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Referent: Sebastian Krämer
Betreuerin: Saskia Hähn
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Inhaltsübersicht
� 1. Allgemeines zur C-F Bindung� 2. Überblick über die Geschichte der fluorierten
organischen Verbindungenorganischen Verbindungen� 3. Die Eigenschaften fluorierter Reagenzien� 4. Herstellung von fluororganischen Verbindungen� 5. Verwendung von Fluorreagenzien� 6. Literatur
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1. Allgemeines zur C-F BindungFluor bildet die stärkste Einfachbindung zu Kohlenstoff aus
C H F Cl Br I O
C-X ~350 415 485 330 275 240 350
Tabelle: Bindungsenergien (in kJ/mol)
Fluor besitzt einen ähnlichen Van der Waals Radius wie Wasserstoff (135 zu 120 pm). Daher „Wasserstoffmimik“ und der Einsatz in Pharmazeutika
C-X ~350 415 485 330 275 240 350
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Durch die hohe Elektronegativität (4,0 nach Pauling) ist die C-F Bindung sehr stark polarisiert (Cδ+-Fδ-). Dies beeinflusst die Nachbargruppen (z.B. Acidität, siehe Trifluoressigsäure)
pKS 4,76 0,23
Fluor bildet starke Wasserstoffbrücken aus, daher kann sich die Molekülgeometrie u.U. stark ändern, wenn Fluor als Substituent eingeführt wird.
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2. Überblick über die Geschichte der fluorierten organischen Verbindungen
- 20‘er: Fluoraromaten durch Balz-Schiemann Reaktion- 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon), - 30-40‘er: Kühlmittel (Frigen), Feuerlöscher (Halon),
Polymere (Teflon), Treibmittel in Spraydosen- 50‘er: chemische Kampfstoffe, Pharmazeutika- Seit den 80‘ern: LCD‘s in Aktiv Matrix Displays
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3. Die Eigenschaften fluorierter Reagentien
Trotz der starken Polarisierung der C-F Bindung ist diese weitestgehend inert, da F- eine sehr schlechte Abgangs-gruppe ist (in organischen Lösemitteln)
Allerdings werden die Nachbargruppen (v.a. Carbonyl-gruppen) durch den starken -I Effekt aktiviert und weisen eine sehr viel größere Carbonylaktivität auf
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3.1 in Alkanen
Perfluorierte organische Moleküle sind i.d.R. inert und daher ungiftig.
Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu Terminale -CHF2 Gruppen werden im Körper oxidativ zu -CF2-COOH metabolisiert, diese sind toxisch
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3.2 in Aromaten
Benzol geht SEAr Reaktionen ein
H
H
H
H
H
Perfluorbenzol nicht
H
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Elektronenverteilung im Benzol und Perfluorbenzol
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4. Herstellung von Fluororganischen Verbindungen4.1 Direktfluorierung
Problem: Problem: R-CH3 + F2 � R-CH2F + HF ∆H = -479 kJ/mol
Bindungsenthalpien: F2 158 kJ/mol H-F 567 kJ/mol
Reaktionsenthalpie größer C-H 415 kJ/mol als die C-C Bindungsenergie C-C 350 kJ/mol
C-F 485 kJ/molC-O 350 kJ/mol
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Lösung:Arbeiten in extremer Verdünnung (z.B. 10% F2 in N2)
Das F2 Molekül muss während der Reaktion „aktiviert“ werden (in elektrophilen Additionen)
δ- δ+δ δ
δ+
Keine stereospezifischen Additionen an Doppelbindungen
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4.2 Elektrofluorierung
Prinzip:Organische Substrate werden in wasserfreier Flusssäure elektrolysiert.
Anode: NickelKathode: EdelstahlSpannung: 4,5-6V unterhalb der F2 Entwicklung
Es bildet sich an der Anode NiF3/NiF4- welches die organischen Substrate perfluoriert.
Bsp:
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4.3 Nucleophile Fluorierung
z.B. Finkelstein Reaktion
Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln Hohe Nucleophilie des Fluoridions in wasserfreien Lösemitteln und durch großes Gegenion. „Nacktes“ Fluorid ist ein äußerst starkes Nucleophil!
∆
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4.4 Hydrofluorierung
Formal: Addition von HF an Doppelbindungen, aber wasserfreie HF gefährlich, wegen der niedrigen Sdt.
Lösung: z.B.: Olah‘s Reagenz (70% HF in Pyridin)
AllgemeinesSchema:
HF
H
F
HF
F
F
H
H
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Abwandlung: die Halofluorierung
hier keine Addition von H+, sondern von X+ (X = Cl, Br, I)
Epoxidöffnung:
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5. Verwendung von Fluorreagenzien5.1 Für NMR Analytik
Natürliches Isotop: 100% 199F (γ = 25,2*107 1/Ts; Vgl: 11H γ = 26,7*107 1/Ts)
� Wegen Wasserstoffmimik und den NMR Eigenschaften sehr gut geeignet um Wirkorte und Mechanismen im Körper zu verfolgen. (Auch Positronen Tomografie mit 189F)
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5.2 Als Pharamzeutika
Verwendung von fluorierten Pharmazeutika aufgrund verschiedenster Eigenschaften dieser Verbindungen:
- Ein oder mehrere C-F Bindungen erhöhen die Lipophilie eines Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Moleküls (wichtig bei der Blut-Hirn Schranke �Psychopharmaka)
Verteilungskoeffizient (P) Oktanol/Wasserlg(P) 0,5 2,7
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- Fluor als starker H-Brückenakzeptor kann eine bestimmte Konformation begünstigen � 3D Struktur von Proteinen
HO
O
H2N
H
z.B.: Noradrenalin Analoga (β und α Form)
- Veränderung von Säurestärken in einem Molekül bewirkt u.U. einen veränderten Abbau im Körper
� ca. 50% der in Entwicklung befindlichen Pharmazeutika enthalten Fluor (Stand 2000)
HO F
H
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5.3 In organischen Synthesen
mit Tetrafluorethen: - farbloses, hochentzündliches, krebserzeugendes Gas- chemisch nicht stabil (Zerfall zu C und CF4)- muss mit einem Stabilisator versehen werden
- Polymerisation startet auch explosionsartig bei geringer (thermischer) Belastung
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Nucleophiler Angriff an der Doppelbindung in protischen Lösemitteln
In aprotischen Lösemitteln
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Problem bei nucleophilem Angriff an fluorierte Olefine: Eliminierungen
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mit Hexafluoraceton:
Knunyants-Reaktion
F3C CF3
OAlCl3
CF3
CF3OH
extremst e- arm
F3C CF3
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mit Dibromdifluormethan:
Erklärung:
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Und:
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Fluoredukte in Diels Alder Reaktionen
�Steuerung der Produkte durch induktiven Effekt
δ+ δ-
δ-δ-
δ+
δ+
δ-
δ-
δ-
δ+
δ- δ+
δ+
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Synthesen in hochfluorierten Lösemitteln (3 Phasensynthesen)
z.B.: ein Alkan/Alken, Ester, …soll fluoriert werden.
Flurorierungsreagenz (z.B.: NaF)und „Abfall“ (Salze, etc.)
wässrige Phaseund „Abfall“ (Salze, etc.)
Organische Verbindungen und unreagiertes Edukt
Das Produkt
organische Phase
wässrige Phase
fluorige Phase
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6. Literatur- Peer Kirsch: „Angewandte fluororgansiche Chemie: Synthese,
Pharmazeutika, Flüssigkristalle“, Universität Bremen, SS10
- Leif Steuernagel: „Synthese von Vinylverbindungen zur Darstellung oxidationsstabiler Membranen für die Brennstoffzellenanwendung“, Universität Clausthal, 2005Universität Clausthal, 2005
- Michael Essers: „Diels-Alder-Reaktionen fluorierter Dienophile und Diene und ihr Einsatz in Synthesen fluorierter Steroidanaloga und Cantharidine“, Universität Münster, 2001
- Peter Jeschke: „The Unique Role of Fluorine in the Design of Active Ingredients for Modern Crop Protection“, ChemBioChem, 2004, 5, 570 – 589
- Andreas Endres und Gerhard Maas: „Die fluorige Phase: Organische Chemie mit hochfluorierten Reagenzien und Lösungsmitteln“, Chemie in unserer Zeit, 34. Jahrgang, 2000, Nr. 6, S. 382 – 393