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Entwicklung neuer Antibiotika
Prof. Dr. Heike Brötz-Oesterhelt
Institut für Pharmazeutische Biologie und
Biotechnologie
Universität Düsseldorf
BÄK 01.02.2012
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2
? 1930er 1940er 1950er 1960er 1990er 1970er 2000er 1980er
Beispiele
bakterieller
Resistenz-
entwicklung
1942
Sulfon-
amid-
Resistenz
1950er
-Lactam-
Resistenz
1961
MRSA
1968
Tetracyclin
Resistenz
1972
Multi-
resistente
Salmonella
typhi
1986
VRE
1990er
Fluoro-
chinolon
Resistenz
1997
Entdeckung
von VISA
2000er
Erste
Resistenzen
gegen
Linezolid
und
Daptomycin
2002
VRSA
1935
Sulfonamide
1940
Penicillin
1962
Chinolone
1962
Streptogramins
1949
Tetracycline
Einführung neuer
Antibiotikaklassen in
die Therapie
1950
Aminoglycoside
1952
Makrolide
1958
Glycopeptide
Das “goldene Zeitalter” der Antibiotika –
2000
Oxazolidinone
2003
Lipopeptide
war nur von kurzer Dauer
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3
Bakterielle Resistenz ist auf dem Vormarsch …
WHO:
Infektionskrankheiten zurück auf Platz 3 der Todesursachen in den USA
(75% bakterielle Infektionen, 19% HIV)
Resistenz-Inzidenz in US-Krankenhäusern
MRSA: Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, VRE: Vancomycin-resistenter
Enterococcus sp., FQPA: Fluoroquinolone-resistenter Pseudomonas aeruginosa
Quelle: IDSA Report 2004 „Bad bugs – no drugs“
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4
… und verschont auch Europa nicht
Quelle: European Antimicrobial Resistenz Surveillance
System (EARSS); AMR Datenbank
Carbapenem Resistenz in
P. aeruginosa (2011) Methicillin Resistenz in
S. aureus (2011)
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5
Zwar ist das Problem erkannt …
23 Nov 2010 Report of the European Centre for Disease Prevention and Control „Multidrug-resistant bacteria remain a public health issue in Europe“
... new European-wide surveillance data on antibiotic resistance ... With annually up to 400,000 patients reported to suffer from infections resistant to multiple antibiotics, the data show that antibiotic resistance remains a public health problem across the European Union.
... Without effective last-line antibiotics, doctors face the dilemma of not having any treatment options left.
The focus of this years European Antibiotic Awareness Day is promoting prudent antibiotic use in hospitals ... only using antibiotics when they are needed, with the correct dose, dosage intervals and duration of the course. Activities to promote prudent use of antibiotics are taking place in 36 different European countries, including all member states of the European Union.
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6
… doch neue Entwicklungskandidaten sind rar
Zahlreiche Pharmafirmen haben ihre Antibiotikaforschung eingestellt.
Wenige neue Klassen in industrieweiten Entwicklungspipelines, meist früh.
Besonderer Bedarf fortgeschrittener Substanzen gegen Gram-negative Bakterien.
Die Zahl der Patente und Neuzulassungen nimmt ab.
Angepasst nach
Boucher et al., CID 2009:48,
IDSA report on development pipeline
Neuzulassung von systemischen Antibiotika
in den USA pro 5-Jahres Periode
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7
Gründe für den Ausstieg von „Big Pharma“
Geringere Einnahmen durch Antibiotika-Kurzzeittherapie versus
Dauermedikation in anderen Therapiefeldern
Dennoch F&E Kosten in ähnlicher Höhe (ca. 800 Mio. US $ pro Medikament)
Starke Konkurrenz des generischen
Antibiotikamarktes, mit gutem Therapie-
standard bei empfindlichen Keimen
Bestrebungen neue Substanzen
als Reserveantibiotika zu schonen
Niedrige Erfolgsraten bei den
genomischen Screeningkampagnen
der 90er Jahre
Foto: springermedizin.de
Misserfolge in der Forschung,
Schwierigkeiten in der Entwicklung und
geringere Einnahmen bedingen den Ausstieg.
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8
Alter der Bakterien: 2 Milliarden Jahre
Alter des Neuzeitmenschen ca. 40.000 Jahre
Generationszeit Mensch: 30 Jahre
Generationszeit Bakterium: 30 min
1 Generationszeit Mensch = 525 000 Generationszeiten Bakterien
Resistenzentwicklung gegen Antibiotika
ist natürlich und unvermeidbar
Durch die natürliche Mutationsrate kommt es statistisch in jeder
tausendsten Bakterienzelle zu einer Mutation
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9
Antibiotikaresistenz wird nicht einfach wieder vergehen
… wir müssen einen Weg finden, damit langfristig zurecht zu kommen
Antibiotikaforschung stimulieren
(industriell und akademisch)
Firmeninteresse (wieder)erwecken
Neue Substanzen zur Zulassung bringen
Antibiotika verantwortungsbewusst einsetzten
Resistenzausbreitung rigoros kontrollieren
Bewusstsein wecken für Antibiotika als kostbare - und limitierte - Ressource
Ko-existenz mit Antibiotikaresistenz
Etablierte Antibiotika schonen,
neue Klassen mit innovativem Wirkmechanismus suchen
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Moderne Antibiotikaforschung -
Im Wettlauf gegen die Resistenzentwicklung
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11
Klassischer Ansatz
ergänzt durch moderne Methoden
Ausgangspunkt ist hier
eine neue Substanz mit
interessanter
antibakterieller Wirkung
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12
Konzept des modernen Substanz-bezogenen
Ansatzes
Suche nach neuen antibakteriellen Verbindungen
Naturstoffe aus neuen Quellen, fokussierte synthetische Bibliotheken
beschleunigte Substanzisolierung und -identifikation
beschleunigte Target-Aufklärung mittels funktioneller Genomik
Derivatisierung mittels moderner Medizinalchemie
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13
Daptomycin – alte Substanz, neuer
Wirkmechanismus, langer Atem in der Entwicklung
Daptomycin (Cubicin®)
Cubist
FDA Zulassung 2003
EMEA 2006
Gram +
Wirkt an der Cytoplasmamenbran, genauer Mechanismus noch unbekannt,
keine nennenswerten Kreuzresistenzen zu etablierten Klassen
i.v. Applikation
Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (cSSTI)
rechtsseitige Endokarditis durch S. aureus (RIE)
Bakterämie nach cSSTI und RIE
Komplikation Rhabdomyolyse beherrschbar durch 1x tägl. Applikation; CPK
Kontrolle
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ADEPs – Naturstoff zeigt ein neues
Wirkprinzip auf
14
N
OO
NH
O
O
O
NHO
O
NH
OMe
N
N
N
OO
NH
O
NHO
O
NH
OMe
N
N
OH
CO2H
pH > 7ring opening
hn
A54556A – ADEP1
14
Nat. Struct. Mol. Biol.
17, 471 (2010)
Acyldepsipeptide (ADEPs)
Exploratorische Phase
Gram +
Fehlregulierung
verwandelt eine Bakterien-
eigene Protease in ein
todbringendes Instrument
i.v. Applikation
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15
Neuer Wirkstoff, klassisches Target - Plectasin (Novozymes, zeitweise Sanofi/Aventis)
Erstes Defensin aus einem Pilz (Pseudoplectania nigrella)
Aktiv gegen multi-resistente Staphylokokken und Streptokokken
nur i.v.
Erstes Defensin mit einem spezifischen Zielmolekül = der Zellwandvorstufe
Lipid II (keine Porenbildung in der Membran)
Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese
Hoch validiertes Target (auch genutzt von Vancomycin),
neue Bindungsstelle, keine Kreuzresistenz
Derivat NZ2114, präklinisch, derzeit on hold
Plectasin
Science (2010) 328, 1168 - 1172
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16
Der genomische Ansatz
Ausgangspunkt ist das
Target (Zielmolekül), die
antibakterielle Substanz
wird erst nachfolgend
gesucht
Erstes bakterielles Genom,
Haemophilus influenzae
Fleischmann et al., Science, 1995
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17
Konzept des Target-basierten Ansatzes
Mehr als 1000 vollständig entschlüsselte bakterielle Genome verfügbar
ca. 1500 bis 6000 Gene pro Genom
Darunter vermeintlich mehr als 100 Breitspektrumtargets
nur maximal 20 Targets durch derzeitige Antibiotika adressiert
Auswahl eines neuen geeigneten Targets (Bioinformatik)
Entwicklung eines Testsystems (Molekurbiologie, Biochemie)
Screening nach neuartigen Inhibitoren
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18
NH O
N
S
N
O
OH
Cl Cl
F
NH
Fragment-basiertes Screening /
Strukturelles Design
Neue Gyrase-Inhibitoren
Pyrrolamide hemmen die GyrB ATPase (Astra Zeneca)
Fragment-Bibliothek mit optimierter Physikochemie
SAR durch Kernspinresonanzspektroskopie
Wiederholte Zyklen von Röntgenkristallograpie
<1 µg/ml MHKs S. pneumoniae, H. influenzae, M. catharralis
in vivo Aktivität noch schwach
Rationale Suche nach neuen Inhibitoren für ein validiertes Target
(ICAAC 2008 F-2025-29; 2009 F1-1977)
Bindungs-
tasche1
Bindungs-
tasche2
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19
Breitspektrum -lactamase Inhibitor für die
Kombinationstherapie
NXL-104 (Novexel, AstraZeneca; klinische Phase II in Kombination with
Ceftazidime) als potenter Inhibitor von Klasse A ESBLs, Klasse A
Carbapenemasen und Class C –Lactamasen
JAC (2009), Bnd.. 64, S. 326-329
N
N
O
O
NH2
OSO3H Na
+
NXL-104tetrahydro-diazepinone coreKPC-2: IC50 35 nM
-
S
R
Ser
O
N
carbamate
NXL-104 in CTX-M 15
Gut geeignet zur Therapie Gram-
negativer Infektionen incl.
Pseudomonas
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Penems
1226 US $ mio
5%
Macrolides
4646 US $ mio
18%
Quinolones
4735 US $ mio
19%
Other antibiotics
3131 US $ mio
12%
Penicillins
4156 US $ mio
16%
Cephalosporins
7596 US $ mio
30%
20
Optimierung etablierter Antibiotikaklassen
Dieser Prozess liefert noch
immer die meisten
Neuzulassungen, darunter auch
Resistenzbrecher
Chinolone
19 %
Penicilline
16 %
Andere
12 %
Makrolide
18 % Peneme
5 %
Cephalosporine
30 %
weltweiter
Antibiotikamarkt
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21
Tigecyclin (Tigacil®)
Glycylcyclin (Tetracylin-Derivat)
Wyeth, Pfizer
Zulassung FDA 2005, EU 2006
Umgeht die Tetracyclin-Resistenzmechanismen „ribosomal protection“ und Efflux
Spektrum: Gram+
Gram- incl. ESBL Enterobacteriaceae
incl. Acinetobacter
ohne Pseudomonas
i.v. Applikation
Indikationen: amulante Pneumonie
komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
komplizierte intra-abdominale Infektionen
Sept. 2010 FDA erwirkt Änderung der Gebrauchsinformation
„increased risk of mortality“ ... Evtl. durch rein bakteriostatische Wirkung bedingt
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
N
H
O
N
H
OH O O
N
OH
O
NH2
N
OHOH
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22
Telavancin (Vibativ®)
Vancomycin-Derivat
Theravance, Astellas
FDA Zulassung Sept. 2009
EU Sept. 2011
Dualer Wirkmechanismus:
bakterielle Zytoplasmamembran als zweites Target
zusätzlich zum primären Target Zellwandvorstufe --> Membrandepolarisierung und
K+-Efflux
Spektrum: nur Gram+
i.v. Applikation
Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen (FDA)
nosokomiale Pneumonie, 2nd line (FDA)
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen NH
NH
POH
OOH
OH
O
NH
O OHO
OH
OHO
OHOH
Cl
Cl
NH
NH
NH
NH
OH
NH
O O
NO
O O
O
O
O
NHMe
OH
H
CO2H
OH
CONH2
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23
Ceftarolin (Teflaro®)
anti-MRSA Cephalosporin (5. Gen.)
Takeda, Forest, AstraZeneca
FDA Zulassung Okt. 2010
EU Sept. 2012
Gram +
Gram- zum Teil (keine ESBL und Anaerobier)
nicht gegen Pseudomonas
Beta-Lactam Antibiotikum mit Wirkung gegen PBP2a von Methicillin-resistenten
Staphylokokken
i.v. Applikation
Indikationen: komplizierte Haut- und Weichteilinfektionen
ambulant erworbene Pneumonie
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
H
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24
ACHN-490
Neoglycosid (Aminoglycosid)
Achaogen,
klin. Phase II
nur Gram -
einschließlich Pseudomonas
Sterische Hinderung der Aminoglykosid-modifizierenden (= inaktivierenden)
Enzyme
i.v. Applikation
Resistenzbrecher innerhalb bekannter Klassen
O
O
NH
OH
NH
NH2
OHNH
OH
OH
NH2NH
2
O
OH
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25
Fazit und Ausblick
Guter Wissensstand und Technologieplattform
Rückzug zahlreicher Pharmafirmen aus der Antibiotikaforschung, wiedererwachtes Interesse einzelner Unternehmen
Gram-positive Therapiemöglichkeiten (derzeit) akzeptabel (Fokus auf Staphylokokken), jedoch peroral wirksame, bakterizide und gut penetrierende Wirkstoffe weiterhin nötig
Gram-negative Pipeline sehr dünn, dort liegt jedoch ein aktueller Forschungsfokus
Etablierte Antibiotikaklassen liefern derzeit noch Resistenz-brechende Derivate
Massiver Mangel an neuen Wirkstoffklassen