Vorlesung Tumortherapeutika
EinleitungAntimetaboliteMikrotubuli-Inhibitoren
Sommersemester 2010Prof. Dr. Dagmar Meyer zu Heringdorf
Charakteristische Merkmale von Tumoren
Ungehemmtes Wachstum
Potential zur unbegrenzten Replikation
Unterdrückung der Apoptose
Angiogenese
Gewebeinvasivität
Metastasierung
Angriffspunkte von Tumortherapeutika
Hemmung der Zellteilung
Induktion von Apoptose
„Klassische“
Cytostatika:
Schädigung der DNA
Störung der DNA-Synthese
Hemmung der Zellzyklus-Progression
Gezieltere
Therapie:
Einfluss auf die Signalverarbeitung der Tumorzellen
Hemmung der Tumor-Angiogenese
Schrittweise genetische
Veränderungen
Polyklonale TumorenResistenzbildung
Polychemotherapie
Spezifische Erkennung und Vernichtung von Tumorzellen
Zellzyklus und Wirkung von Cytostatika
Mitosehemmstoffe: Mikrotubuli-Inhibitoren
Antimetabolite
AlkylantienPlatinverbindungenTopoisomerase-InhibitorenCytostatisch wirksame Antibiotika
Unerwünschte Wirkungen der Cytostatika
„Klassische“
Cytostatika
Knochenmark- suppression
NeutropenieThrombopenieAnämie
MukositisDiarrhoe
HaarausfallImmun- suppression
MutagenitätKanzerogenitätTeratogenitätSekundärneoplasien
Abtötung sich schnell teilender Zellen
Spezifische Vernichtung von Tumorzellen
ÜbelkeitErbrechen>emetogenes
Potential
Wirksamkeit der Cytostatika-Therapie
kurativ -
palliativadjuvant: zusätzlich zu OP und Bestrahlungneoadjuvant: vor OP
Volumen- verdopplungs-
zeit
Heilungs- rate
Morbus Hodgkin 3-4 Tage 80 %
Hoden- karzinom 5-6 Tage 90 %
Colon- karzinom 80 Tage < 5 %
Bronchial- karzinom 90 Tage < 5 %
Antimetabolite: Purinanaloga
1.
Hemmung der Synthese von AMP, GMP und Purinbausteinen
2.
Einbau in die DNA
SH X
Umwandlung zu Nukleotiden
SHX
Antimetabolite: Purinanaloga
6-Mercaptopurin
6-Tioguanin
Abbau durch Lebermetabolismusu.a. durch Thiopurin-Methyltransferase
Polymorphismus
Indikationen: Leukämien (ALL, AML)
Abbau von 6-Mercaptopurin über XanthinoxidaseAllopurinol
Dosisreduktion von 6-Mercaptopurin
Azathioprin Prodrug
von 6-MercaptopurinImmunsuppressivum(Transplantation, rheumatoide
Arthritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen)
Xanthin-Oxidase Allopurinol
Purin-Stoffwechsel
Hypoxanthin/Xanthin
Harnsäure
T
6-Mercaptopurin
ThioharnsäureKnochenmarksuppressionHepatotoxizität
Antimetabolite: Purinanaloga
(Nukleoside)
Fludarabin
(CLL)
Cladribin
(Haarzelleukämie
/ Multiple Sklerose)
Pentostatin
(Haarzelleukämie)
Anreicherung toxischer
Konzentrationen von Desoxynukleotiden
Antimetabolite: Pyrimidinanaloga
5-Fluorouracil (5-FU)
Umwandlung zum Nukleotid1. Hemmung der Thymidylat-Synthase
(Bildung von dTMP)
2. Einbau in die DNA
Indikationen: solide Tumoren
kolorektales
Karzinom, Mammakarzinom
u.a.
UAW: Knochenmarksuppression, Mukositis, Dermatitis, Haarverlust, Neurotoxizität, Hand-Fuß-Syndrom
Prodrugs:TegafurCapecitabin
(5-FU-Bildung durch Thymidinphosphorylase
bevorzugt in Tumorzellen)
z.B. adjuvante
Monotherapie beim kolorektalen
Karzinom
Erythem, Dysästhesie, Parästhesie, Schwellung, Ulzerationen, Blasen, starke SchmerzenVerlust der Fingerabdrücke
Abbau über Dihydropyrimidin-Dehydrogenase
Polymorphismus
Antimetabolite: Pyrimidinanaloga
Cytarabin (Cytosin-Arabinosid)
Gemcitabin
Abbruch der DNA-Synthese
AML PankreaskarzinomNicht-kleinzelliges
Bronchialkarzinom
Harnblasenkarzinom
KnochenmarkstoxizitätFieberanstiegHautausschlägeGel. Interstitielles Lungenödem
KnochenmarksuppressionMukositisFieberPulmonale
Toxizität
Antimetabolite: Methotrexat
1.
Hemmung der Dihydrofolsäure-Reduktase → Tetrahydrofolsäure ↓
→ Störung im C1-Stoffwechsel: Synthese von Thymidin, Purinen, Methionin, Serin
2.
Hemmung der Thymidylat-Synthase3.
Hemmung von Enzymen der Purin-
Synthese
Aufnahme durch spezifischen Transporter
Anheftung von Glutamat-Resten → MTX-PG
→ Akkumulation
MTX-PG
MTX
Methotrexat: Indikationen
viele Tumoren:ALL, non-Hodgkin-LymphomeMonotherapie beim Chorionkarzinom
(kurativ)
Osteosarkom, Mammakarzinom
Sehr niedrige Dosis: Immunsuppressivum• Rheumatoide
Arthritis bis 20 mg/Woche• Schwere Psoriasis
Niedrige Dosis: <100 mg/m2
KOFMittlere Dosis: 100-1000 mg/m2
KOF
Hohe Dosis: >1000 mg/m2
KOFLeukovorin-Rescue
Meningeosis leukaemica: intrathekale
Gabe
Tumorzelle Körperzelle
Formyl-Tetrahydrofolsäure(Leukovorin)
Methotrexat
Resistenzen: Veränderung des FolattransportersDihydrofolsäure-Reduktase: Mutation, GenamplifikationVerminderung der Polyglutamat-Bildung
Pemetrexed
Methotrexat-PG
bleibt über Wochen (Nieren) / Monate (Leber) in den Zellen Nephrotoxizität, Hepatotoxizität
(teilw. ohne Transaminasen-Anstieg!)
Elimination über die Nieren: glomeruläre
Filtration + tubuläre Sekretion Vorsicht mit NSAIDs bei Hochdosis-Therapie: Ausfällung in den Nieren
Methotrexat: unerwünschte Wirkungen
Schleimhautschäden, zentralnervöse Störungen
Hemmstoff der Thymidylat-Synthase, der Dihydrofolat-Reduktase
u.a.
Mikrotubuli-Inhibitoren
Mitose-Spindel
Taxanedynamisches Gleichgewicht
Wachstum Schrumpfung
Neuron: axonaler
Transport
Vinca-Alkaloide
sensorisch > motorischParästhesien, Brennen, AllodynieTaubheitsgefühl, vermindertes Vibrationsempfindenabgeschwächter AchillessehnenreflexVerlust der Propriozeption
Fortschreiten von distal
nach proximal
Mikrotubuli-Inhibitoren: Polyneuropathie
Schädigung der HirnnervenEnzephalopathienStörungen des autonomen Nervensystems
Mikrotubuli-Inhibitoren: Vinca-Alkaloide
Cantharantus roseus(Madagaskar-Immergrün)
Vincristin
(starke neurotoxische Wirkung)
Vindesin
Vinorelbin
Vinblastin
Verschiedene Indikationen: akute lymphatische
Leukämie, Lymphome, Melanome,
Bronchialkarzinom, Mammakarzinom, u.a.
Elimination über Lebermetabolismus
und Ausscheidung über die Galle
Resistenz durch p-Glykoprotein
Mikrotubuli-Inhibitoren: Taxane
Taxus brevifoliaPazifische Eibe
Paclitaxel
Docetaxel
Verschiedene Indikationen: Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, Prostatakarzinom,
nicht-kleinzelliges
Bronchialkarzinom, Kopf-Hals-Tumore u.a.
Abbau über Cytochrom
P450-Isoenzyme
Überempfindlichkeitsreaktionen (Lösungsvermittler mod. Rizinusöl) Prämedik. mit Dexamethason
+ H1
/H2
-Blocker
HauttoxizitätFlüssigkeitsretention
Resistenz durch p-Glykoprotein
Mitosehemmstoffe
in der Entwicklung
Ziel 2: Hemmung der Mitosespindel
ohne Wirkung auf neuronale Mikrotubuli
Inhibitoren von Kinesinen:Eg5-Inhibitoren
Inhibitoren von mitotischen
Kinasen: Aurora-Kinasen, Polo-like-Kinasen
Ziel 1: weniger Resistenz (p-Glykoprotein)
Epothilone: Ixabepilon, Sagopilon
Zusammenfassung
Antimetabolite
Purinanaloga: 6-Mercaptopurin, 6-Tioguanin, Cladribin, Fludarabin, Pentostatin
Pyrimidinanaloga: Fluorouracil, Cytarabin, Gemcitabin
Folsäure-Antagonisten: Methotrexat
(Pemetrexed)
Mikrotubuli-Inhibitoren
Vinca-Alkaloide: Vincristin, Vinblastin, Vindesin, Vinorelbin
Taxane: Paclitaxel, Docetaxel