Einige Aspekte zur Physiologie und Pathophysiologie des
Gastrointestinaltraktes
Einige Aspekte zur Physiologie und Einige Aspekte zur Physiologie und Pathophysiologie des Pathophysiologie des
GastrointestinaltraktesGastrointestinaltraktes
Joachim MössnerMedizinische Klinik & Poliklinik für
Gastroenterologie und Rheumatologie
Universitätsklinikum Leipzig2010
HamburgHamburg22. September 201022. September 2010
Integrated upper gastrointestinal responseIntegrated upper gastrointestinal responseto food intaketo food intake
CamilleriCamilleri M: Gastroenterology 2006; 131: 640M: Gastroenterology 2006; 131: 640--5858
• Cephalic Phase• Gastric & Intestinal Phases
– Motor Responses to Food Ingestion• Neuroenteric control of upper gastrointestinal motility in response
to feeding• Motor function of the stomach and small bowel
– Gastric Processing of Ingested Food: MechanicalFunction, Acid Secretion, Emptying, Effect of Macronutrient Content, Physical Properties of Food
• Gastric accomodation, trituration of solids and emptying• Gastric acid secretion
– Control of acid secretion» Role of gastric acid in digestion and absorption of food
J. Mössner 2010
– Duodenal Processing of Ingested Food: Effect of MacronutrientContent
• Bicarbonate secretion• Bile acid synthesis and secretion• Pancreatic secretion• Absorption of macronutrients in the proximal gut• Protein• Lipid
• Neuropeptidergic Control of the Response to Feeding and Satiation– Gastrins, CCK, Ghrelin, Gastric Leptin, NPY, Glucagon, GLP-1,
Amylin, PYY, Apolipoprotein A-IV• Effect of Macronutrient Content, Energy Density, Meal
Volume, Physical Properties of a Meal on Food Intake, Satiety, Satiation– Does food or macronutrient class influence gastric and pancreatic
function?– Does food or macronutrient class influence food intake?
J. Mössner 2010
Funktion der MundhFunktion der Mundhööhle und des hle und des ÖÖsophagussophagus
• Zerkleinerung der Nahrung• Beginn der Kohlenhydratverdauung durch
Amylase der Speicheldrüsen• Ösophagus: aktives Transportorgan
J. Mössner 2010
NormalerSchluck
Druck bei LES
MII 20 cm über LES
Atmung/Schluck
Druck 10 cm über LES
Druck 5 cm über LES
Druck 15 cm über LES
Druck 20 cm über LES
MII 5 cm über LES
MII 10 cm über LES
MII 15 cm über LES
Regulation des MagenRegulation des Magen--DarmDarm--Traktes durch Traktes durch parasympathischeparasympathische und sympathische Neuroneund sympathische Neurone
AfferenzenAfferenzen & & EfferenzenEfferenzen; ; BrainBrain--GutGut AxisAxis
• Bedeutung des Nervensystems kommt im Referat zu kurz:– Auerbach Plexus: Regulation der Motilität des Magen-
Darm-Traktes– Meißner Plexus: Regulation der Sekretion
gastrointestinaler Hormone, Sekretion, Resorption, Durchblutung
– Cajal Zellen: regulieren elektrische Aktivität– Stimulation: Acetylcholin, Substance P, …– Hemmung: Somatostatin, NO, …– Interdigestive migrating motor complex– Sättigung, Völlegefühl, Hunger ….
J. Mössner 2010
Funktion des MagensFunktion des Magens
• Zerstörung von Bakterien durch Säure• Beginn der Proteolyse durch Pepsin und HCl• Sekretion des Intrinsic Faktors: notwendig für Vitamin B12-
Resorption im terminalen Ileum• Zerkleinerung fester Nahrung durch Antrummotorik
(„Antrummühle“, „gut gekaut ist halb verdaut“)• Magenentleerung:
– Flüssigkeit zuerst– dann feste Nahrung nach Zerkleinerung auf Partikelgröße um 2 mm– schließlich Fremdkörperentleerungsmotorik
• Endokrines Organ: u.a. Regulation von Sättigung– Ghrelin bindet an growth hormone releasing receptor– Erhöhung des Hungergefühls
J. Mössner 2010
Regulation der SRegulation der Sääuresekretionuresekretion
J. Mössner 2010
Cytosol
Canaliculus
HCl
H+
K+
Cl–
K+
Gastrin
CCKB
Histamine
H2
Acetylcholine
M3
H+,K+-ATPase
K+
Cytosol
Schutzmechanismen der Schutzmechanismen der ProstaglandineProstaglandine im Magenim Magen
J. Mössner 2010
Soll AH: Ann Int Med 1991;114:307-19Quigley EM et al: Gastroenterology 1987;92:1876-84
Säure und PepsinSSääure und Pepsinure und Pepsin Magenlumen pH 1–2Magenlumen Magenlumen pHpH 11––22
Regulation des pH-Gradienten:
• Dicke des Mucus
• Bicarbonat-Sekretion
• Durchblutung der Schleimhaut
Regulation des pH-Gradienten:
• Dicke des Mucus
• Bicarbonat-Sekretion
• Durchblutung der Schleimhaut
HCO3 -HCOHCO3 3 --HCO3
-HCOHCO3 3 -- HCO3
-HCOHCO3 3 --HCO3
-HCOHCO33--
HCIHCIHCIHCIHCIHCI
pH 7pHpH 77
MucosaMucosaBlutgefäßBlutgefBlutgefäßäß
Wirkungsweise der NSARWirkungsweise der NSAR
J. Mössner 2010
antiphlogistischanalgetischgastrointestinale ToxizitätNierentoxizität
Arachidonsäure
Cyclooxygenase
Prostaglandine der E-Reihe
NSAR:
X
vermittelnEntzündung und Schmerz
unterstützen Funktion von Nieren und
Thrombozyten schützenMagenmucosa
Shorrock CJ et al: Am J Med 1988; 84 (Suppl):25-34
Zusammenhang zwischen G, D undZusammenhang zwischen G, D undParietalzellenParietalzellen im Magenim Magen
J. Mössner 2010
InterleukinInterleukin--1b1b
J. Mössner 2010
Antigen
IL-1b
ProinflammatorischeZytokine TNF-a
IL-2, IL-6, IL-12IFN a, IFN b, IFN gICAM-1, VCAM-1c-myc, c-jun, c-fos
Wirkung auf Magenzellen ECL-Zellen: Histamin ↓Parietalzellen: H+-
Sekretion ↓↓ G-Zellen: Gastrin ↑
ZNS-Wirkung (Hypothalamus)Hemmung der Säuresekretion
Makrophage
H. H. pyloripylori und Magenkarzinomund Magenkarzinom
J. Mössner 2010
→ Multiple Genpolymorphismen
Wirtsfaktoren bestimmen Karzinomrisiko
El´Omar et al: Nature 2000Machado et al: Gastroenterology 2001Furura et al: Gastroenterology 2002El´Omar et al: Gastroenterology 2003
IL-1 βIL-1 RNIL-10TNF α
J. Mössner 2010
Nobelpreis fNobelpreis füür Medizin 2005r Medizin 2005Robin Warren & Berry MarshallRobin Warren & Berry Marshall
Minutes postprandially
Gastric Emptying of Resistant Tablets Gastric Emptying of Resistant Tablets vsvs MicrospheresMicrospheresLayer et al: Gastroenterology 1995;108:1427-33
Goebell et al: Gut 1993;34:669-75
0 60 120 180 240
Tablet
PelletsDrugMeal
JM 2010
Lipase Lipase SupplementationSupplementation::GastricGastric AcidAcid, , GastricGastric EmptyingEmptying
100.H07
Acid resistant tablets> 2-3 mm: Postprandial retentionNo mixture with substrate
Unprotected enzymes: Irreversible destructionat pH <4
JM 2010
Slide provided by Peter Layer
Rolle des MagensRolle des Magensin der Regulation der Sin der Regulation der Säättigungttigung
• Ghrelin: aus der Magenschleimhaut in den Blutkreislauf freigesetzt
• Stimuliert Nahrungsaufnahme (Hyperphagie)• Fetthaltige Nahrung hemmt die Grehlin
vermittelte Nahrungsaufnahme in Mäusen• Potential für die Entwicklung von
Appetitzüglern?– Gardiner J et al: Gastroenterology 2010; 138: 2468-76
J. Mössner 2010
Johann Georg Johann Georg WirsungWirsung
* 3. Juli 1589 in Augsburg† 22. August 1643 in
Padua, ermordet von Giacomo Cambier
Deutscher Arzt und Anatom
Entdeckte 1642 den nach ihm benannten Ausführungsgang des Pankreas, den er aber fälschlicherweise für ein Lymphgefäß des Darmes hielt
J. Mössner 2010
JM 2010
Physiologie der DigestionPhysiologie der Digestion
Azinuszelle
Trypsin(ogen)Trypsininhibitor
Gangzelle
CFTR
J. Mössner 2010
Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK
• CCK or CCK-PZ; Griechisch „cholè, „gelbe Galle"; cysto, „Sack"; kinin, „bewege"; bewege die Gallenblase
• Peptidhormon des Gastrointestinaltrakts & Gehirns– Induktion der Sättigung im Gehirn
• CCK, früher auch Pancreozymin, genannt• Synthese in I-Zellen der Mucosa des oberen
Dünndarms– Rolle in der Induktion einer Toleranz gegen Opioide?
JM 2010
Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK
• Stimulation der Freisetzung aus I-Zellen durch Oligopeptide, einige Aminosäuren (Phenylalanin), Fettsäuren
• Stimulation der Freisetzung durch „releasingpeptides“ des Pankreassekrets und der Duodenalmukosa („monitor peptide“, …)?
• Negative Feedback Inhibition:• Zerstörung der CCK-Freisetzungspeptide
durch TrypsinJM 2010
Cholecystokinin, CCKCholecystokinin, CCK• Hemmung der Magenentleerung und der Säuresekretion• Stimulation der Pankreasazinuszellen zur
Enzymsekretion, daher der frühere Name Pancreozymin– Stimulation menschlicher Azinuszellen direkt über CCK-
1(A) Rezeptoren?– Stimulation indirekt über CCK-2(B) Rezeptoren der Nerven:
Freisetzung von Acetylcholin– Hemmung der Gastrinsekretion über Stimulation der
Somatostatinsekretion über CCK-1 Rezeptoren– Stimulation der HCl-Sekretion über CCK-2 Rezeptoren der
Parietal- & ECL-Zellen– In Summe eher Hemmung der HCl Sekretion
JM 2010
SekretinSekretin
• Erstes bekanntes Hormon entdeckt von William Bayliss & Ernest Starling 1902
• Synthetisiert in S-Zellen des Duodenums in den Lieberkühnschen Krypten
• Sekretin kodiert durch das SCT Gen• 27 Aminosäuren• Freisetzung durch Magensäure, die in das
Duodenum gelangt
JM 2010
SekretinSekretin
• Stimulation der wässrigen Bikarbonatsekretion:– Brunnersche Drüsen des Duodenums, Pankreasgangzellen
& Azinuszellen (?)• Hemmung der Magensäuresekretion durch Hemmung der
Gastrinfreisetzung• Stimulation der Adenylatcyclase:
– cAMP „second messenger“• Kontrolle der Wasserhomeostase im gesamten Körper• Regulation des pH im Duodenum über Kontrolle der
Magensäuresekretion & Pufferung durch Bikarbonat• Rolle in der Osmoregulation: Hypothalamus, Hypophyse,
Nieren
JM 2010
• Insulin– Freisetzung aus B-Zellen der Langerhansschen Inseln– Wirkt auf Azini über einen portalen Kreislauf im Pankreas
• Welche Vorgänge beenden die Pankreassekretion?– Verlassen der Nahrung aus dem oberen Dünndarm– Feedback Hemmung durch freies Trpysin im
Darmlumen– Ileumbremse:
• NPY, PYY, GLP-1, opioide, serotinerge, adrenerge, …Mechanismen
• Induktion der Sättigung
JM 2010
PancreaticPancreatic PolypeptidePolypeptide• Secreted by PP cells: head of
pancreas• 36 amino acids• Function: selfregulation of
pancreas secretion activities(endocrine and exocrine)
• Effects on hepatic glycogen levels& gastrointestinal secretions
• Secretion in humans:– Increased after protein meal,
fasting, exercise & acutehypoglycemia
– Decreased by somatostatin & intravenous glucose
JM 2010
JM 2010
Regulation Regulation derder PankreasekretionPankreasekretion
““StimulusStimulus--Secretion CouplingSecretion Coupling”” derder PankreasPankreas--EnzymsekretionEnzymsekretion
JM 2010
IntrazellulIntrazelluläärerrer Transport Transport derderPankreassekretionsproteinePankreassekretionsproteine
JM 2010
MechanismusMechanismus derder PankreasPankreas--BikarbonatsekretionBikarbonatsekretion
JM 2010
S6 Ribosomal protein
p70 s6k
Insulin receptor CCK receptor
Akt/PKB
PI3-K
mTORComplex 1
mTORComplex 1
mRNAeIF4E
eIF4Gm7GTP
4E-BP1eIF4E4E-BP1
eIF4A
eEF2K (off)
eEF2eEF2(Active) (Inactive)
eEF2eEF2
Phosphatase
Amino acids
ACh receptor
Regulation Regulation derder ProteinsyntheseProteinsynthese des des PankreasPankreas
Kinase
80 S initiation complex
60 SAUG Stop AAAAA
40 S
JM 2010
Trypsinogen Trypsinogen ActivationActivation PeptidePeptide
Ala-Pro-Phe-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-N-
D19A D22G K23RA16V
TAP
N- -C*
R122HN29I
* **** ** *** ****** *
JM 2010
Physiologie der DigestionPhysiologie der Digestion
• Nur Amylase und Lipase bereits aktiv • Aktivierung von Trypsinogen durch Enterokinase
des Dünndarms• Aktivierung der Zymogene (Chymotrypsinogen,
Proelastase, Procarboxypeptidase, Prophospholipase A2, Procolipase …) durch Trypsin
• Zusammenspiel zwischen Gallensäuren, Colipase und Lipase: Optimale Digestion von Triglyceriden:
Freie Fettsäuren und Monoglycerid
J. Mössner 2010
Digestion durchextrapankreatische Enzyme
• Kohlenhydratverdauung u.a. durch Amylasedes Speichels
• Proteinverdauung u.a. durch Pepsin des Magens und Peptidasen der Dünndarmmukosa
• Fettverdauung durch Magenlipase
J. Mössner 2010
Vorzeitige intrapankreatischeAktivierung von Trypsinogen:
Schlüsselvorgang in der Pathogeneseder Pankreatitis
• Schutzmechanismen:
• SPINK: Serin Proteasen Inhibitor Typ Kasal• Chymotrypsin C
J. Mössner 2010
Trypsin
TrypsinInhibitor
JM 2010
Risikofaktor: Chymotrypsin CRisikofaktor: Chymotrypsin Cp.R254W and p.K247_R254del
J. Mössner 2010
healthy 2804 healthy 2804 0.7 0.7
hereditary pancreatitishereditary pancreatitis 143 143 3.3 3.3 4.64.6
idiopathic p. idiopathic p. 758 3.3 758 3.3 4.64.6
tropical p. tropical p. 71 14.7 71 14.7 13.613.6
alcoholic p. alcoholic p. 348 348 2.9 2.9 4.74.7
alcoholic liver diseasealcoholic liver disease 432 0.7432 0.7
n n MutantMutant [%] OR [%] OR
Rosendahl, … Mössner, … et al: Nature Genetics 2008; 40: 78-82
Risikofaktor: Risikofaktor: Chymotrypsin CChymotrypsin C
J. Mössner 2010
J. Mössner 2010
Risiko eine chronische Pankreatitis zu entwickeln: Risiko eine chronische Pankreatitis zu entwickeln: Zusammenspiel zwischen Genetik und UmweltZusammenspiel zwischen Genetik und Umwelt
? ?
ACP TCP ICP HP
PRSS1SPINK1
triplicationPRSS1
SPINK1CFTR
CTRC
SPINK1CTRCCTRC
SPINK1
Alkohol Ernährung??
Umweltfaktoren Genetische Faktoren
others?
duplicationPRSS1
Nikotin
Negative Feedback Hemmung der Negative Feedback Hemmung der PankreasenzymsekretionPankreasenzymsekretion
Proteasen zerstören CCK freisetzende Peptide
Plasma CCK EnzymsekretionPankreasgangdruckSchmerzen
J. Mössner 2010
InfluenceInfluence of Treatment of Treatment withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractson Pancreatic Enzyme on Pancreatic Enzyme secretionsecretion
• Study Design & Methods• 10 healthy volunteers• Intubation with a 4-lumen tube• Collection of gastric and duodenal juice via the first and
third tube• Perfusion with PEG via the second tube• Application of porcine pancreatic extracts via the fourth
tube, 4 times, 40 min intervals, active & heat denatured• Measurement of lipase, amylase, trypsin, chymotrypsin,
bicarbonate, volume• Plasma CCK: bioassay
Mössner et al: Gut 1989; 30: 1143-9J. Mössner 2010
InfluenceInfluence of Treatment of Treatment withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractson Pancreatic Enzyme on Pancreatic Enzyme SecretionSecretion and Plasma CCKand Plasma CCK
0
5
10
15
20
control active inactive
pmol
/L
Pancreatic extracts stimulate pancreatic enzyme secretionPancreatic extracts raise plasma CCKConclusion: Pancreatic extracts, due to their protein content,stimulate pancreatic enzyme secretion via the release of CCKNegative feedback operative only in the duodenum ?
J. Mössner 2010
InfluenceInfluence of of exogenousexogenous applicationapplication of of pancreaticpancreaticextractsextracts on on endogenousendogenous pancreaticpancreatic enzymeenzyme secretionsecretion
• Study Design & Methods• 23 healthy volunteers• Intubation with a gastric tube & a 2-lumen duodenal tube• Collection of gastric & duodenal juice via the 1st & 3rd
tube• Duodenal perfusion with PEG & phenylalanin +/- trypsin
or porcine pancreatic extracts with trypsin equivalentactivity via the second tube
• Measurement of human lipase by enzyme immunoassay• Plasma CCK: bioassay
Mössner et al: Pancreas 1991; 6: 637-44
J. Mössner 2010
InfluenceInfluence of of DuodenalDuodenal ApplicationApplication of Pure Trypsin of Pure Trypsin on on EndogenousEndogenous Pancreatic Lipase Pancreatic Lipase SecretionSecretion
0
200
400
600
800
1000
NaCl PhA NaCl PhA+Trypsin
Lipa
se (U
/h)
J. Mössner 2010
InfluenceInfluence of of DuodenalDuodenal ApplicationApplication of Pancreatic of Pancreatic ExtractsExtracts on Plasma CCK on Plasma CCK BioactivityBioactivity
0
12
3
45
6
NaCl PhA NaCl PhA+Panzytrat
CC
K (p
mol
/L)
J. Mössner 2010
01234567
-15 0 15 30 45 60 75 90time (min)
CC
K-b
ioac
tivity
(pm
ol/L
)
Mössner et al: Z Gastroenterol 1989; 27: 401-5
PlasmaPlasma--Cholecystokinin in Cholecystokinin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis
Oral application of a fat enriched liquid mealclosed circles: chronic pancreatitisopen circles: healthy volunteers
J. Mössner 2010
PlasmaPlasma--Cholecystokinin in Cholecystokinin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis
012345678
-15 0 15 30 45 60 75 90time (min)
CC
K-b
ioac
tivity
(pm
ol/L
)Oral application of a fat enriched liquid mealin chronic pancreatitisblack circles: + pancreatic extractswhite circles: - pancreatic extracts
J Mössner 2010
Pancreatic Pancreatic EnzymesEnzymes and Plasma CCKand Plasma CCK
• Hydrolysis of dietary fat by pancreaticlipase stimulates CCK release– Tetrahydrolipstatin (Orlistat: XenicalR):– decreases CCK via inhibition of
lipolysis– Hildebrand et al: Gastroenterology; 1998; 114: 123-9
J. Mössner 2010
PainPain ReductionReduction byby an Oral Pancreatic Enzyme an Oral Pancreatic Enzyme PreparationPreparation in in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis
• Study Design & Methods• double blind study, 19 patients• Pankreon vs Placebo for one week• Results• 15/19 less pain under verum• Drawbacks:• Patients not well characterized• Number of patients studied to small• Treatment period to short
– Isaksson & Ihse: Dig Dis Sci; 1983; 28: 97-102
J. Mössner 2010
ProteaseProtease--specificspecific suppressionsuppression ofofpancreaticpancreatic exocrineexocrine secretionsecretion
• Study Design & Methods• Double blind cross over study• Results• Less pain under verum• Drawbacks:• Mostly female patients• True chronic pancreatitis vs IBS?
– Slaff et al: Gastroenterology 1984; 87: 44-52
J. Mössner 2010
• Study Design & Methods• Cross over design• 47 patients (41 males, 6 females)• Pancreatic extracts (Panzytrat 20.000TM 5 x 2)
for 14 days followed by placebo for 14 d orvice versa
• Pain score 1 - 3, analgesics counted• Stool fat measured
• 43 Patients completed the studies
• Mössner et al: Digestion 1992; 53: 54-66
Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtractsin in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis
ResultsResults of a of a ProspectiveProspective PlaceboPlacebo--ControlledControlled Multicenter TrialMulticenter Trial
J. Mössner 2010
Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtracts
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
Placebo Verum
paindiarrheanauseavomitusflatulence
J. Mössner 2010
Treatment of Treatment of PainPain withwith Pancreatic Pancreatic ExtractsExtracts
0
4
8
12
16
20
TreatmentFirst
TreatmentSecond
Better under PlaceboBetter under Verum
J. Mössner 2010
PalliationPalliation of of PainPain in in ChronicChronic PancreatitisPancreatitis::UseUse of of EnzymesEnzymes
• Metaanalysis• 6 randomized, double blind, placebo
controlled studies
• Statistical analysis demonstrates no benefit for pancreatic enzymes
Mössner: Surg Clin North Am 1999; 79: 861-72
J. Mössner 2010
Funktionelle PankreasinsuffizienzFunktionelle Pankreasinsuffizienz
• Gastrektomie• BI- & BII Resektion• Gastrointestinaler Bypass
– Pankreatico-Cibale-Asynchronie• HCl Hypersekretion
– Zerstörung der Lipase• Diabetes: endokrin-exokrine Funktionsachse• Sprue
– Enterokinase fehlt oder erniedrigt– CCK & Sekretin fehlen oder erniedrigt
J. Mössner 2010
DuodenalDuodenal Lipase and SteatorrheaLipase and SteatorrheaDiMagno et al: N Engl J Med 1973;288:813
0
25
50
75
100
0 25 50 75 100 125
Feca
l fat
, %
Lipase output, % normal
Upper limit of normal
J. Mössner 2010
IntraduodenalIntraduodenal Digestion of Nutrients Following a Light MealDigestion of Nutrients Following a Light MealLayer et al: Gastroenterology 1997;112:1624-34
N = 15Healthy SubjectsMean ± SEN
utrie
nt D
eliv
ery,
kJ/
min
Minutes postprandially
Meal, 1257 kJ
76%
0
5
10
15
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Pylorus
Ligament of Treitz
J. Mössner 2010
IntraduodenalIntraduodenal Nutrient Digestion: Untreated Nutrient Digestion: Untreated Pancreatic InsufficiencyPancreatic Insufficiency
N = 12Chronic PancreatitisMean ± SEN
utrie
nt D
eliv
ery,
kJ/
min
Minutes postprandially
Meal, 1257 kJ
42%
0
5
10
15
-30 0 30 60 90 120 150 180 210 240
Pylorus
Ligament of Treitz
J. Mössner 2010
• Durchmischung der Galle mit dem Pankreassekret in der Ampulla Vateri
• Triacylglycerase (= Lipase) wird durch Gallensäuren gehemmt, falls keine Colipase vorhanden!
• Aktivierung der Procolipasedurch Trypsin
• Optimale lipolytischeAktivität: richtiges sterischesVerhältnis zwischen Lipase, Colipase und Gallensäuren
J. Mössner 2010
Inte
rnat
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Vat
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684-
1751
)
June
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001
Leuc
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hers
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Witt
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rg, G
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any
Abraham VaterProfessor of Anatomy,
Pathology and TherapyUniversity of Wittenberg 1719-1751
Funktion des DFunktion des Düünndarmsnndarms
• Digestion & Resorption von Nährstoffen• Resorption von Elektrolyten, Vitaminen,
Spurenelementen & Wasser• Propulsive Motorik & Ileal break• Nervales Organ: Gut-Brain-Axis• Barriere gegen Mikroorganismen:
– Mechanisch, Sekretion von Defensinen, darmeigenes Immunsystem (angeboren & erworben: u.a. Toleranz von Antigenen der Nährstoffe, IgA-Sekretion)
J. Mössner 2010
ResorptionsorteResorptionsorte der wichtigsten Nahrungsstoffe im der wichtigsten Nahrungsstoffe im Duodenum, Duodenum, JejunumJejunum, Ileum, Ileum
• Glukose Duodenum bis IleumMaximum: oberes Jejunum
• Fett Duodenum bis IleumMaximum: Duodenum &
mittleres Jejunum• Proteine Duodenum bis Ileum
Maximum: mittleres Jejunum• Kalzium Maximum: Duodenum, oberes
Jejunum• Phosphat Maximum: mittleres Jejunum• Eisen Maximum: mittleres Jejunum• Folsäure Maximum: oberes Jejunum• Vitamin B12 Terminales Ileum
J. Mössner 2010
IntestinaltraktIntestinaltrakt• Resorption von Monosacchariden, Aminosäuren,
Oligopeptiden:– Spezifische Transportmoleküle: Na+- bzw H+-abhängiger,
sekundärer aktiver Transport in die Mukosazelle– Basolateralen Seite der Mukosazellen: Abgabe in
extrazelluläre Flüssigkeit durch erleichterte Diffusion, ebenfalls mit Hilfe spezifischer Transportproteine
• Acylglycerine: Diffusion in die Mukosazellen• Sterole: Niemann Pick C1 like 1-Transporter
– Intrazellulär: Resynthese zu Triacylglycerinen. Cholesterinestern, Verpackung mit Apolipoprotein B48 zu Chylomikronen
– Sekretion durch Mukosazellen in Lymphbahn• Intestinaltrakt: Ort großer Flüssigkeits- und
Ionenbewegungen (pro 24 Stunden: 8 l Flüssigkeit)
J. Mössner 2010
IntestinaltraktIntestinaltrakt
• Schutz des Organismus vor zahlreichen Antigenen durch effektive immunologische Barriere• Intraepitheliale Lymphocyten, Plasmazellen: IgA
• IgA-Moleküle: Transzytose in das Lumen des Intestinaltraktes („Antikörpertapete“)
• Binden und inaktivieren viele Antigene, z.B. Toxine, Viren, Bakterien
• Unterhalb der Epithelschicht lokalisierte Mastzellen:• IgE vermittelte Freisetzung von Mediatorstoffen:• Wasser- und Elektrolytsekretion
• Durchfallreaktion:• Ausschwemmung vieler Antigene, Bakterien, …
• Defensine
J. Mössner 2010
J. Mössner 2010
HereditaryHereditary HemochromatosisHemochromatosis::PathogenesisPathogenesis, Diagnosis and Treatment, Diagnosis and Treatment
PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408
• 845 G--> A: C282Y Genprodukt• Toxische Akkumulation von Eisen in Leber, Herz,
endokrinen Organen• Ursache: Mutationen von Proteinen, die
Eisenresorption steuern:• Verlust des Transferrin-Rezeptor-2, Hämojuvelin,
Hepcidin oder Ferroportin Mutationen• HFE homozygote C282Y Polymorphismen zahlreich• Trotz Mutationen: Wenige entwickeln
Hämochromatose
J. Mössner 2010
Pathogenese der HFEPathogenese der HFE--MutantenMutanten
normal C282Y
Transferrin
Transferrinrezeptor
HFE
Fe
Fe
Fe
Gestörte Interaktionvon HFE und
Transferrin-Rezeptor
Defekt des Eisen-„Sensing“-Systems
Hochregulation desMetalltransporters
Eisenüberladung
J. Mössner 2010
Internalisierung vonFerroportin durch Hepcidin:
Ferroportin Abbau
PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408
Feedbackmechanismus:Feedbackmechanismus:Eisen reguliert Eisen reguliert hepatischehepatische HepcidinsekretionHepcidinsekretion
Eisensensing: bone morphogenic proteinsHemojuvelin
J. Mössner 2010
PietrangeloPietrangelo A: A: GastroenterologyGastroenterology 2010; 139: 3932010; 139: 393--408408
Hepcidin reguliert die Eisenfreisetzung aus Duodenalepithelien und Makrophagen:Interaktion mit Ferroportin
HFE, TfR2, HJF:Erforderlich zur Regulation der Hepcidinsekretion der Leber je nach Eisenbedarf
Funktion des DFunktion des Düünndarmsnndarms
• Hormonale & metabolische Funktionen– Enterozyten & enteroendokrine Zellen der
Mukosa• Neue Regelkreise:
– Gallenblasenmotilität & Sterolmetabolismus
– Ausgeglichener Glukose- & Energiehaushalt
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Regulation der Regulation der GallenwegsmotilitGallenwegsmotilitäätt
• Postprandiale Sekretion von CCK:• Aktivierung von CCK1R auf glatten Muskelzellen der
Gallenblase &• Aktivierung vagaler Efferenzen: Acetylcholinfreisetzung
präsynaptischer Neurone • Stimulierung der Glattmuskelkontraktion• Neuronale CCK-Rezeptoren & Freisetzung des
Neurotransmitters vasoaktives intestinales Peptid (VIP):• Relaxation des Sphinkter Oddi• Stellenwert der CCK-vermittelten Gallenblasenkontraktion:• Hohe Gallensteininzidenz
– Parenterale Ernährung– Behandlung einer Akromegalie mit Somatostatinanalogon Octreotid
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Regulation der Regulation der GallenwegsmotilitGallenwegsmotilitäätt
• Gallenblasenfüllung hormonell reguliert– Enterozyten des Ileums: in Abhängigkeit der intrazellulären
Gallensalzkonzentration Aktivierung des nukleärenTranskriptionsfaktors Farnesol-X-Rezeptor (FXR)
– Gallensalzrezeptor FXR: steigert Transkription des „FibroblastGrowth Factor 15“ (FGF15)
– Bindet an FGFR3 auf glatten Muskelzellen der Gallenblasenwand– cAMP-abhängige Relaxation der Gallenblase
• Regelkreis: CCK vermittelte Kontraktion der Gallenblase nach Nahrungsaufnahme, Sekretion von Galle zur Unterstützung der Verdauung und Resorption von Nahrungsbestandteilen, Gallensäuren in den Enterozyten des terminalen Ileumsstimulieren Transkription von FGF15/19, Relaxation & Füllung der Gallenblase
• M. Crohn des terminalen Ileums oder nach Ileozökalresektion: vermindertes Gallenblasenvolumen
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FGF15/19GS
FGFR3
CCK1R
CCK
GallenblasenGallenblasen--ffüüllungllung
GallenblasenGallenblasen--kontraktionkontraktion
Terminales Ileum
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Regulation der GallensRegulation der Gallensääuresynthese durch FGF15/19: uresynthese durch FGF15/19: Hemmung der Hemmung der hepatischenhepatischen GallensGallensääuresyntheseuresynthese
• Bindung an FGF Rezeptor 4 der Hepatozyten• Mitwirkung des „Small Heterodimer Partner 1“:• Aktivierung von FGF R4:• Verminderte Expression der Cholesterin 7α-Hydroxylase
(CYP7A1)• CYP7A1 Schlüsselenzym des klassischen Wegs der
Gallensäuresynthese aus Cholesterin• Enterozyten:
– Teil der enterohepatischen Zirkulation der Gallensäuren– Regulierung des Gallensäuremetabolismus: Sekretion &
hormonale Funktion von FGF15/19: aktive Rolle bei der durch Gallensalze vermittelten Hemmung der hepatischenGallensäuresynthese
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FGF15/19GS
FGFR4 Gallensäuresynthese ↓Fettsäuresynthese ↓Glukoneogenese ↓
Terminales Ileum
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Insulinsekretion ↑Motilität ↓
Magenentleerung ↓Sättigung
Nahrungsaufnahme ↓
Ileum, Kolon(enteroendokrine L-Zellen)
Glucagon-like Peptide
GallenblasenkontraktionPankreasenzymsekretion
Nahrungsaufnahme ↓Magenentleerung ↓
Dünndarmmotilität ↑
Duodenum, Jejunum(enteroendokrine I-Zellen)
Cholecystokinin
Appetit ↑Nahrungsaufnahme ↑
Körpergewicht ↑Motilität ↑
Magen und Duodenum(X/A Zellen)
Ghrelin
FunktionenBildungsort Hormon
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GallenblasenrelaxationGallensäurensynthese↓
Glukoneogenese ↓Fettsäuresynthese ↓
Ileum(Enterozyten)
FGF19
Glukosesekretion Leber ↑
Motilität ↓Nahrungsaufnahme ↓
Ileum, Pankreas(L-Zellen)
Glukagon
Magenentleerung ↓Nahrungsaufnahme ↓
Ileum, Kolon(enteroendokrine L-
Zellen)
Peptide Tyrosine-Tyrosine
FunktionenBildungsort Hormon
Funktion des DickdarmsFunktion des Dickdarms
• Transport der nicht resorbierbaren Nahrungsbestandteile
• Propulsive Motorik• Resorption von Wasser• Willkürlich mögliche geregelte Entleerung• Funktion der Bakterien im terminalen Ileum
und Colon?– Regulation der Integrität der Mukosa– Regulation des Körpergewichts, ….
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KolonKolon
• Kohlenhydrate & Lipide– Vergärung zu niedermolekularen organischen Säuren: – Lactat, Acetat, & Butyrat– Entstehung verschiedener Gase:– CO2, Methan, Wasserstoff
• Proteine & Aminosäuren:– Bakteriell induzierter Fäulnisvorgang
• Viele Aminosäuren werden durch intestinale Bakterienflora zu toxischen Aminen decarboxyliert:– aus Lysin Cadaverin– aus Arginin Agmatin– aus Tyrosin Tyramin– aus Ornithin Putrescin und– aus Histidin Histamin
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600 Jahre Universit600 Jahre Universitäät Leipzig t Leipzig dies academicus, 2. Dezember 2009dies academicus, 2. Dezember 2009
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Ärzte geben Medikamente, von denen sie wenig wissen, in Menschenleiber, von denen sie noch weniger wissen, zur Behandlung von Krankheiten, von denen sie überhaupt nichts wissen!
Voltaire (21.11.1694 - 30.05.1778)