Die TumorzelleMolekularbiologie und Genetik
Kristian Müller, Sommersemester 2006
Zellen eines Hirntumors
Übersicht
• Einführung: Auftreten von Tumoren und Begriffe
• Die klonale Entwicklung eines Tumors
• Die Tumorentstehung: primäre Anomalien
• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Altersstatistik Neuerkrankungen
Mittleres Alter 67 Jahre
Krebs in Deutschland 2002
Mittleres Alter 65 Jahre
Krebsstatistik nach Lokalisation
Neuerkrankungen: Männer n=200.018, Frauen n=194.662
Sterbefälle: Männer n=108.835, Frauen n=100.349
Arbeitsgemeinschaft BevölkerungsbezogenerKrebsregister in Deutschland. Daten 2000.
Krebs in Deutschland. 4. Ausgabe, 2004
Krebspatienten
Lance Armstrong, Radfahrer, Hodenkrebs, 1996
Heiko Herrlich, Stürmer Borussia Dortmund, Hirntumor, 2000
Nino de Angelo, Sänger, Lymphdrüsenkrebs, 1996
Sheryl Crow, Sängerin, Brustkrebs 2006
Anastacia, Sängerin, Brustkrebs, 2003
Kylie Minogue, Sängerin und Schauspielerin, Brustkrebs, 2005
http://www.ard.de/leben/themenwoche
Begriffsbestimmung
• Ein Tumor ist eine abnorme Vergrößerung eines Gewebes, er ensteht durch autonome,
progressive und überschießende Proliferation körpereigener Zellen. Tumor wird auch
Synomym mit Neoplasie (Neubildung) verwendet.
• Krebs ist eine maligner Tumor, der sich durch infiltratives und destruktives Wachstum
auszeichnet. Der Begriff „karkinos“ wurde vermutlich von Hippokrates (460- 375 v. Chr.)
eingeführt.
• Ein Karzinom ist ein Tumor der von Epithelien ausgeht z.B. Verdaungsorgane, Lunge, Haut,
Brust ProstataBrust, Prostata.
• Ein Sarkom ist Tumor der vom Bindegewebe, Muskelzellen oder den Blutgefäßen ausgeht.
• Leukämie und Lymphom sind Tumore, die vom hämatopoetischen System ausgehen
• Gliom und Retinoblastom sind Tumore, die vom Nervensystem und dem Auge ausgehen.
• Es gibt weitere Tumorarten. Die Namen sind teilweise historisch geprägt.
• Man unterscheidet auch solide Tumore, die im Zellverband wachsen, und nicht solide
Tumore.
• Ca. 90 % der malignen Tumore des Menschen sind Karzinome.
Begriffbestimmung: Onkologie
Onk- oder Onko: Wortteil mit der Bedeutung Geschwulst, von griechisch ογκοςUmfang, Größe
Onkogen: Dominant wirkendes Gen, das zur Transformation der Zelle beiträgt, wenn
es zum falschen Zeitpunkt oder im falschen Gewebe exprimiert oder überexprimiert
wird. Diese Gene können sehr unterschiedliche Proteine kodieren, z.B.
Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Proteinkinasen.
Virales Onkogen: Gene, die von Viren assimiliert wurden und die zur
Transformation von Zellen beitragen. Abkürzung: v-onc
Protoonkogen: Gene, die an der Kontrolle normaler Wachstums- und
Differenzierungsprozesse (Zellproliferation) beteiligt sind und die homolog zu
viralen Onkogenen sind. Abkürzung: c-onc. Da Onkogene heutzutage ohne Viren
gefunden werden, wird mittlerweile auf das „c-“ verzichtet.
Onkologie: Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Entstehung und Behandlung von
Tumoren beschäftigt.
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• Einführung: Auftreten von Tumoren und Begriffe
• Die klonale Entwicklung eines Tumors
• Die Tumorentstehung: primäre Anomalien
• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Zellzyklus (zur Erinnerung)
M RestriktionspunktG1 RestriktionspunktG2 Restriktionspunkt
Zellzyklus und Proliferation
Zu- und Abflüsse der ZellpopulationTypisches Wachstumsverhalten eines Tumors
am Beispiel des Brustkrebses
Die Entwicklung eines Tumors im Überblick
normale Zelle
DNA Schaden
somatische Mutation
Reperatur
Onkogen Aktivierung Suppressorgen Inaktivierunggestörte Apoptose
Überexpression,veränderte Genprodukte,
Verlust der Regulation
progressives Wachstum,autonomes Wachstum,
maligner Tumor
Klonale Evolution
Die klonale Evolution eines Tumors: Morphologie
Verlust derDifferenzierung
undifferenzierteProliferation
Invasion
Beispiel Cervix Karzinom
Gesund Differenzierung Proliferation
Gewebeschnitt
Pap (Papanicolaou) smear:Normal Dysplasie Karzinom
Die klonale Evolution eines Tumors:Der Chromosomen Satz
Durch Mutation entsteht aus einer Normalzelle ein Klon mit Wachstumsvorteil, der sich weiterverändert. Häufig gehen die Veränderungen mit einer Veränderung des Chromosomensatzes(Aneuploidie) einher.
Klonale Entwicklung des Kolorektal-Karzinoms
Ca. 75% der Patienten tragen APC Mutationen, K-Ras Mutationentreten bei ca. 30% und p53 Mutationen bei ca. 50% auf.
Bis heute ist die Ursache der vielen Mutationen nicht ganz geklärt .
Die klonale Evolution eines Tumors:Äußere Faktoren und Gene
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• Die klonale Entwicklung eines Tumors
• Die Tumorentstehung: primäre Anomalien
• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Veränderungen der Zelle
• DNA Schaden
• Primäre Anomalien: Kausaler Zusammenhang mit der Tumorentstehung,
z.B. Chomosomenbrüche mit Translokation
• Sekundäre Anomalien: Veränderungen im Laufe des Tumorwachstums, kann d T ät li h W h t t il l ihdem Tumor zusätzliche Wachstumsvorteile verleihen
Spontane Mutation der DNA
Depurinierung durch spontane Hydrolyse ergibt „apurinicp g p y y g „ p(AP) sites“. Reperatur durch Endonukleasen.
Spontane Deaminierung von Cytosin zu Uracil kann durch DNA-Glykosylasen repariert werden. Bei 5-Methyl-Cytosin, das häufigin CpG Dinukleotiden vorkommt erfolgt jedoch eineUmwandlung in Thymin. Ist der sense Strang betroffen ergibtsich eine C-T Transition, ist der anti-sense Strang betroffenergibt sich eine G-A Transition. Dies sind die häufigstenMutationen in menschlichen Genen.
Mögliche Folgen einer Punkt-mutation in einer splice site (SS)
Spontane Deletionen
Deletionen entstehen, wenn sich repetitiveSequenzen während der Replikationgegeneinender verschieben. Hierbei könnensich Schleifen bilden, die durch dasReperatursystem entfernt werden.
Deletionen ergeben sich auch aushomologen ungleichen Rekombinationen(Austausch auf korrespondierenden Allelenan unterschiedlichen Positionen) oderillegitimen Rekombination.
Sauerstoffradikale
Sauerstoffradikale wie Superoxid-Anionen und Hydoxyl-Radikaleenstehen z.B. während des Stoffwechsels, sie werden beiEntzündungsreaktionen freigesetzt oder bilden sich durchRadiolyse.
Kanzerogene Substanzen der Umwelt
Metabolische Aktivierung undAddukt-Bildung des Aflatoxin-B1 aus Schimmelpilz
Schematische Darstellung der durch N-Methyl-Nitrosoharnstoff verursachten G:C zu A:T Transition.
Gifte im Tabak
BaP, benzo[a]pyrene
NNAL, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol
NNK, 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone
NNN, N′-nitrosonornicotine
PAH, polycyclic aromatic hydrocarbons
Detoxifizierung und Aktivierung im Körper
glutathione-S-transferases (GST); UDP-glucuronosyl transferases (UGT); N-acetyl transferases (NAT)
Ames Test
Strahlung
UV-Strahlung bewirkt die kovalenteVerknüpfung von Pyrimidin Resten, z.B.Thymin-Dimer (Cyclobutan-Pyrimidin Dimer).
Genetische Disposition
Genetische Disposition
Nach den Mendelschen Regelnvererbte Erkrankungen machen1-2% aller Krebserkrankungen aus.
Retinoblastom
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• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Beispiele für Viren
hepatozelluläres Karzinomeines Patienten mit Hepatitis B
chronisch akut transformierend
Integration eines Virus in den Wirt
Identifizierung von Onkogenen durch chronischtransformierende Retroviren: Beispiel MYC
Genom eines chronisch transformierendenRetrovirus
In die Wirtszelle integrierter Provirus
(R: repetitive Sequenz; U: unique 5´- , 3´Region; LTR: long terminal repeat;pol:Polymerase, gag:group specific antigens;env: envelope)
Aktivierung des MYC-Gens durch Integration desALV-Retrovirus. Bevorzugter Integrationsort undtypische Deletion führen zur Transkription durcheinen Promotor im 3´-LTR.
Onkogen und Supressorgen"krebskritische Gene"
Aktivierung eines Proto-Onkogens
Proto-Onkogen: Gen / Genprodukt, das durch Mutation zum Onkogen wird
Onkogene aus chronisch transformierenden Viren
Identifizierung von Onkogenen durch akuttransformierende Viren
Akut transformierende Virensind chronisch transformierendeViren, die zusätzliche Geneenthalten. Diese ersetzen in derRegel virale Sequenzen undwerden virale Onkogene v-oncgenannt.g
Viren können die Regulation der Zelle ausschalten und die Proliferation anschalten
• Papillomavirus bildet die Proteine E6 und E7 die Rb und p53 binden, blockieren und für derenAbbau sorgen
• SV40 bildet das "große T Antigen" mit beiden Funktionen
• Therapieansatz "Onkolytische Viren": vermehren sich nur in Zellen mit defektem Rb bzw. p53
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• Einführung: Auftreten von Tumoren und Begriffe
• Die klonale Entwicklung eines Tumors
• Die Tumorentstehung: primäre Anomalien
• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Tumorentstehung: Gentransfer
Bestimmte murine Fibroblasten z.B. NIH3T3 lassen sich durch Aufnahmemenschlicher Tumor-DNA transformieren. Die Transformation gelingt auch mitnormaler humaner DNA, die Effizienz ist jedoch 100-fach geringer.
Hierdurch gelang erstmals der Nachweis transformierender Gene.
V t tli h fü di T f ti i t i 80% d Fäll di RVerantwortlich für die Transformation ist in ca. 80% der Fälle die RasGenfamilie (H-Ras, K-Ras).
Zelluläre Ras-Onkogene werden durch singuläre Punktmutationen aktiviert,die nur 3 Kodone betreffen.
Reperaturmechanismen
Ein Defekt, der an der Reperatur beteiligteProteine kann die Entstehung von Krebsbegünstigen.
Reperaturmechanismen
• base excision repair (BER)
• mismatch repair (MMR)
• nucleotide excision repair (NER)
- global genomic repair (GGR)
- transcription-coupled repair (TCR)
Tumorentstehung: Fehler bei der Fehlerkorrektur
Chromosomale Anomalien
Chromosomen eines Brust-Krebs dargestellt mit einer DNA-Färbungund mit Vielfarbenfluoreszenz in situ Hybridisierung (multi color FISH)
Replikation geschädigter DNA
• Spontan möglich vorallem aber infolge von defektem p53
führt zu:• Chromosomen Anomalien• Genamplifikation• Genverlust
Verlust von Tumorsupressor Genen:zahlreiche Möglichkeiten
Fehlerverteilung
Verlust von Tumorsupressor GenenExperimente
Entdeckung der „Tumorsuppressorgene“durch Zell-Zell Hybridisierung
Unterschiedliche Repeats in allelen Loci erlauben denVerlust der Heterozygotie nachzuweisen
Häufigkeit von Allelverlusten (weiß: q-Arme, schwarz:p-Arme) bei kolorektalem Karzinom
Chromosomen TranslokationPhiladelphia Chromosom
Leukämien und Lymphome besser Untersucht, da zytogenetisch besserzugänglich, mit Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) genauereAnalyse möglich.
9
Translokation t(9,22)(q34;q11) bei chronischermyeloischer Leukämie (CML) führt zur Entstehung desPhiladelphia-Chromosoms Ph1, das in 85-90% der Fällenachweisbar ist.
(Bezeichnung: Chromosom-Nr / p kurzer q langer Arm / Banden-Nr.Subbandet Translokation, del Deletion, inv Inversion)
Chromosomen Translokation - MYC-Gen
• Burkitt-Lymphom: Tumor von Lymphozyten der B-Zellinie
• Bruchstelle auf Chromosom 8 translociert mit Immunglobulin Regionen
• Endemische Form vergesellschaftet mit Epstein-Barr-Virus (vorallem Afrika)
Bruchstelle in der J-Region (frühe B-Zell Entwicklung)
• Sporadische Form
Bruchstelle in der S-Region (späte B-Zell Entwicklung)
• Große Variabilität der Translokation, aber immer mit Immunglobulin Loci und
Dysregulation
Mechanismen der MYC-Aktivierung durch Burkitt-Lymphom-assoziierteTranslokation von MYC bzw. Immunglobulin Genen
Liste Chromosomaler Anomalien I
Kind mit Burkitt-Lymphom
Junge mit Leukämie, 3d vor Exitus
Liste Chromosomaler Anomalien II
Amplifikationen können in Metaphasen Chromosomenanalysen alshomogen gefärbte Regionen (Homogenously Stained Regions,HSR) erscheinen.
Amplifikationen können:- den malignen Phänotyp beeinflussen- die Therapie erschweren (DHFR Amplifikation bei
Methotrexat Therapie)- als Marker für eine gerichtete Therapie dienen
(Her2/neu für den Antikörper „Herceptin“)
Amplifikationen von Proteinen können auch durch veränderteExpression eines einzelnen Gens erfolgen.
Kolorektales Karzinom
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• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Kleiner Ausschnitt der Signalverschaltung
Zellzyklus, Tumor und Akürzungen• Cycline (Cyclin A, B, D, E)
• CDK cyclin dependent kinase (CDK 1, 2, 3, 4, 5, 6)
• CAK CDK activating kinase (Hefe)
• CKI cyclin dependent kinase inhibitor
• CIP (=KIP, =WAF) CDK interacting protein (p21CIP oder nur p21, p27)
• INK4 (=CDKN) polypeptide INhibitors of CDK4, 6 (p16INK4a, p15ink4b, p18ink4c, p19ink4d)
• ARF Alternate Reading Frame des p16ink4a, =p14ARF , (=p19ARF in Maus)
• PCNA Proliferating Cell Nuclear Antigen, Untereinheit der Polymerase δ• HDAC1 Histon-Deacetylase 1
• DNA-PK DNA dependent Protein Kinase
• ATM Krankheitsgen der Ataxia teleangiectasia
• ATR ATM-related• ATR ATM related
• GADD45 Growth Arrest and Damage Dependent,
• E2F Transkriptionsfaktor (E2F1, 2, 3, 4, 5, 6)
•Ubiquitin Ligasen
• MDM2 Murine Double Minute chromosome-2, bindet p53, eine E3 Ligase
• SCF Abbau von CKI
• APC Annaphase Promoting Complex, Abbau von M-Cyclin
• Achtung auch: APC Adenomatous Polyposis Coli, Tumorsuppressor bindet ß-Catenin
Nomenklatur im „Alberts“CYCLIN–CDK VERTEBRATES BUDDING YEASTCOMPLEX CYCLIN CDK PARTNER CYCLIN CDK PARTNERG1-Cdk cyclin D* Cdk4, Cdk6 Cln3 Cdk1**G1/S-Cdk cyclin E Cdk2 Cln1, 2 Cdk1S-Cdk cyclin A Cdk2 Clb5, 6 Cdk1M-Cdk cyclin B Cdk1** Clb1, 2, 3, 4 Cdk1* There are three D cyclins in mammals (cyclins D1, D2, and D3).** The original name of Cdk1 was Cdc2 in both vertebrates and fission yeast, and Cdc28 inbudding yeast.
Warum KEIN Tumor entsteht
NATURE REVIEWS CANCER VOLUME 4 AUGUST 2004 592
DNA Schaden führt zum Stop in G1
Normalerweise führt zuviel Myc zur p53 Kontrolle
Vom Mitogen zum Zellzyklus
Tumorigene Transformation humaner Zellen im Labor
TRENDS in Molecular Medicine Vol.10 No.11 November 2004
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• Die klonale Entwicklung eines Tumors
• Die Tumorentstehung: primäre Anomalien
• Die Tumorentstehung: Viren
• Die Tumorentstehung: chromosomale und sekundäre Veränderungen
• Veränderungen im zellulären Kontext
•• Wichtige Proteine im Detail
Rezeptor Tyrosinkinasen (RTKs)
Eine Auswahl an Rezeptor Tyrosin Kinasen, denen eine Bedeutungfür Entstehung oder Progression maligner Tumoren beigemessenwird.
TyrosinkinaseDomäne
Die EGF-R (erbB) Familie
ExtracellularCysteine-richReceptor domain
EGFTGF-α
Amphiregulinβ-cellulinHB-EGF
Epiregulin
Ligands No specific ligands -
often acts as dimer partner Heregulins
NRG2NRG3
Heregulinsβ-cellulin
Membrane
Intracellular
p
KTyrosine kinasedomain
erbB4HER4
erbB3HER3
erbB1HER1EGFR
erbB2HER2neu
K K K
Bild adaptiert Astra-Zeneca, urpsr. J. Wells
EGFR Signaltransduktion
PI3-K
EGFR
Ligand
PTEN AKT
STAT3
EGFR-TKKK
pYpY
RAS RAFSOS
GRB2pY
Survival(anti-apoptosis)
PTEN AKT
MEK
Gene transcriptionCell cycle progression
DNA Myc
Myc Cyclin D1JunFos
P P
MAPK
Proliferation /maturation
Chemotherapy /radiotherapyresistance
AngiogenesisMetastasis
Cyclin D1
GRB2: Growth factor Receptor-Bound protein 2SOS: Son Of Sevenless
Pathologische Aktivierung einer RTK (EGF-R)
S
S
RK
2Ligand / autocrine loop
RK
R R
K K K K
R
K K S
1
S
R R
K K K K
R
K K S
1
S
R R
K K K K
R
K K S
1
S
S
S
5
Mutant EGFR
S
S
RK
2
RK
RK
2
RK
2
RK
Increased expressionof EGFR protein
S
TGF-α
R
R
K
K
K
K
K
EGF
SS
4 decreasedPhosphatase
KK
S
S
R
K
R
K
R
K
RRR
KKK
3 Heterodimerizationand cross-talk
S
S
Mitogenicsignals
Mitogenicsignals
Mitogenicsignals
SEGFR S R
R
K
K
K
K
K
SSR
R
K
K
K
K
K
SSR
R
K
K
K
K
K
SS
4
KK
S
S
4
KK
S
S
R
K
R
K
R
K
RRR
KKK
3
S
S
R
K
R
K
R
K
R
K
R
K
R
K
RRR
KKK
3
S
S
RRR
KKK
3
S
S
R
RR
RAS – Zentrale Schaltstelle der Signalübertragung
RAS-Gene urspünglich durch Transfektion von NIH3T3-Fibroblasten entdeckt
Zwei RAS-Gene zu retroviralen Onkogenen homolog, daher Bezeichnungentsprechend der viralen Onkogene: H(arvey)-RAS, K(irsten)-RASweiteres RAS-Gen in Neuroblastom gefunden: N-RAS.
RAS-Gene gehören zu den am häufigsten in Tumoren mutierten Genen.
RAS Mutationen werden bereits in frühren Tumorstadien gefunden.
Mit Karzinogenen können gezielt Punktmutationen hervorgerufen werdenMit Karzinogenen können gezielt Punktmutationen hervorgerufen werden.
Das RAS-Genprodukt wird als p21RAS oder nur als RAS bezeichnet.
RAS gehört zu den kleinen GTP-bindenden Proteinen.
Die gefundenen Mutationen liegen im Bereich der GTP/GDP Bindung.
RAS besitzt zudem einen Effektor Bereich und ein CAAX-Motiv, daspostranslatorisch modifiziert wird.
genetische Organisation der RAS-Gene
Mutationen in RAS-Genen
Signaltransduktion und Signalwege zu RAS
Aktivierung über RTKsDer GTPase Zyklus von p21RAS
Alternative Wege der AktivierungGTP
GAP s: GTPase activating proteinsGEF s: guanine nucleotide exchange factors z.B. SOS
Signalwege von RAS
P53, Wächter des Genoms
P53 gehört mit zu den am häufigsten mutierten Genen.
P53 wurde als zelluläres Bindeprotein des SV40 Virus entdeckt.
DNA Schäden durch externe Faktoren führen zur Induktion vonP53.
In vielen Tumoren geht ein Allel verloren, das verbleibende Allel istin der Regel mutiert.
Keimbahnmutationen im p53-Gen sind die Grundlage für das Li-Fraumeni Syndrom einer genetischen Disposition für TumoreFraumeni Syndrom, einer genetischen Disposition für Tumore.Dies führt zu genomischer Instabilität (Aneuplodie).
In kolorektalen Karzinomen überwiegen G:C zu A:T Transitionen,die überwiegend in CpG-Dinukleotide betreffen, d.h. spontanerfolgen.
In Lungentumoren überwiegen G:C zu T:A Transversionen, dietypischerweise durch Kanzerogene hervorgerufen werden. „Hot-spots“ der Mutation sind die Codone 157, 248 und 273.
Das wichtigste Kanzerogen des Tabakrauchs ist Benzo(a)pyren,das zu einem Epoxid metabolisiert wird. Werden menschlicheZellen mit diesem Kanzerogen behandelt, können Addukte derChemikalie mit den Guaninresten in den Codonen 157, 248 und273 nachgewiesen werden.
p53 im Überblick
p53 in Aktion
einfache Darstellung
komplexe Darstellung
Aufbau und Mutationen im p53 Gen
Struktur, funktionelle Domänen, Proteinbindungsstellen und Position mutierter Aminosäuren von P53. DiePosition der vertikalen Linien markiert die Position von Mutationen in menschlichen Tumoren, die Höhe derLinien entspricht der relativen Mutationshäufigkeit. ATM, Mitglied der Familie von DNA-Proteinkinasen; CKIund II, Caseinkinasen I und II; CDK, Cyclin-abhängige Kinase; PKC, Proteinkinase C; RPA, „replicationprotein A“ (nach Ko & Prives, 1996).
p53 posttranslationale Modifikationen
Problem 1994 bereits beschrieben
zum Trost: es gibt vermutlich weniger als 25000 Proteine, und nicht alle Proteine haben Spleißvarianten
Das Retinoblastom Protein (Rb)
Retinoblastom Tasche (As 380-785) mit Peptid des Transkriptionsfaktors E2F2 (As 410-427) PDB 1N4M
Rb und Eintritt S-Phase
Mögliche Inaktivierungen des Rb
= INK4a
Inactivation of Rb or p16 / Ink4a by mutation encourages cell division (tumor suppressor)
overactivity of Cdk4 or cyclin D1 encourages cell division (proto-oncogene).
Telomerase
The RNA subunit (purple) has the template sequence ofTetrahymena telomerase. Proteins include the catalyticsubunit, TERT (yellow), and additional less-conservedproteins (orange).
Zusammenfassung
Literatur
http://www.molbiotech.uni-freiburg.de/km/lehre
Pelengaris, Khan et al., The Molecular Biology of Cancer, Blackwell Publishing
Alberts et al., Molekularbiologie der Zelle, 4. Auflage 2004, Wiley-VCH Verlag
Karp Cell and Molecular Biology 4th Ed 2005 WileyKarp, Cell and Molecular Biology, 4th Ed. 2005, Wiley
Wagener, Molekulare Onkologie, 2. Auflage 1999, Thieme (nicht mehr im Handel)
Watson et al., Molecular biology of the gene, 5th Ed. 2003, Benjamin Cummings