylaktischen TAE konnte bei 6 (11%)
Patienten eine frühe Rezidivblutung beobachtet werden. Bei einem dieser Patienten
wurde eine endoskopische Versorgung durchgeführt. Bei diesem zeigte sich ein
weiteres postpylorisches Ulkus als Blutungsquelle, welches mittels Fibrinkleber
sicher versorgt werden konnte. Bei den restlichen fünf Patienten wurde hingegen
eine erneute TAE durchgeführt. Während bei zwei dieser Patienten eine erneute
Blutung aus Arkaden der AGD festgestellt werden konnte und deswegen eine
nochmalige Embolisation erfolgte, zeigten sich bei den übrigen drei Patienten andere
Blutungsquellen als die AGD. So konnten hier im Rahmen der Angiographie bei
einem Patienten die A. pancreaticoduodenalis inferior, bei zwei Patienten eine
doppelt angelegte AGD sowie bei einem Patienten ein Gefäßgeflecht aus der
A. mesenterica superior als Blutungsquellen identifiziert werden. Eine entsprechende
Embolisation erfolgte auch bei diesen Blutungslokalisationen, um eine definitive
Hämostase zu erreichen.
In der TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung trat bereits am ersten
postinterventionellen Tag eine einzige frühe Rezidivblutung auf. Es wurde eine
erneute Angiographie durchgeführt, bei der sich eine Blutung aus einem Seitenast
der AGD darstellen ließ. Eine Embolisation dieses Seitenastes war jedoch technisch
nicht möglich, sodass keine suffiziente Blutstillung erreicht werden konnte. Aus
diesem Grund musste bei diesem Patienten noch am selben Tag eine operative
Versorgung mit Duodenotomie und Umstechung des Gefäßes durchgeführt werden.
Dies war der einzige Fall (0,9%) während des gesamten Untersuchungszeitraumes,
bei dem aufgrund einer Ulkusblutung eine Operation durchgeführt werden musste
(Tabelle 10).
49
In der konservativen Therapiegruppe trat bei einem Patienten eine frühe
Rezidivblutung auf. Da das Ulkus an der Vorderwand des Bulbus duodeni lag, war
hier die Durchführung einer prophylaktischen TAE oder TAE nicht
erfolgversprechend, sodass eine erneute endoskopische Blutstillung erfolgte.
Danach kam es zu keinem erneuten Blutungsereignis.
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Frühe Rezidivblutung (<30 d)
8 (6,7%) 1 (2%) 6 (11%) 1 (7%)
Späte Rezidivblutung (>30 d)
4 (3,4%) 4 (8%) 0 (0%)* 0 (0%)
Operation infolge Blutung 1 (0,9%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (7%)
Tabelle 10. Auftreten von Rezidivblutungen und Notwendigkeit von Operationen. * kennzeichnet
einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen der konservativen Therapiegruppe und der TAE bei
unkontrollierbaren Blutungen.
Späte Rezidivblutungen (>30 Tage) aufgrund eines blutenden Ulcus duodeni traten
in keiner der beiden TAE-Gruppen auf, soweit dies im Rahmen dieser Arbeit
festgestellt werden konnten (Tabelle 10). Lediglich 4 (8%) Patienten in der
konservativen Therapiegruppe stellten sich im Verlauf nochmals aufgrund eines
blutenden Ulcus duodeni vor. Dabei wurden alle 4 Patienten aufgrund ihres niedrigen
Risikoprofils erneut konservativ therapiert. Danach erfolgte keine Wiederaufnahme
aufgrund einer oGIB am Klinikum.
Als entscheidende Outcome-Variable zur Bewertung der Effizienz und des Vorteils
der prophylaktischen TAE, wurde die 30-Tage-Letalität erhoben. Diese war
unabhängig von der entsprechenden Therapiegruppe bzw. ungeachtet der
entsprechenden Grunderkrankung 12,8% (Tabelle 11). Um jedoch genauere
Aussagen treffen zu können, wurden die entsprechenden Todesursachen
ausgewertet, um einen eventuellen Zusammenhang mit der Ulkusblutung oder der
entsprechenden Intervention darstellen zu können. Aus diesem Grund wurde in
weiterer Folge zwischen Todesfällen, welche mit der Ulkusblutung assoziiert waren,
50
und Todesfällen, welche durch eine andere Erkrankung verursacht wurden,
unterschieden. Der wesentliche Anteil der 30-Tages-Letalität (67%) setzt sich dabei
aus Todesursachen zusammen, welche nicht im unmittelbaren Zusammenhang mit
der Ulkusblutung standen, sondern durch andere Erkrankungen verursacht wurden
(Tabelle 11). Der Hauptanteil wurde dabei in allen Gruppen durch ein septisches
Geschehen verursacht. Ein 87-jähriger Patient verstarb aufgrund einer unbekannten
Ursache. Dieser wurde abends tot in seinem Bett auf Normalstation vorgefunden.
Hinweise für eine Rezidivblutung fanden sich weder in der aktuellen Laborkontrolle,
noch konnten klinische Zeichen einer gastrointestinalen Blutung festgestellt werden.
Da einer Obduktion des Leichnams durch die Angehörigen nicht zugestimmt wurde,
können zur genauen Todesursache keine weiteren Angaben gemacht werden.
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Gesamtletalität 15 (12,8%) 5 (10%) 7 (13%) 3 (20%)
oGIB assoziiert 5 (4,3%) 1 (2%) 2 (4%) 2 (13%)
- Aspiration 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
- Coil-Dislokation 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
- Hämorrhag. Schock 3 (2,6%) 1 (2%) 0 (0%) 2 (13%)
Andere Ursachen 10 (8,5%) 4 (8%) 5 (9%) 1 (7%)
- Mesenteriale Ischämie 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
- Sepsis 7 (6%) 3 (6%) 3 (5%) 1 (7%)
- Tumorerkrankung 1 (0,9%) 0 (0%) 1 (2%) 0 (0%)
- Unbekannte Ursache 1 (0,9%) 1 (2%) 0 (0%) 0 (0%)
Tabelle 11. 30-Tage-Letalität in Abhängigkeit der Therapiegruppen.
Betrachtet man die oGIB-assoziierten Todesfälle, so ließ sich in dieser Arbeit für das
blutende Ulcus duodeni eine Letalitätsrate von 4,3% unabhängig von der
therapeutischen Intervention (Tabelle 11) nachweisen. Die Auswertung der Letalität
der einzelnen Therapiegruppen zeigte, dass es zur einer tendenziellen Zunahme der
Letalität, beginnend bei der konservativen Therapiegruppe mit 2%, über die Gruppe
51
mit prophylaktischer TAE bei 4% und bis hin zu einer 30-Tages-Letalität bei 13% in
der TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung, kam. Eine statistische Signifikanz in
Bezug auf diese Tendenz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden (p=0,168,
Tabelle 11). Ein 70-jähriger Patient mit einem Ulcus duodeni an der
Bulbushinterwand (Forrest III) verstarb in der konservativen Therapiegruppe
aufgrund eines hämorrhagischen Schockes mit begleitendem Multiorganversagen.
Dieser wurde mit einem initialen Hb-Wert von 2,2 mmol/l und bereits vorhandenem
hämorrhagischen Schock aufgenommen. Da keine aktiven Blutungszeichen
nachzuweisen waren, ist insgesamt von einer chronischen Blutung auszugehen,
welche schlussendlich nicht mehr vom Patienten kompensiert werden konnte.
Zwei (4%) Patienten verstarben in der prophylaktischen TAE-Gruppe. Ein Patient
verstarb in dieser Gruppe durch die Dislokation von Gewebekleber in die A. heptica
dextra bei fortgeschrittener Leberzirrhose und beginnendem Leberversagen (siehe
Kapitel 4.3). Bei dem zweiten Todesfall handelte es sich um eine 81-jährige Patientin
mit prophylaktischer Embolisation der AGD, welche im Verlauf auf Normalstation
erbrach und dabei aspirierte. Eine Rezidivblutung war zu diesem Zeitpunkt
ausgeschlossen, allerdings wurde die Patientin in weiterer Folge respiratorisch
insuffizient und verstarb an den Folgen der Aspiration. In der Gruppe mit
unkontrollierbarer Blutung traten ebenfalls zwei Todesfälle bei einer Forrest Ia-
Blutung auf, welche beide durch die Folgen des hämorrhagischen Schockes mit
Multiorganversagen verursacht wurden. Trotz raschen Handelns und umgehender
TAE mit erfolgreicher Blutstillung gelang es nicht die Patienten zu stabilisieren. Der
hämorrhagische Schock trotz effektiver TAE stellte im Rahmen dieser Arbeit die
häufigste Todesursache dar und war für 60% aller GIB-assoziierten Todesfälle
verantwortlich.
Zusätzlich wurde die Gabe von Blutprodukten in Abhängigkeit der jeweiligen
Therapiegruppe analysiert. In Bezug auf die Gabe von EK konnte gezeigt werden,
dass 76% der Patienten mit einem blutenden Ulcus duodeni zumindest ein EK
erhalten haben. Der mediane EK-Bedarf lag dabei bei 3 (Range 0 – 15) EK. Die
weitere Analyse der unterschiedlichen Therapiegruppe zeigte einen signifikant
häufigeren und erhöhten Verbrauch an EK in beiden TAE-Gruppen im Vergleich zur
alleinigen konservativen Therapie (p<0,001; Tabelle 12). Zusätzlich konnte ein
signifikant höherer EK-Verbrauch bei Patienten mit unkontrollierbarer Blutung als bei
52
Patienten mit prophylaktischer Embolisation (Median 5 vs. 3; p=0,0478) festgestellt
werden.
Ein signifikanter Unterschied in der Gabe von TK ließ sich jedoch nicht nachweisen,
wobei sich eine häufigere Gabe in den beiden TAE-Gruppen im Vergleich zur
konservativen Therapie vermuten lässt (11/13% vs. 2%; p=0,211).
Konservativ Prophylaktische TAE TAE bei
unkontrollierbarer Blutung
N (%) Median (R) N (%) Median (R) N (%) Median (R)
EK 26 (55%) 1 (0-8) 49 (89%)** 3 (0-15)** 15 (100%)++ 5 (1-12)++, ○
TK 1 (2%) 0 (0-1) 6 (11%) 0 (0-2) 2 (13%) 0 (0-2)
Tabelle 12. Gabe von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten. N (%) beschreibt die Anzahl
(Anteil) der Patienten, die ein Blutprodukt benötigt haben. ** kennzeichnet einen hoch signifikanten
Unterschied (p<0,001) zwischen Patienten mit konservativer Therapie und Patienten mit
prophylaktischer TAE. ++ kennzeichnet einen hoch signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen
Patienten mit konservativer Therapie und Patienten mit TAE bei unkontrollierbarer Blutung. ○
kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen Patienten mit prophylaktischer TAE
und TAE bei unkontrollierbarer Blutung.
Zuletzt wurden die Aufenthaltsdauer auf der IMCU bzw. ICU sowie die gesamte
stationäre Aufenthaltsdauer in Abhängigkeit der durchgeführten Therapie sowie des
Aufnahmegrundes betrachtet. Unabhängig vom Aufnahmegrund konnte eine
mediane Aufenthaltsdauer von 2 (Range 1 – 99) Tagen auf der IMCU/ICU sowie eine
gesamte stationäre Aufenthaltsdauer von 7 (Range 1 – 102) Tagen erhoben werden.
Der Vergleich der einzelnen Gruppen konnte bei Patienten mit TAE, welche aufgrund
einer oGIB aufgenommen wurden, eine signifikant höhere Verweildauer sowohl für
die IMCU/ICU als auch für die gesamte Verweildauer feststellen (Tabelle 13).
Ähnliche Unterschiede fanden sich bei Patienten, welche bei Auftreten der
Ulkusblutung bereits in stationärer Behandlung waren. Auch hier konnte eine
Tendenz der längeren Verweildauer in den beiden TAE-Gruppen festgestellt werden.
Aufgrund der niedrigen Patientenanzahl konnte nur ein signifikanter Unterschied im
53
Vergleich der gesamten Aufenthaltsdauer zwischen konservativer Therapiegruppe
und prophylaktischer TAE-Gruppe gefunden werden. Ein Unterschied in der
Verweildauer zwischen der prophylaktischen TAE-Gruppe und der TAE bei
unkontrollierbarer Blutung ließ sich nicht nachweisen.
Gesamt Konservativ Prophylaktische
TAE
TAE bei unkontrollierbarer
Blutung
Aufnahme wegen GIB
IMCU/ICU 2 (0-20) 1 (0-14) 3 (1-20)** 3 (1-10)+
Gesamt 6 (1-28) 4 (1-18) 7 (3-28)* 8 (2-18)+
Anderer Aufnahmegrund
IMCU/ICU 4 (0-99) 3 (0-18) 5 (1-99) 2 (1-11)
Gesamt 16 (2-102) 11 (2-43) 19 (5-102)* 36 (4-81)
Tabelle 13. Aufenthaltsdauer in Tagen in Abhängigkeit der durchgeführten Therapie. Daten sind
als Median (Range) angegeben. * kennzeichnet einen signifikanten (p<0,05) und ** einen hoch
signifikanten Unterschied (p<0,001) zwischen der konservativen Therapiegruppe und der Gruppe mit
prophylaktischer TAE. + kennzeichnet einen signifikanten Unterschied (p<0,05) zwischen der
konservativen Therapiegruppe und TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung.
54
5 Diskussion
Die Endoskopie ist nach wie vor die primäre Diagnostik und Therapie der Wahl bei
der Versorgung blutender Ulzera duodeni. Die Mehrheit dieser Patienten spricht auf
die endoskopische Therapie an und kann so im Verlauf konservativ therapiert
werden. Nichtsdestotrotz stellt das Versagen der Endoskopie bei unkontrollierbaren
Blutungen im Sinne einer Massivblutung bzw. vor allem bei Rezidivblutungen eine
besondere therapeutische Herausforderung dar. In der Vergangenheit wurde gerade
bei diesen Komplikationen des blutenden Ulcus duodeni die operative Versorgung
als das einzige therapeutische Verfahren der Wahl eingesetzt. Dennoch ist ein
operatives Vorgehen nach wie vor mit einer Letalität zwischen 18 – 40% verbunden
[30,68-70]. Die Analyse der eigenen Patientendaten vor Einführung des Konzeptes
der prophylaktischen Embolisation konnte sogar eine Letalitätsrate von 43% nach
chirurgischer Intervention aufzeigen. In diesem Zusammenhang sollte neben der
Letalität auch die hohe Morbidität, welche mit einem chirurgischen Eingriff
unweigerlich verbunden ist, beachtet werden.
Aus diesem Grund ist es notwendig, Operationen zu vermeiden und auf weniger
invasive Alternativen im Rahmen des Managements von Ulkusblutungen
zurückzugreifen, um so eine Reduktion der Letalität als auch der Morbidität bewirken
zu können. Die TAE konnte sich gerade im Bereich der unkontrollierbaren Blutungen
erfolgreich etablieren und weist geringe Morbiditätsraten auf [70,100]. Nicht zuletzt
aus diesem Grund wird die TAE bereits in internationalen Konsensusrichtlinien zum
Management der nichtvarikösen oGIB aus dem Jahre 2012 als Alternative zur
Chirurgie für Patienten mit therapierefraktärer bzw. unkontrollierbarer Ulkusblutung
empfohlen und gerät zunehmend in den Fokus beim Blutungsmanagement [31]. Hier
gilt es jedoch zu ergänzen, dass der überwiegende Anteil der Patienten (83%) in der
vorliegenden Arbeit primär erfolgreich endoskopisch versorgt werden konnte.
Um neben der Wahl eines weniger invasiven Verfahrens bei therapierefraktärer
Blutung noch eine zusätzliche Verbesserung des Outcomes zu erreichen, ist es
erforderlich, Risikopatienten zu identifizieren und bestenfalls entsprechende
prophylaktische Therapiemaßnahmen einzuleiten, um Komplikationen zu vermeiden.
So stellt in diesem Zusammenhang die Rezidivblutung einen essenziellen
55
Risikofaktor dar, da diese der wichtigste Prädiktor der Letalität im Rahmen einer
oGIB ist [93]. Bei ungefähr 20% der Patienten ist nach erfolgreicher endoskopischer
Blutstillung mit einer Rezidivblutung zu rechnen, was mit einer 4 – 5-fach erhöhten
Letalität verbunden ist [66,93]. Es ist auch nicht weiter verwunderlich, dass weitere
Parameter, wie z.B. der Transfusionsbedarf, die Krankenhausverweildauer und die
Notwendigkeit eines chirurgischen Vorgehens, sekundär durch das Auftreten einer
Rezidivblutung beeinflusst werden [93]. Es ist daher unabdingbar, Patienten mit
einem erhöhten Rezidivblutungsrisiko frühzeitig zu identifizieren und, sofern möglich,
prophylaktisch zu therapieren, um eine Rezidivblutung mit nachfolgenden
Komplikationen zu vermeiden. Als Prädiktoren einer Rezidivblutung gelten dabei
hämodynamische Instabilität, Nachweis einer aktiven Blutung im Rahmen der
Endoskopie, Ulkusgröße, Ulkuslokalisation, der initiale Hb-Wert und Notwendigkeit
von Transfusionen [94]. Vor allem Ulkusblutungen im Bereich der Hinterwand des
Bulbus duodeni haben dabei ein erhöhtes Rezidivblutungsrisiko und aufgrund der
häufig ausgeprägten Blutungen infolge der Arrosion der AGD auch eine erhöhte
Letalität [93,95]. Zusätzlich kann eine endoskopische Versorgung eines blutenden
Ulkus an der Bulbushinterwand aufgrund der schwierigen Befundeinstellung eine
technische Herausforderung darstellen. Deshalb sollten gerade beim Ulcus duodeni
prophylaktische Therapiemaßnahmen zur Vermeidung einer Rezidivblutung ergriffen
werden.
Aus diesem Grund wurde an der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des
HELIOS Klinikum Erfurt das Konzept der prophylaktischen TAE nach erfolgreicher
endoskopischer Therapie beim blutenden Ulcus duodeni entwickelt. Da bereits vor
2008 einzelne prophylaktische Embolisationen nach endoskopischer Versorgung bei
Hochrisikokonstellationen erfolgreich durchgeführt wurden, wurde die
prophylaktische TAE beim blutenden Ulcus duodeni an der Bulbushinterwand bei
Patienten mit entsprechender Risikokonstellation regelhaft eingeführt.
In dieser Arbeit erfolgte nun zum ersten Mal die retrospektive Aufarbeitung dieses
Behandlungskonzeptes. Es sollte so die Effizienz und Sicherheit dieses Konzeptes
überprüft und die möglichen Vorteile eines derartigen Vorgehens demonstriert
werden.
56
5.1 Risikofaktorenanalyse im Rahmen der prophylaktischen TAE
Ein wesentlicher Faktor für die Zuordnung der Patienten zur einzelnen
Therapiestrategie war neben der sicheren endoskopischen Blutstillung die
Abschätzung des individuellen Patientenrisikos. Dies wurde primär durch eine
individuelle Risikostratifizierung durch den Endoskopiker durchgeführt und orientierte
sich an folgenden etablierten Faktoren, welche mit einem erhöhten
Rezidivblutungsrisiko bzw. einem schlechteren Outcome assoziiert sind
[66,70,93,96,105-108]: Auftreten der Ulkusblutung in einem stationären Aufenthalt,
Anzahl der Komorbiditäten, Einnahme von antithrombotischen Substanzen,
hämodynamische Instabilität, aktive Blutung, Ulkusgröße und Lokalisation.
Es ist mittlerweile bekannt, dass das Auftreten einer oGIB bei Patienten, welche
bereits aufgrund eines anderen Krankheitsbildes stationär therapiert werden, mit
einem signifikant erhöhten Risiko für eine Rezidivblutung und einer erhöhten Letalität
verbunden ist [66,96,106,108]. Diese Patienten befinden sich sehr oft in einer
schlechteren Ausgangslage bei Manifestation der oGIB, da diese meist bereits durch
die stattgefundenen Therapien und zusätzliche Erkrankungen beeinträchtigt sind.
Dementsprechend sollten Rezidivblutungen oder gar eine Operation bei dieser
Patientengruppe weitgehend vermieden werden. Aus diesem Grund stellt die
prophylaktische TAE gerade bei diesen Patienten eine gute Möglichkeit dar, um
mögliche Komplikationen der Ulkusblutung nach erfolgreicher endoskopischer
Therapie zu vermeiden. In dieser Arbeit waren es immerhin 30% aller Patienten, die
sich zum Zeitpunkt des Auftretens der Ulkusblutung bereits in stationärer Behandlung
befanden. Bei 63% dieser Patienten wurde aufgrund der Risikokonstellation eine
prophylaktische TAE durchgeführt, ohne dass ein Patient aufgrund der Ulkusblutung
oder einer ihrer Folgen verstarb.
Ein weiterer wesentlicher Faktor, der zur Risikostratifizierung im Rahmen der
prophylaktischen TAE herangezogen wurde, war die Anzahl der Komorbiditäten des
Patienten. So ist bekannt, dass Patienten mit mehreren Komorbiditäten ein erhöhtes
Rezidivblutungsrisiko bzw. eine erhöhte Letalität aufweisen [70,93,106]. Dies wurde
dementsprechend in der Analyse des individuellen Patientenrisikos durch den
Endoskopiker berücksichtigt und spiegelt sich in den Ergebnissen der
Patientencharakteristika dieser Arbeit wieder. So konnte in der Analyse der
57
Komorbiditäten eindeutig demonstriert werden, dass Patienten in der
prophylaktischen TAE-Gruppe deutlich mehr Komorbiditäten aufwiesen, als im
Vergleich zur konservativen Therapiegruppe.
Die Einnahme einer antithrombotischen Medikation war ein weiterer Faktor, der bei
der Risikostratifizierung miteinbezogen wurde. So konnte in einem systematischen
Review von Shingina et al. gezeigt werden, dass eine erhöhte International
Normalized Ratio (INR) >1,5 bei initialer Patientenvorstellung mit einem Anstieg der
Letalität verbunden ist [107]. Während sich in deren Arbeit keine Assoziation mit dem
Auftreten einer Rezidivblutung feststellen ließ, konnte in einem nationalen Audit in
Großbritannien aus dem Jahre 2007 sehr wohl ein signifikanter Zusammenhang
zwischen dem Vorhandensein einer Koagulopathie durch Antikoagulanzieneinnahme
und einer Rezidivblutung identifiziert werden [66]. Zusätzlich muss auch
berücksichtigt werden, dass aktuell immer häufiger neue antithrombotische
Substanzen, wie z. B. Faktor Xa-Inhibitoren, verwendet werden, für die es noch keine
verfügbaren Substanzen zur Antagonisierung der gerinnungshemmenden Wirkung
gibt. Aus diesem Grund stellt die Einnahme von Gerinnungs- und
Thrombozytenaggregationshemmern sehr wohl einen Risikofaktor dar, dem in der
Therapie der Ulkusblutung ausreichend Beachtung geschenkt werden muss. Eine
Rezidivblutung kann bei Patienten mit einer entsprechenden Koagulopathie zu
deutlich erhöhten Blutverlusten führen und in einem entsprechendem
Transfusionsbedarf resultierten. Aus diesem Grund ist die Einnahme von
antithrombotischen Substanzen in der vorliegenden Arbeit durchaus als Risikofaktor
im Rahmen der postendoskopischen Risikostratifizierung bewertet worden. Dies wird
auch in der Datenanalyse ersichtlich, da Patienten in der prophylaktischen TAE-
Gruppe deutlich mehr antithrombotische Medikamente einnahmen als im Vergleich
zu Patienten mit alleiniger konservativer Therapie.
In Bezug auf die hämodynamische Instabilität ließen sich im Rahmen dieser Arbeit
nur wenige Unterschiede zwischen den einzelnen Therapiegruppen feststellen. So
spielte dieser Faktor für die Entscheidung zur prophylaktischen TAE auch eher eine
untergeordnete Rolle. Die Analyse des RRsys bei Aufnahme erbrachte nur einen
signifikanten Unterschied zwischen der TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung
und der konservativen Therapiegruppe. Dieses Ergebnis ist aufgrund der teilweise
58
massiven Blutungen, welche dann endoskopisch meist aufgrund fehlender Übersicht
nicht beherrscht werden konnten, nicht weiter verwunderlich.
Die Forrest-Klassifikation wurde ursprünglich entwickelt, um eine einheitliche
endoskopische Beschreibung einer blutenden Läsion zu ermöglichen [54]. Im Laufe
der Jahre wurde diese Einteilung jedoch auch immer häufiger herangezogen, um das
Rezidivblutungsrisiko abzuschätzen [41,109]. Die publizierten Rezidivblutungsraten
variieren dabei zwischen 90% bei einer Forrest Ia-Blutung und 5% bei einem Forrest
III-Stadium [32,110]. Dabei werden die Forrest-Stadien Ia – IIb insgesamt als
Hochrisiko-Stigmata eingestuft, während die Forrest-Stadien IIc und III als
Niedrigrisiko-Stigmata angesehen werden [31]. Dementsprechend wird für Forrest IIc
und III-Ulzera aktuell auch keine Durchführung einer endoskopische Therapie
empfohlen [31]. Gemäß dieser Ergebnisse und Richtlinien erfolgte in dieser Arbeit
auch die Betrachtung des entsprechenden Forrest-Stadiums im Rahmen der
Risikostratifizierung nach Endoskopie. Trotz allem wurden jedoch auch drei Patienten
mit einer Forrest IIc-Blutung als Hochrisikopatienten eingestuft und eine
prophylaktische Embolisation durchgeführt. Allerdings muss bei diesen drei
Patienten, ergänzend zum Forrest Stadium, eine besondere Risikokonstellation
beachtet werden. So handelte sich bei zwei dieser Fälle um Patienten, welche sich
bereits in stationärer gefäßchirurgischer Behandlung befanden. Dabei wurde bei
einem Patienten vor Auftreten der Ulkusblutung aufgrund einer kritischen Ischämie
des Unterschenkels eine Thrombektomie im Bereich der A. poplitea durchgeführt,
weswegen dieser zum Blutungszeitpunkt unter doppelter Antikoagulation stand und
somit einem erhöhten Risiko ausgesetzt war. Bei dem anderen Patienten handelte es
sich um einen Patienten, der in den nächsten Tagen einen femoro-femoralen
Cross-over-Bypass bei pAVK im Stadium III erhalten sollte, und zuvor jedoch eine
Ulkusblutung entwickelte. Da eine Rezidivblutung nach Durchführung der Operation
mit entsprechender darauffolgender antithrombotischer Medikation fatale Folgen
haben könnte, wurde in diesem Fall die Entscheidung zur prophylaktischen TAE
beim Forrest-Stadium IIc getroffen. Beim dritten Fall handelt es sich um eine
81-jährige Patientin mit mehreren Komorbiditäten, welche sich im hämorrhagischen
Schock (RRsys=82 mmHg, HF=120/min) befand und sich endoskopisch ein Ulcus
duodeni im Forrest IIc-Stadium nachweisen ließ. Aufgrund dieser Befundkonstellation
wurde die Entscheidung zur prophylaktischen TAE getroffen, da bei einer erneuten
59
Rezidivblutung mit einem letalen Ausgang gerechnet werden musste. Diese drei
Einzelfälle zeigen, dass in bestimmten Situationen trotz Vorliegen von
Niedrigrisiko-Blutungstigmata (Forrest IIc) eine individuelle Entscheidung zur
prophylaktischen TAE getroffen werden muss. Zusätzlich zu diesen
Einzelfallentscheidungen konnte eine aktuelle prospektive Studie aus den
Niederlanden zeigen, dass die Kategorisierung der Forrest-Stadien in Hoch- und
Niedrigrisiko-Blutungstigmata überdacht werden sollte [111]. So konnte in dieser
Studie gezeigt werden, dass die Rezidivblutungsraten bei Forrest Ia-Blutungen mit
58,8% deutlich am höchsten waren. Im Gegensatz dazu fanden sich bei den Stadien
Forrest Ib – IIc relativ ähnliche Rezidivblutungsraten von 26 – 15,6%. Aus diesem
Grund wird in dieser Arbeit eine Re-Klassifikation der Forrest-Stadien in drei
Risikogruppen empfohlen. Blutungen im Forrest Ia-Stadium werden dabei mit einem
hohen, Forrest Ib – IIc-Blutungen mit ein intermediären und Forrest III-Ulzera mit
einem niedrigen Rezidivblutungsrisiko angegeben. Aufgrund dieser Resultate sollte
auch die Empfehlung, Forrest IIc-Ulzera keiner endoskopischen Therapie zukommen
zu lassen, zukünftig überdacht werden.
Der komplette Rockall-Score stellt ein gutes Assessmentwerkzeug dar, um eine
Prädiktion der Rezidivblutung und Letalität im Rahmen von Ulkusblutungen zu
ermöglichen [41,46,47]. Vor allem die Tatsache, dass endoskopische Faktoren in
diesen Score miteinfließen, macht diesen nach erfolgreicher Intervention so wertvoll.
Aufgrund der prädiktiven Wertigkeit wurde im Anschluss an die Endoskopie der
Rockall-Score in der vorliegenden Arbeit erhoben und dementsprechend in die
Risikostratifizierung miteinbezogen, um die Notwendigkeit einer prophylaktischen
TAE festzusetzen. Die Analyse des erhobenen Rockall-Scores in dieser Arbeit zeigt,
dass dieser sehr wohl geeignet ist, um Risikopatienten zu identifizieren. Während in
der konservativen Therapiegruppe ein medianer Rockall-Score von 5 erhoben
werden konnte, lag dieser in der Gruppe der prophylaktischen TAE im Median bei 7.
Somit lag in der konservativen Therapiegruppe ein intermediäres Risiko und in der
Gruppe der prophylaktischen Embolisation ein hohes Risiko für eine Rezidivblutung
vor. Dieses signifikante Ergebnis wird vor allem durch die Unterschiede in den
Komorbiditäten und dem endoskopischen Befund abgebildet. Es ist in diesem
Zusammenhang auch nicht weiter überraschend, dass der Rockall-Score der TAE
bei unkontrollierbarer Blutung im Median bei 8 und somit noch etwas höher lag als in
60
der prophylaktischen TAE-Gruppe. Dies ist sicherlich durch die etwas häufigere
Schocksituation in dieser Gruppe zu erklären. Obwohl der Rockall-Score
offensichtlich eine gute objektive Differenzierung der einzelnen Risikogruppen
erlaubt, hat dieser auch seine Grenzen, weswegen ein unreflektierter Einsatz dessen
vermieden und auch noch andere Risikofaktoren beachtet werden sollten. So stellte
sich z.B. im Auswertungszeitraum ein 45-jähriger Patient mit Hämatemesis in der
Notfallaufnahme vor. Der initiale Hb-Wert lag dabei bei 5,3 mmol/l. Anamnestisch
gab der Patient keine weiteren Erkrankungen und keine Medikamenteneinnahme an.
Es wurde in weiterer Folge eine umgehende Endoskopie durchgeführt, bei der ein
aktiv blutendes Ulcus duodeni (Forrest Ia) an der Bulbushinterwand festgestellt und
erfolgreich versorgt werden konnte. Trotz der arteriellen Blutung war der Patient zum
Untersuchungszeitpunkt kreislaufstabil und zeigte keine Zeichen eines
Schockgeschehens (HF 78/min, RRsys 110 mmHg). Die Erhebung des Rockall-Score
ergab dementsprechend ein niedriges Risiko in Bezug auf die Rezidivblutung bzw.
Letalität (Rockall-Score = 3). Ergänzt man jedoch die Tatsache, dass der Patient aus
religiösen Gründen jegliche Bluttransfusion verweigerte, so hätte eine Rezidivblutung
bei dem bereits niedrigen Hb-Wert unter Umständen fatal enden können. Aufgrund
dieser Konstellation wurde entsprechend entschieden, trotz niedrigen Rockall-Score,
eine prophylaktische TAE der AGD durchführen zu lassen. Dieses Beispiel zeigt
deshalb sehr gut, dass der Rockall-Score nur ein ergänzendes Instrument im
Rahmen einer individuellen Risikofaktorenanalyse bei der prophylaktischen TAE sein
kann.
5.2 Machbarkeit und Effizienz der prophylaktischen TAE
Nach entsprechender endoskopischer Blutungskontrolle sowie Risikostratifizierung,
wurde in Abhängigkeit der erhobenen Befunde die prophylaktische TAE der AGD
beim diensthabenden interventionellen Radiologen angefordert. Im Median konnte so
bereits 2 Stunden und 27 Minuten nach erfolgreicher endoskopischer Blutstillung die
Embolisation durchgeführt werden. Bei einer unkontrollierbaren Blutung erfolgte die
umgehende Information an den Radiologen sowie die unmittelbare Verlegung des
Patienten in die Angiographieeinheit. Die Aufarbeitung der entsprechenden
Angiographien konnte dabei interessanterweise zeigen, dass bereits bei 7% der
Patienten, bei denen eine prophylaktische TAE nach erfolgreicher endoskopischer
61
Blutstillung veranlasst wurde, ein Kontrastmittelextravasat im Bereich der AGD
nachweisbar war. Dieses Ergebnis spiegelt das hohe Rezidivblutungsrisiko wieder
und zeigt, dass eine prophylaktische Behandlung durchaus ihre Berechtigung in
dieser Patientengruppe hat. Auf der anderen Seite zeigte sich im Rahmen der TAE
bei unkontrollierbarer Blutung nur bei 53% der Patienten ein Kontrastmittelextravasat,
wobei hier bei jedem Patienten zum Verlegungszeitpunkt eine aktive Ulkusblutung
vorlag. Dies sollte nicht unbedingt als Sistieren der Ulkusblutung zum
Untersuchungszeitpunkt gedeutet werden, denn vielfach entsteht dieser Eindruck
aufgrund einer Hypotonie mit reduziertem Blutfluss oder verabreichten
Vasokonstriktoren. Die Angaben in der Literatur zum Kontrastmittelaustritt im
Rahmen einer Embolisation bei Ulkusblutung reichen von 10 – 100% [70,88-
91,98,99,102,112-117]. Aus diesem Grund erfolgte auch in dieser Arbeit bei allen
Fällen ohne Nachweis eines Kontrastmittelextravasats die empirische Embolisation
der AGD. Diese wird in einzelnen Arbeiten kontrovers diskutiert [118], doch konnten
bereits zahlreiche Studien zeigen, dass eine empirische Embolisation des
vermuteten blutenden Gefäßes sicher und effizient durchführbar ist [89-91,96-
100,117]. Unabhängig davon konnte im Rahmen dieser Arbeit gezeigt werden, dass
ein technischer Erfolg in 93% und ein klinischer Erfolg in 87% der Fälle im Rahmen
der prophylaktischen TAE erreicht werden konnte. Dies zeigt, dass die
prophylaktische Embolisation effektiv in der Mehrzahl der Patienten durchführbar ist.
Diese Ergebnisse entsprechen den bereits veröffentlichten technischen und
klinischen Erfolgsraten von 90 – 100% und 44 – 93% bei der TAE aufgrund einer
unkontrollierbaren Blutung eines Ulcus duodeni [91,97,99-102]. Der direkte
Vergleich der eigenen TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung zeigt, dass in
dieser Arbeit eine technische Erfolgsrate von 100% und eine klinische Erfolgsrate
von 93% erreicht werden konnte, was im Vergleich mit den genannten Studien
hervorragende Ergebnisse darstellen. Es muss an dieser Stelle jedoch betont
werden, dass aufgrund der niedrigen Fallzahlen sowohl in den angeführten Studien
als auch in dieser Arbeit, die Erfolgsraten mit Einschränkungen zu interpretieren sind.
Auch in Bezug auf die Rezidivblutungsraten nach TAE bei unkontrollierbarer Blutung
existiert in der Literatur eine erhebliche Spannweite, die von 8 – 55% reicht [88-
91,96-102]. Im Vergleich dazu sind die Rezidivblutungsraten im Rahmen dieser
Arbeit mit 11% in der prophylaktischen TAE-Gruppe und 7% in der TAE-Gruppe bei
62
unkontrollierbarer Blutung relativ niedrig. Eine Erklärung hierfür ist, dass aus
technischer Sicht immer eine langstreckige Embolisation der AGD angestrebt wurde,
welche möglichst weit distal begonnen und nahe zur A. hepatica fortgesetzt wurde.
Die Theorie hinter diesem Vorgehen besteht darin, ein retrogrades Füllen der AGD
über Äste der A. mesenterica superior zur vermeiden und somit wahrscheinlich auch
das Risiko einer Rezidivblutung weiter zu senken. Inwieweit hier die Wahl des
Embolisats das Therapieergebnis beeinflusst, wurde in dieser Arbeit nicht weiter
ausgeführt. So existiert auch bei der empirischen Embolisation aktuell noch kein
Konsens in Bezug auf des zu verwendenden Embolisats. Zwei Studien konnten hier
jedoch zeigen, dass die alleinige Verwendung von Coils mit einem vermehrten
Auftreten von Rezidivblutungen assoziiert ist und mit einem anderen Embolisat
kombiniert werden sollte [70,89,91]. Die sogenannte „Sandwich“-Technik, welche
eine distale Okklusion der AGD mit Coils, anschließender Embolisation mit einem
weiteren Embolisat (z.B. Gelfoam oder Histoacryl®) und schlussendlich nochmalige
Embolisation des proximalen Abschnittes der AGD beschreibt, wird dabei besonders
hervorgehoben und empfohlen [70,91]. Interessanterweise wurde in der
ursprünglichen Beschreibung der „Sandwich“-Technik ebenfalls nur ein proximaler
und distaler Verschluss der AGD mit Coils ohne Verwendung eines weiteren
Embolisats durchgeführt [98]. In der vorliegenden Arbeit wurde kein entsprechendes
Embolisationsverfahren für die prophylaktische TAE vorgegeben. Jeder
interventionelle Radiologe hat sein präferiertes Verfahren zum Verschluss der AGD,
welches er besonders beherrscht. So ist z.B. bei der Verwendung von
Gewebeklebern besondere Erfahrung erforderlich, um ein entsprechendes Ergebnis
zu erzielen und keine Komplikationen zu verursachen. So wurden bei der
prophylaktischen TAE in dieser Arbeit hauptsächlich Coils (82%) als alleiniges
Embolisat verwendet, nicht zuletzt aufgrund deren gezielten und vergleichsweise
einfachen Applikation. Eine Kombination aus beiden, im Sinne der „Sandwich“-
Technik, wurde lediglich in 13% der Fälle angewandt. Angesichts dieser Tatsachen
würde man nun vermuten, dass mit einer vermehrten Rezidivblutungsrate zu rechnen
wäre. Die Ergebnisse dieser Arbeit können diese Annahme jedoch nicht bestätigen.
Im Gegenteil, denn betrachtet man die einzelnen Patienten mit Rezidivblutungen, so
zeigt sich sehr schnell, dass nicht die alleinige Verwendung von Coils als Ursache
der Rezidivblutung anzusehen ist. So zeigte sich in 50% der Rezidivblutungen nach
63
prophylaktischer TAE eine andere Blutungslokalisation (A. pancreaticoduodenalis
inferior, doppelt angelegte AGD sowie Gefäßgeflecht aus der A. mesenterica
superior) als die AGD. Auch der Einsatz eines Gewebeklebers bzw. die „Sandwich“-
Technik hätten hier eine Rezidivblutung sicherlich nicht vermeiden können. Somit ist
der alleinige langstreckige Verschluss der AGD mit Coils zumindest gleichwertig im
Vergleich zu den Ergebnissen der „Sandwich“-Technik zu betrachten. Um hier jedoch
endgültige Aussagen treffen zu können, bedarf es weiterer prospektiven Studien mit
größeren Fallzahlen und dem direkten Vergleich verschiedener
Embolisationsverfahren.
Ein weiterer Faktor, der sicherlich zu den guten technischen und klinischen
Erfolgsraten beigetragen hat, ist die Qualität des endoskopischen Befundes und die
genaue Lokalisationsbestimmung des Ulcus duodeni. Gerade aufgrund der
anatomischen Verhältnisse eignen sich besonders an der Hinterwand des Bulbus
duodeni gelegene Ulzera für die Durchführung einer prophylaktischen TAE der AGD.
Bei anderen Lokalisationen, vor allem tiefere Bereich im Duodenum, ist deshalb mit
einer erhöhten Rezidivblutungsrate zu rechnen. Um deshalb gute Ergebnisse bei der
prophylaktischen TAE zu erzielen ist eine genaue Angabe der Ulkuslokalisation mit
entsprechender endoskopischer Expertise erforderlich.
Späte Rezidivblutungen (>30 Tage) konnten in dieser Arbeit in beiden TAE-Gruppen
nicht beobachtet werden. Dies spricht für eine nachhaltige Prophylaxe, ein erneutes
blutendes Ulcus duodeni zu entwickeln. Dies wird durch das Ergebnis untermauert,
dass die einzigen späten Rezidivblutungen (3,4%) in der konservativen
Therapiegruppe aufgetreten sind. Allerdings kann dieses Resultat nur mit
Einschränkung bewertet werden, da ein Follow-up der Patienten nur elektronisch
über das SAP®-System erfolgt ist. Es ist deshalb nicht auszuschließen, dass
Patienten aufgrund einer Ulkusblutung an einem anderen Klinikum therapiert wurden.
5.3 Morbidität und Letalität der TAE im Vergleich mit der Chirurgie
Ein Vorteil der TAE im Vergleich mit einem chirurgischen Vorgehen liegt sicherlich
auch im Bereich der postprozeduralen Morbidität. Das Auftreten von
Minor-Komplikationen mit 15% in der prophylaktischen TAE-Gruppe und 7% in der
TAE-Gruppe bei unkontrollierbarer Blutung ist in diesem Zusammenhang aufgrund
64
fehlender klinischer Relevanz zu vernachlässigen. Dabei waren alle
Minor-Komplikationen durch eine Coil-Dislokation gekennzeichnet, welche weder zu
einer Beeinträchtigung des Patienten führte, noch durch eine Anstieg der
Transaminasen oder Lipase auffiel. Eine größere Rolle im Vergleich zur
postoperativen Komplikationsrate stellen deswegen die Major-Komplikationen dar, da
diese auch zu einer entsprechenden klinischen Beschwerdesymptomatik führten. In
der Gruppe der prophylaktischen TAE war die Major-Komplikationsrate bei 4%,
verursacht durch eine Coil-assoziierte Pankreaskopfpankreatitis sowie durch eine
Coil-Dislokation induziertes Leberversagen mit letalem Ausgang. In der TAE-Gruppe
bei unkontrollierbarer Blutung war die Major-Komplikationsrate hingegen bei 7%,
verursacht durch eine Thrombose der A. illiaca externa. Beim chirurgischen
Vorgehen zur Behandlung einer oGIB existieren hingegen deutlich höhere
postoperative Komplikationsraten. So berichten Czymek et al. in einer rezenten
Studie aus dem Jahre 2012 von einer Komplikationsrate von 76,9% nach
chirurgischer Versorgung einer akuten oGIB [30]. Die niedrige postprozedurale
Morbidität ist sicherlich einer der großen Vorteile der TAE gegenüber einer
Operation. Die geringere Invasivität und Aggressivität der TAE spielt hier
wahrscheinlich die entscheidende Rolle [98].
Ein wesentlicher Vorteil des neuen Konzeptes der prophylaktischen Embolisation
besteht deshalb in der zusätzlichen Vermeidung von Operationen. So war im
gesamten Untersuchungszeitraum nur bei einem Patienten (0,9%) mit einer
unkontrollierbaren Blutung ein operatives Vorgehen erforderlich. Bei diesem
Patienten konnte im Rahmen einer Rezidivblutung die Blutung mittels TAE nicht
versorgt werden, sodass die Durchführung einer Duodenotomie erforderlich war.
Verglichen mit veröffentlichten Operationsraten von 2,3 – 10% bei der oGIB [65-67],
kann somit durch die Durchführung einer prophylaktischen TAE die Notwendigkeit
eines chirurgischen Vorgehens deutlich gesenkt werden.
Diese Tatsache trägt sicherlich auch zu der insgesamt niedrigen Letalitätsrate bei.
Gerade wenn diese betrachtet wird, ist es jedoch erforderlich, vor allem die
oGIB-assoziierte Letalität von insgesamt 4,3% heranzuziehen. Denn wie vorhin
schon angeführt, befand sich ein Großteil der Patienten bei Auftreten der
Ulkusblutung bereits in stationärer Behandlung und deshalb findet sich in zwei Drittel
der Todesfälle auch eine nicht mit der Ulkusblutung in Zusammenhang stehende
65
Todesursache. Die Letalität in der prophylaktischen Therapiegruppe betrug trotz des
erhöhten Risikoprofils der Patienten nur 4% und kam durch zwei Todesfälle
zustande. Während eine Patientin aufgrund einer Aspiration bei bereits versorgter
Ulkusblutung starb, trat bei dem anderen Patienten ein durch eine Coil-Dislokation
induziertes Leberversagen auf. So tragisch diese Komplikation auch ist, war die
Entscheidung zur prophylaktischen TAE bei diesem Patienten dringend notwendig,
da dieser vermutlich weder eine Rezidivblutung noch ein chirurgisches Vorgehen
überlebt hätte. Zusätzlich bleibt fraglich, ob der Patient nicht ohnehin ein akutes
Leberversagen entwickelt hätte, da die ersten klinischen Anzeichen schon bei der
stationären Aufnahme mit dem zunehmenden Ikterus zu erkennen waren.
In Bezug auf Langzeitfolgen der TAE beim blutenden Ulcus duodeni wird vor allem
die Duodenalstenose, verursacht durch ischämische Veränderungen im Rahmen der
Embolisation, immer wieder angeführt [75,88,97]. So wurde die Duodenalstenose in
einer Studie zur TAE beim Ulcus duodeni bei einem Follow-up von 5 Jahren in 16%
aller Patienten mit stattgehabter Embolisation beobachtet [88]. Dabei gilt es jedoch
zu beachten, dass diese Komplikation vor allem bei Patienten auftrat, bei denen
kleine terminale Gefäße embolisiert wurden. Somit kommt es auch häufiger zum
Auftreten von Ischämien mit darauffolgenden Strikturen. Zusätzlich muss an dieser
Stelle beachtet werden, dass das Ulkus selbst in Form einer Narbe abheilt und
deswegen große Ulzera auch narbige Stenosen herbeiführen können. Aus diesem
Grund ist es nicht immer einfach, gerade die TAE als Ursache zu identifizieren. Im
Rahmen dieser Arbeit konnte jedoch keine einzige Duodenalstenose identifiziert
werden. Allerdings muss auch hier kritisch bemerkt werden, dass dies nur anhand
folgender stationärer Aufenthalte und dementsprechender Information dazu im
Krankenhausinformationssystem ausgewertet wurde. Aus diesem Grund sind
Aussagen zur Duodenalstenose nur mit Einschränkung zu bewerten.
Die Transfusion von EK kann bei Patienten mit einer aktiven Ulkusblutung und einem
entsprechenden hämorrhagischen Schockgeschehen durchaus lebensrettend sein.
Allerdings gilt es jedoch zu bemerken, dass nur die wenigsten Patienten mit einer
oGIB sich in einer solchen prekären Situation befinden. Hinzu kommt, dass die Gabe
von EK durchaus mit einem schlechteren Outcome verbunden sein kann. So konnte
in einer Meta-Analyse kritisch kranker Patienten gezeigt werden, dass die EK-Gabe
mit einer erhöhten Rate an nosokomialen Infektionen, Multiorganversagen, ARDS
66
und einer erhöhten Letalität verbunden ist [119]. In einer aktuellen randomisierten
Studie zur Transfusion bei der oGIB konnte zusätzlich gezeigt werden, dass die
Gabe von EK mit einer erhöhten Rezidivblutungs- und Operationsrate assoziiert ist
[120]. So wird aktuell in der Literatur für die oGIB ein restriktives
Transfusionsmanagement empfohlen, welches erst eine Transfusion ab einem
Hb-Wert von 4,3 mmol/l vorsieht [31,120]. Dabei gilt es jedoch auch zu beachten,
dass z.B. bei Patienten mit einer ischämischen Herzkrankheit oder peripheren
arteriellen Verschlusskrankheit durchaus, um eine ausreichende
Gewebeoxygenierung zu gewährleisten, früher eine Transfusion erforderlich sein
kann. Aus diesem Grund wird die Frage, ab wann eine EK-Gabe erfolgen sollte, noch
immer kontrovers diskutiert. Dabei lässt sich jedoch, unabhängig von der Diskussion
über den optimalen Grenzwert zur Transfusion, feststellen, dass es eines der
wichtigsten Ziele im Ulkusmanagement sein muss, Transfusionen von EK zu
vermeiden. Um dies zu erreichen, ist eine rasche sowie effiziente Blutstillung
erforderlich, und es sollten Rezidivblutungen vermieden werden. Hierfür stellt
deswegen die prophylaktische TAE ein geeignetes Instrument dar. Betrachtet man
die Ergebnisse dieser Arbeit mit einem medianen Verbrauch von nur 3 EK in der
prophylaktischen TAE-Gruppe, so zeigt dies eindeutig den Vorteil dieses Konzeptes
im Vergleich zu anderen Studien. Beispielsweise wird in anderen Arbeiten erst die
Rezidivblutung abgewartet und dann darauf mit einer TAE oder Operation reagiert.
Ein derartiges Vorgehen resultiert natürlich in einem erhöhten Transfusionsbedarf.
So haben in einer Studie, in der die Effizienz der TAE bei therapierefraktärer
Ulkusblutung untersucht wurde, 47% der Patienten bereits über 6 EK erhalten, bevor
überhaupt die TAE zur definitiven Blutstillung durchgeführt wurde [90]. Noch
eindrucksvoller erscheinen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit im Vergleich zu
den Resultaten des chirurgischen Vorgehens. So wurde in einer rezenten Studie aus
dem Jahre 2012 das chirurgische Management bei der akuten oGIB untersucht [30].
Dabei wurden alle Patienten einer Operation zugeführt, die auf eine konservative
Therapie nicht angesprochen haben. Demzufolge wurden bei 84,6% der Patienten
mindestens zwei Endoskopien durchgeführt, bevor eine Operation angestrebt wurde.
Bei 29,7% der Patienten wurden sogar vier oder mehr Endoskopien durchgeführt,
bevor der Chirurg in die Therapie miteinbezogen wurde. Diese führte in dieser Studie
unweigerlich zu einem dementsprechend hohen EK-Verbrauch, sodass eine
67
mediane Transfusion von 21 EK durchgeführt werden musste. Dieser hohe EK-
Bedarf im Vergleich zu der vorliegenden Arbeit zeigt, dass eine Rezidivblutung und
wiederholte Endoskopien unbedingt zu vermeiden sind, und die prophylaktische TAE
ein geeignetes Instrument dafür darstellt.
Ein weiterer Faktor, der möglicherweise auch eine Rolle in Bezug auf den
EK-Verbrauch in dieser Arbeit spielt, ist die zeitnahe Durchführung der Endoskopie
sowie der TAE. So wurde im Median bei allen Patienten innerhalb von 2 Stunden und
6 Minuten die initiale Endoskopie durchgeführt und so bei fast allen die Ulkusblutung
behoben. Zusätzlich erfolgte im Anschluss daran bei Hochrisikopatienten im Median
innerhalb von 2 Stunden und 27 Minuten die prophylaktische TAE. Dieses rasche
Vorgehen gewährleistete, dass bei dieser Patientengruppe innerhalb von etwas mehr
als 4,5 Stunden eine sichere und suffiziente Versorgung des blutenden Ulcus
duodeni erfolgt ist. Aktuelle Richtlinien hingegen empfehlen eine frühe Endoskopie
innerhalb von 24 Stunden bzw. bei Risikopatienten innerhalb von 12 Stunden [32].
Dies beruht auf Arbeiten, die keinen Vorteil in der Durchführung der initialen
Endoskopie von 2 – 6 Stunden in Bezug auf das klinische Outcome bei
hämodynamisch stabilen Patienten feststellen konnten [121,122]. Allerdings führt die
Durchführung der Endoskopie bei diesem Patientengut innerhalb von 24 Stunden zu
einer Reduktion der Krankenhausverweildauer als auch der Notwendigkeit eines
chirurgischen Vorgehens [123,124]. Im Vergleich dazu konnte bei
Hochrisikopatienten mit hämodynamischer Wirksamkeit der Blutung gezeigt werden,
dass eine Endoskopie >13 Stunden nach Vorstellung des Patienten mit einer
signifikant erhöhten Mortalität verbunden war [125]. Zusätzlich konnte in einer
randomisierten Studie ein niedriger EK-Verbrauch bei Durchführung der Endoskopie
innerhalb von 12 Stunden demonstriert werden [126]. Da gerade in Bezug auf den
optimalen Zeitpunkt der initialen Endoskopie eine eher limitierte Datenlage
vorzufinden ist, sind noch weitere Studien notwendig, um diese Ergebnisse weiter zu
bestätigen. Ein möglicher Nutzen durch die schnelle Versorgung der Patienten in
dieser vorliegenden Arbeit in Kombination mit der prophylaktischen TAE kann somit
ebenfalls nicht ausgeschlossen werden.
Die Auswertung der Aufenthaltsdauer zeigte, dass Patienten mit einem blutenden
Ulcus duodeni im Median 6 Tage stationär behandelt werden, wobei dies einen
medianen Aufenthalt von 2 Tagen auf der IMCU/ICU inkludierte. Diese Ergebnisse
68
zeigen eine insgesamt kurze Aufenthaltsdauer unabhängig vom Grund des
stationären Aufenthaltes. So konnte im Vergleich dazu im Rahmen einer aktuellen
prospektiven Multicenter-Studie eine durchschnittliche Krankenhausverweildauer von
9,16 Tage bei Patienten mit einer oGIB festgestellt werden [46]. Allerdings muss
gerade beim Vergleich der Krankenhausverweildauer beachtet werden, dass in allen
Studien zur Therapie der Ulkusblutung ein unterschiedliches Patientengut mit
unterschiedlicher Blutungslokalisation selektioniert wurde. Zusätzlich wurde auch der
Aufnahmegrund meist wenig beachtet und unzureichend aufgeschlüsselt, sodass ein
direkter Vergleich der Krankenhausverweildauer nur bedingt möglich ist. Wie sehr
sich der Aufnahmegrund jedoch in der Krankenhausverweildauer wiederspiegelt,
zeigt dabei die Analyse der unterschiedlichen Patientengruppen in der vorliegenden
Arbeit. So konnte dargestellt werden, dass Patienten, welche primär wegen einer
Ulkusblutung aufgenommen wurden, insgesamt eine kürzere stationäre
Aufenthaltsdauer aufwiesen, im Vergleich zu Patienten, welche sich bei Auftreten der
oGIB bereits in stationärer Therapie befanden. Dieser Unterschied ist jedoch nicht
weiter verwunderlich. Auch die Tatsache, dass in der konservativen Gruppe eine
kürzere Aufenthaltsdauer zu finden war als im Vergleich zu beiden TAE-Gruppen, ist
sicherlich dem Unterschied im Schweregrad der Blutung sowie der Anzahl der
Komorbiditäten geschuldet. Nichtsdestotrotz lässt sich durch das Konzept der
prophylaktischen TAE mit Sicherheit eine Reduktion der Krankenhausverweildauer
erreichen, wenn man bedenkt, dass wiederholte Endoskopien aufgrund von
Rezidivblutungen vermieden werden und rasch eine definitive Therapie durchgeführt
wird. So reicht die Aufenthaltsdauer in Studien, bei Patienten, welche sich mit einer
Ulkusblutung vorgestellt haben und bei denen eine TAE aufgrund einer
nichtstillbaren bzw. rezidivierenden Blutung durchgeführt wurde, von 17,3 – 26,5
Tage [70,96,103]. Die mediane Aufenthaltsdauer von Patienten mit prophylaktischer
TAE betrug hingegen nur 7 Tage, wenn diese wegen einer Ulkusblutung
aufgenommen wurden. Bei Patienten mit unkontrollierbarer Blutung war die mediane
Aufenthaltsdauer mit 8 Tagen ebenfalls nur unwesentlich höher.
Ein wesentlicher Faktor, der zum Erfolg des Konzeptes der prophylaktischen
Embolisation beigetragen hat, ist die Etablierung einer entsprechenden
interdisziplinären Kooperation zwischen Chirurgen, Gastroenterologen und
interventionellen Radiologen. Als eine Besonderheit des HELIOS Klinikum Erfurt
69
erfolgte in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle die Durchführung der Endoskopie,
das Koordinieren des Blutungsmanagements sowie die stationäre Betreuung von
Patienten mit einer Ulkusblutung durch das Ärzteteam der chirurgischen Klinik. Dies
führt sicherlich zu einfacheren Kommunikationswegen und Vermeidung von
Schnittstellen. Trotz allem ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit notwendig, um
ein rasches Vorgehen und Einleiten der TAE zu ermöglichen. So müssen auch alle
beteiligten Fachrichtungen mit dem Konzept der prophylaktischen TAE und deren
Indikation vertraut sein. Selbstverständlich ist die Etablierung dieses Vorgehens auch
nur an entsprechenden Zentren mit Erfahrung in der Versorgung von oGIB sowie mit
der technischen Expertise der Embolisation der AGD sinnvoll, um entsprechende
Erfolgsraten erzielen zu können. So wäre aber z.B. auch durchaus die Verlegung von
Hochrisikopatienten mit einem bereits endoskopisch versorgten Ulcus duodeni an ein
Zentrum zur prophylaktischen TAE denkbar.
5.4 Einschränkungen dieser Arbeit
Die Limitationen dieser Arbeit liegen vor allem in der retrospektiven Aufarbeitung der
Daten mit einer relativ niedrigen eingeschlossenen Patientenanzahl. Die
retrospektive Aufarbeitung ist dabei ein Resultat der Tatsache, dass das Konzept der
prophylaktischen TAE aufgrund der guten Ergebnisse rasch fest im
Blutungsmanagement des HELIOS Klinikum Erfurt implementiert wurde. Eine
Randomisierung der Patienten in eine Gruppe, bei der keine prophylaktische TAE
erfolgt und eine Rezidivblutung bei Hochrisikopatienten in Kauf genommen wird bzw.
vielleicht auch wieder ein chirurgisches Vorgehen erforderlich werden kann, ist aus
unserer Sicht am HELIOS Klinikum Erfurt aufgrund des deutlichen Vorteils der
prophylaktischen TAE aktuell nicht mehr vertretbar. Zusätzlich muss beachtet
werden, dass zur definitiven Bewertung der prophylaktischen TAE auch höhere
Patientenzahlen erforderlich sind, was nur durch eine multizentrische
Studiendurchführung gewährleistet werden kann. Eine randomisiert-kontrollierte
Studie, die aktuell zum Thema der prophylaktischen TAE veröffentlicht wurde,
allerdings mit zusätzlichem Einschluss von Patienten mit Ulzera ventriculi, ist gerade
aufgrund einer zu niedrigen Patientenzahl im Nachweis signifikanter Ergebnisse
gescheitert [127]. Eine etwas größere prospektive Studie (NCT01142180) zu diesem
70
Thema wird aktuell in Hong-Kong durchgeführt und kann hoffentlich einen weiteren
Nachweis des Vorteils der prophylaktischen Embolisation erbringen.
5.5 Schlussfolgerung
Wie in dieser Arbeit gezeigt, stellt die TAE mittlerweile neben der Endoskopie eine
weitere wichtige Säule in der Therapie des blutenden Ulcus duodeni dar. Durch die
Verwendung dieser Methode ist ein chirurgisches Vorgehen bei unkontrollierbaren
Blutungen nur noch selten erforderlich. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass durch
eine individuelle Risikostratifizierung durch den Endoskopiker Hochrisikopatienten für
eine Rezidivblutung adäquat identifiziert werden. Vor allem bei diesen Patienten stellt
die prophylaktische TAE eine effiziente und auch sichere Methode dar, um das
Patientenoutcome weiter zu verbessern. Durch die Anwendung dieses neuen
therapeutischen Konzeptes beim blutenden Ulcus duodeni kann die Notwendigkeit
einer Operation weiter drastisch reduziert werden, sodass ein chirurgisches
Vorgehen nur noch äußerst selten erforderlich ist und die Ära der Blutungschirurgie
somit wahrscheinlich beendet wird.
71
6 Zusammenfassung
Die obere gastrointestinale Blutung ist trotz aller Verbesserungen des
Blutungsmanagements in den letzten Jahren noch immer mit einer Mortalität von bis
zu 10% verbunden. Dabei stellt vor allem das Auftreten von Rezidivblutungen nach
endoskopischer Blutstillung, welche gehäuft beim Ulcus duodeni auftreten, einen
wesentlichen Risikofaktor dar. Die TAE gilt dabei bei unkontrollierbaren Blutungen
bereits als etabliertes therapeutisches Verfahren und verdrängt zunehmend die
Blutungschirurgie, welche mit Letalitätsraten von bis zu 43% verbunden ist. Um das
Patientenoutcome jedoch weiter zu verbessern, ist zusätzlich zur Verwendung
weniger invasiver Verfahren wie der TAE die Vermeidung von Rezidivblutungen
erforderlich.
Aus diesem Grund wird seit 2008 am HELIOS Klinikum Erfurt bei Hochrisikopatienten
mit einem blutenden Ulcus duodeni nach erfolgreicher endoskopischer Therapie die
prophylaktische TAE der A. gastroduodenalis durchgeführt. Um zum ersten Mal die
Effizienz und Machbarkeit dieses Konzeptes zu analysieren, wurden sämtliche
Patienten (n=117), welche im Auswertungszeitraum (Januar 2008 – Dezember 2012)
aufgrund eines blutenden Ulcus duodeni therapiert wurden, in diese retrospektive
Arbeit eingeschlossen. Dabei wurden Patienten mit einem niedrigen
Rezidivblutungsrisiko (n=47) konservativ behandelt, während Patienten mit einem
hohen Rezidivblutungsrisiko (n=55) eine prophylaktische TAE nach endoskopischer
Blutstillung erhielten. Patienten mit einer endoskopisch unkontrollierbaren Blutung
(n=15) wurden hingegen umgehend einer TAE unterzogen.
Der technische Erfolg der prophylaktischen TAE lag dabei bei 98% und der klinische
Erfolg bei 87%. Bei Patienten mit TAE bei unkontrollierbarer Blutung konnte in 100%
ein technischer Erfolg und in 93% ein klinischer Erfolg ohne weiteren
Blutungshinweis erzielt werden. Majorkomplikationen traten dabei bei der
prophylaktischen TAE nur in 4% der Fälle auf. Eine Rezidivblutung konnte dabei in
dieser Gruppe bei 11% detektiert werden. Die gesamte Rezidivblutungsrate lag durch
die Anwendung dieses neuen Konzeptes bei nur 6,7%. Ein chirurgisches Vorgehen
aufgrund einer Blutung war nur noch in einem einzelnen Fall (0,9%) notwendig. Die
mit der Ulkusblutung assoziierte Letalität lag dabei insgesamt bei 4,3%.
72
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Konzept einer prophylaktischen TAE
bei Hochrisikopatienten sicher und effizient durchführbar ist. Durch ein derartiges
Vorgehen lassen sich Rezidivblutungen verhindern und das Patientenoutcome
deutlich verbessern. Die Blutungschirurgie hingegen, welche bis dato noch häufig
aufgrund unkontrollierbarer Blutungen durchgeführt werden musste, gerät dabei
immer mehr in den Hintergrund und muss nur noch in Ausnahmefällen durchgeführt
werden. Zur weiteren Bestätigung dieser vielversprechenden Ergebnisse sind jedoch
noch weitere prospektive Studien notwendig.
73
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8 Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1. Management der Ulkusblutung .............................................................. 8
Abbildung 2. Endoskopisches Bild der aktiven Ulkusblutung. ................................... 14
Abbildung 3. Versorgung eines Ulkus mit Fibrinkleber. ............................................ 15
Abbildung 4. Versorgung eines Ulcus duodeni mit zwei Hämoclips. ........................ 17
Abbildung 5. Selektive Gefäßdarstellung des Truncus coeliacus. ............................ 22
Abbildung 6. Kontrastmittelextravasat im Bereich der AGD. ..................................... 22
Abbildung 7. Therapiealgorithmus unter Beachtung des Rezidivblutungsrisikos. ..... 31
Abbildung 8. Durchführung der prophylaktischen Embolisation der AGD. ................ 33
Abbildung 9. Verteilung der unterschiedlichen Therapiegruppen. ............................ 36
Abbildung 10. Verteilung der Patienten anhand der Intervention und des
Aufnahmegrundes. ............................................................................................ 37
Abbildung 11. Verteilung der Patienten mit ≥2 Komorbiditäten. ................................ 40
Abbildung 12. Verteilung der Patienten mit Einnahme von ≥2 antithrombotischen
Substanzen. ...................................................................................................... 42
Abbildung 13. Systolischer Blutdruck bei Patientenvorstellung. ............................... 43
Abbildung 14. Rockall-Score der unterschiedlichen Therapiegruppen. .................... 45
Tabelle 1. Verteilung der Blutungsursachen ............................................................... 5
Tabelle 2. Aufbau des Rockall-Score. ...................................................................... 11
Tabelle 3. Forrest-Klassifikation ............................................................................... 13
Tabelle 4. Patientencharakteristika und Symptomverteilung der Therapiegruppen. . 38
Tabelle 5. Verteilung der Komorbiditäten.................................................................. 39
Tabelle 6. Verteilung der Medikamenteneinnahme. ................................................. 41
Tabelle 7. Initialer Parameter bei Patientenaufnahme. ............................................. 43
Tabelle 8. Verteilung der Forrest-Stadien. ................................................................ 44
90
Tabelle 9. Charakteristika der TAE. .......................................................................... 46
Tabelle 10. Auftreten von Rezidivblutungen und Notwendigkeit von Operationen. .. 49
Tabelle 11. 30-Tage-Letalität in Abhängigkeit der Therapiegruppen. ....................... 50
Tabelle 12. Gabe von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten. ..................... 52
Tabelle 13. Aufenthaltsdauer in Tagen in Abhängigkeit der durchgeführten Therapie.
.......................................................................................................................... 53
91
Eidesstattliche Erklärung
Hiermit erkläre ich, dass ich die vorliegende Dissertation selbständig verfasst und
keine anderen als die angegebenen Hilfsmittel benutzt habe.
Die Dissertation ist bisher keiner anderen Fakultät, keiner anderen
wissenschaftlichen Einrichtung vorgelegt worden.
Ich erkläre, dass ich bisher kein Promotionsverfahren erfolglos beendet habe und
dass eine Aberkennung eines bereits erworbenen Doktorgrades nicht vorliegt.
30.01.2014 Markus Mille
92
Danksagung
Herrn Prof. Dr. med. Heidecke möchte ich für die Möglichkeit danken, diese Arbeit an
seiner Klinik verfassen zu dürfen.
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. A. Stier für das Überlassen dieses
Themas und die kontinuierliche Betreuung. Für alle Fragen und Probleme war er zu
jeder Zeit verfügbar und hatte stets ein offenes Ohr. Vor allem hat er meine
wissenschaftlichen Tätigkeiten stets unterstützt und gefördert. Für diese Supervision
bin ich ihm zutiefst dankbar.
Weiterhin möchte ich allen an der Entwicklung und Entstehung dieses neuen
Behandlungskonzeptes beteiligten Ärztinnen und Ärzte der Klinik für Allgemein- und
Viszeralchirurgie des HELIOS Klinikum Erfurt danken. Nur durch deren engagierten
Einsatz war die professionelle und erfolgreiche Umsetzung der prophylaktischen
Embolisation möglich.
Selbstverständlich möchte ich auch allen Mitarbeitern des Funktionsbereiches der
chirurgischen Endoskopie für deren Unterstützung danken.
Dieses interdisziplinäre Konzept wäre ohne ein gemeinschaftliches Vorgehen nicht
möglich gewesen. Aus diesem Grund bin ich Herrn Prof. R. Puls und all seinen
Mitarbeitern des Institutes für Radiologie und interventionelle Radiologie und
Neuroradiologie äußerst dankbar, welche einen wesentlichen Beitrag geleistet
haben. Ohne diese interdisziplinäre Professionalität und deren Expertise wären diese
Ergebnisse nicht möglich gewesen.
Mein ganz besonderer Dank gilt jedoch meiner Familie, welche mir tagtäglich ein
unglaubliches Maß an Unterstützung und Verständnis entgegengebracht hat. Ohne
deren Motivation und teilweise großen Verzichte wäre die Durchführung dieser Arbeit
wohl kaum möglich gewesen.