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Neurodegenerative
Erkrankungen
Fokus auf die Alzheimer-Demenz
Prof. Dr. Jochen Klein
Pharmakologisches Institut für
Naturwissenschaftler
Goethe-Universität Frankfurt
Geschichte: Alois Alzheimer
und Auguste D.
Alter der Patientin: 53 J.
„Präsenile Demenz“
Autopsie: Atrophie des Gehirns
Ablagerungen („plaques“)
intrazelluläre Fibrillen („tangles“)
„Alzheimersche Demenz“ in Kraepelin´s Lehrbuch 1910
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Diagnose und Hypothesen zur Pathogenese
Plaques Außerhalb von Nervenzellen gelegene Ablagerungen von vernetzten β-Amyloid-Peptiden (plus andere Proteine). Therapeutische Ansätze: bislang wirkungslos !
Neurofibrillen Ablagerungen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein in Nervenzellen des Gehirns (Teil des Cytoskeletts). Therapeutische Ansätze: bislang wirkungslos !
G.P. Eckert, 2016
Mitochondriale Dysfunktion Schon sehr früh kommt es zu Störungen des Energie-metabolismus (Zellatmung), z.B. dokumentiert durch Veränderungen des Glukosestoffwechsels im Gehirn
Häufigkeit der Demenzen im
Alter
60 6570
7580
85
R1
R20
5
10
15
20
25
30
35
40
Weiß: alle Demenzen
Blau: SDAT
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Berühmte Patienten
Politiker:
Harold Wilson
Margaret Thatcher
Ronald Reagan
Herbert Wehner
Ernst Albrecht
„Promis“:
Rita Hayworth
Ch. Bronson, Peter Falk
Helmut Schön
Inge Meysel, R. Assauer
Helmut Zacharias
Öffentliche Aufarbeitung erst seit kurzem: Bücher von Arno
Geiger, Tilman Jens, Martin Suter; Bekenntnisse von G.G.
Marquez; Freitod von Gunter Sachs
S. Teipel, Univ. Rostock
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Gliederung des Vortrags
Verlauf der Erkrankung und Diagnostik
Bildgebende Verfahren
Biomarker
Therapie
Symptomatische Therapien
Amyloid-gerichtete Therapien
Sonstige Therapieversuche
Zukünftige Entwicklungen
Prävention
• Schäden im Gehirn zunächst
im entorhinalen Cortex, dann
im Hippokampus.
• Hirnsubstanz schrumpft
während Nervenzellen
absterben („Atrophie“).
• Erste Veränderungen können
10-20 Jahre vor dem
klinischen Bild auftreten.
• Verlust des Kurzzeit-
gedächtnisses, dazu
Sprachprobleme und
Alltagsschwierigkeiten.
Frühe Phase
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Angehörige: Sieben Warnzeichen
Der Erkrankte wiederholt immer wieder die gleiche Frage.
Der Erkrankte erzählt immer wieder die gleiche kurze Geschichte.
Der Erkrankte weiß nicht mehr, wie bestimmte alltägliche
Verrichtungen wie Kochen, Kartenspiel, Handhabung der TV-
Fernbedienung funktionieren.
Der Erkrankte hat den sicheren Umgang mit Geld, Überweisungen,
Rechnungen und Ähnlichem verloren.
Der Erkrankte findet viele Gegenstände nicht mehr oder er legt sie
an ungewöhnliche Plätze (unabsichtliches Verstecken) und
verdächtigt andere Personen, den vermissten Gegenstand
weggenommen zu haben.
Der Erkrankte vernachlässigt anhaltend sein Äußeres, bestreitet
dies aber.
Der Erkrankte antwortet auf Fragen, indem er die ihm gestellte
Frage wiederholt. (National Institute of Aging, USA)
Differentialdiagnosen
Altersbedingte Vergesslichkeit
Depression („Pseudodemenz“), Psychosen
Delirium (Bewusstsein ist bei AD erhalten)
Mutismus, Regression in Altersheimen
Schlaganfall
Metabolische Ursachen: Unterzuckerung,
Hypothyreose (behandelbar !)
Hydrocephalus, Hirntumore, Vergiftungen
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Mild to Moderate AD • Die Krankheit breitet sich v.a.
im zerebralen Cortex aus.
• Bei milder Ausprägung
bestehen Gedächtnisverlust,
Verwirrtheit, beschränktes
Urteilsvermögen.
• Bei stärkerer Ausprägung
treten weitergehender
Gedächtnisverlust,
Schwierigkeiten mit der
Sprache (Stereotypien) und
mit dem Erkennen von
Personen auf. Die Patienten
sind meist unruhig oder
aufgeregt und wandern herum.
Milde bis mittlere
Ausprägung
Alzheimersche Demenz:
nicht-kognitive Symptome
Persönlichkeitsveränderungen
Aggressives Verhalten, spontane
Wut- oder Gewaltausbrüche.
Angst, Depression, Psychosen
(Halluzinationen, Konfusion)
Sehr belastend für Pfleger !
Behandlung mit Antidepressiva
(frühere Stadien) oder Neuroleptika
(spätere Stadien). Keine Arzneistoffe
mit anticholinergen Wirkungen, keine
Benzodiazepine ! www.radionetherlands.nl
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• In der Endphase besteht
weitgehende Hirnatrophie.
Die Patienten sind pflege-
bedürftig (z.B. Inkontinenz).
• Die Patienten stöhnen,
murmeln oder schreien; sie
verlieren Gewicht, werden
schwächlich (Trippelschritte)
und bettlägerig.
• Der Tod beruht meist auf
Pneumonie durch Aspiration
oder sonstigen Infektionen.
Endphase
Diagnose
Anamnese, Patient und Angehörige
Neuropsychologische Tests (z.B. MMSE,
MoCA, SKT, ADAS-COG)
Bildgebende Verfahren (nicht-invasiv)
CT, MRI (Atrophie)
PET, SPECT (Blutfluss, Glukoseverbrauch)
Radioaktive Isotopen (11C oder 18F)
Biomarker im Liquor (Lumbalpunktion !)
↓ Amyloid ß-Peptide, ↑ phospho-Tau
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„Zeichnen Sie eine Uhr mit der Zeitangabe
10 Minuten nach Elf!
Neuropathologie Amyloidpeptide phosphoryliertes
tau-Protein
Neurofibrilläre „Tangles“ (Bündel, intrazellulär)
Amyloid-Plaques (Ablagerungen, extrazellulär)
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PET-Studie: Pittsburgh B (Neu: Florbetapir, Florbetafen, Flutemetamol)
Gesund MCI M. Alzheimer
Möller, Laux,
Kampfhammer,
2008
Plaques und Tangles:
spezifisch für Demenz ?
99-jährige (nicht
dement)
92-jährige (nicht
dement)
94-jährige
(dement)
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Amyloid-ß vs. Phospho-tau in der CSF (The Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative, 2012)
• Ein Drittel der Gesunden hat AD-Profil !
• Daher: Nutzen begrenzt für individuelle Diagnose
Diagnostik für alle ?
10 Mio. Menschen über 65 J.
1% Prävalenz von M. Alzheimer, d.h. 100.000
Menschen
Annahme: Test mit Spezifität 90% und Präzision
von 90%
Dann erkennt der Test 90.000 Menschen korrekt
Weiterhin ergibt der Test 1.000.000 Menschen
als Falsch-Positiv…
Weitere Probleme: keine wirksame Behandlung, Ethik
(Versicherungen)
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Gliederung des Vortrags
Verlauf und Diagnostik
Therapie
Symptomatische Therapie
Verbesserung der synaptischen Übertragung
Therapie des Krankheitsverlaufs:
Auflösung der Plaques
Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)
Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)
Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,
neuronale Stammzellen
Erster Therapieansatz: die cholinerge
Hypothese
Zentrale
cholinerge
Bahnen, die vom
basalen Vorderhin
ausgehen, sind
wesentlich für
Lernen und
Gedächtnis
Diese Bahnen
gehen bei AD früh
zugrunde.
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Die cholinerge Synapse
Verstärkung der
cholinergen Funktion:
Hemmung der AChE
Muskarinische
oder nikotinische
Agonisten
Arzneistoffe zur Behandlung der
Alzheimerschen Demenz
Cummings, NEJM 2004
Neu: Huperzin A
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Esterasehemmer am Beispiel
Donepezil: klinische Wirkung
NNT ca. 12
Unerwünschte Wirkungen der
Esterasehemmer (Bsp.: Rivastigmin):
Häufig (wenn auch
nicht immer
schwerwiegend):
Übelkeit, Erbrechen,
Anorexie
Durchfall
Bradykardie
+ ZNS-Wirkungen,
z.B. Tremor,
Schwindel
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AChE-Hemmer = Parasympathomimetika
Sie verstärken die Wirkungen von Acetylcholin
Parasympathomimetische Wirkungen sind z.B.
(GI) Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen
(Herz) Bradykardie
(Lunge) Bronchokonstriktion (cave Asthma, COPD)
(Auge) Miosis, Nahsehen
Wirkungen am Skelettmuskel
Muskelkrämpfe, Zittern
Wirkungen am ZNS
Schlafstörungen, Schwindel
Memantin (Ebixa®, Axura®)
NMDA-Rezeptorantagonist, mäßig potent
(„Offenkanalblockade“)
Dosis 5-10 mg; lange HWZ (60-80 h)
UAW: Somnolenz, Konfusion, Schwindel; auch
Unrihe und Erregbarkeit möglich
Für spätere Stadien der Alzheimer´schen Demenz
zugelassen
Kombination mit AChE-Hemmern möglich
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Normale Signalübertragung im synaptischen Spalt
Gestörte Signalübertragung bei der AD
Signalübertragung bei der AD nach Behandlung mit Ebixa®
Ruhe Ruhe Ruhe
Synaptisches Signal Synaptisches Signal
Synaptisches Signal und Memantin
Ruhe und Memantin
Memantin: postulierter Wirkmechanismus
Memantine:
klinische Wirksamkeit
www.drugs.com
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Gliederung des Vortrags
Verlauf und Diagnostik
Therapie
Symptomatische Therapie
Verbesserung der synaptischen Übertragung
Therapie des Krankheitsverlaufs:
Auflösung der Plaques
Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)
Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)
Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,
neuronale Stammzellen
Selektiver Zelltod von Nervenzellen bei
neurodegenerativen Erkrankungen
Hypothesen für auslösende Faktoren des
Zelltods:
Toxische Proteinaggregate (AD, PD, HD, BSE, ALS)
„Excitotoxicity“, Übererregung durch hohe Spiegel von
Glutamat
„Oxidativer Stress“, mitochondriale Dysfunktion,
Umweltgifte ?
Keine dieser Hypothesen erklärt den selektiven
Zelltod !
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Bildung der Amyloid-Plaques
Source: Martin JB, NEJM, 340: 1970-80. 1999
A-Impfung (AN-1792, Elan)
6% sterile Meningo-
enzephalitis
Plaques weniger,
Kognition bleibt schlecht
Bapineuzumab (passive
Immunisierung, A-
Antikörper): wirkungslos bei
AD-Patienten, zerebrale
Ödeme, Studie abgebrochen
Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !
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Hemmung der A- Aggregation
Homotaurin (Tramiprosat,
Alzhemed®, Alplase-Studie):
wirkungslos
Jetzt Vertrieb als
„Nutraceutical“ (Vivimind®)
Weitere Versuche: EGCG, sc.-
Inositol, ELN D005
Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !
-Sekretase-Modulatoren/Inhibitoren
a) R-Flurbiprofen (Tarenflurbil):
keine kognitive Verbesserung
b) Semagacestat (Peptido-
mimetikum von Lilly/Elan) a) 2600 Patienten
b) Verumgruppe schlechter (!) als
Placebogruppe; gefährl. UAW
c) ELN D006: Studie abgebrochen
Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !
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Zwischenfazit
Bis 1992:
Dominanz der
cholinergen
Hypothese
Entwicklung von
Esterasehemmern mit
mäßiger Wirkung
Markteinführung
1996-2003
1992-2012:
Dominanz der
Amyloid-Hypothese
Bis jetzt keine
vorzeigbaren Erfolge
bei Therapie
1 v. 224 getesteten
Stoffen positiv (0.4%)
2002-2012: „The lost
decade“
Amyloid-basierte Therapien: die
Zukunft ?
Noch ausstehend: ß-Sekretase-Inhibitoren, alpha-
Sekretase-Stimulatoren (Bryostatin)
Geplant: Klinische Prüfungen in (noch) gesunden,
genetisch vorbelasteten Patienten
Crenezumab in 100 Patienten in Kolumbien
Frühe Studien in Apo-E4 Trägern
Studien in Patienten mit Down-Syndrom
Unterstützung der Studien mit ausführlicher Diagnostik
(inkl. PET, CSF-Marker)
Studien sollen v.a. der Prüfung der Amyloid-Hypothese
dienen
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Arzneimittelentwicklung für die
Alzheimer´sche Demenz (2010)
• Entwicklung gestoppt
• Mangialasche et al., Lancet Neurol. 2010
Abeta
Tau
Cholinerg/
neuronal
Gliederung des Vortrags
Verlauf und Diagnostik
Therapie
Symptomatische Therapie
Verbesserung der synaptischen Übertragung
Therapie des Krankheitsverlaufs:
Auflösung der Plaques
Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)
Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)
Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,
neuronale Stammzellen
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Probleme der
Nervenzelle
Längste Zellen des
Körpers !
Benötigt axonalen
Transport
Bedeutung des tau-Proteins für den
axonalen Transport (von Proteinen, Mitochondrien, NGF)
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Potential therapeutische
Angriffspunkte: tau-Proteine
Lithium, Valproinsäure und Kinase-Inhibitoren
verhindern Hyperphosphorylierung von Tau.
Lithium, Valproinsäure wirken offenbar nicht im Patienten.
Neue Inhibitoren in klinischer Prüfung (z.B. Tideglusib).
Offene Fragen: was ist der Zusammenhang zwischen Mutation,
Phosphorylierung und Aggregation ?
Aggregationshemmer in klinischer Prüfung
Methylenblau, scyllo-Inositol, Pinitol
Demenz: entscheidend ist der
Nervenzellschwund (Atrophie) !
Source: Feldman et al., Principles
of Neuropsychopharmacology 1997
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Gliederung des Vortrags
Verlauf und Diagnostik
Therapie
Symptomatische Therapie
Verbesserung der synaptischen Übertragung
Therapie des Krankheitsverlaufs:
Auflösung der Plaques
Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)
Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)
Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,
neuronale Stammzellen
Probleme der
Nervenzelle
Verbraucht viel
Glukose und
Sauerstoff
Benötigt intakte
Mitochondrien !
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Mitochondrien und der Energie-
stoffwechsel: Wirkungen von Ginkgo-
Inhaltsstoffen
Bei Schlaganfall bewirkt der Ginkgo-Inhaltsstoff
Bilobalid
a.) eine Verbesserung der Energieversorgung
(ATP)
b.) eine Verringerung des Glutamats
c.) eine Verkleinerung des Infarktareals und
d.) die Bewegungskoordination der Tiere. Schwarzkopf et al., 2013
Beispiel einer klinischen Studie mit
positivem Ausgang:
LeBars et al., JAMA 1997
Ergebnis:
Die Placebo-
behandelte Gruppe
verschlechtert sich.
Die behandelte Gruppe
blieb für 6-9 Monate
stabil.
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Ginkgo-Extrakt EGb761: neuere
Studien zur Prävention
PAQUID (Bordeaux)
20 Jahresstudie (beobachtend)
Signifikant bessere Werte bei
EGb761-Einnahme (aber nicht
bei Piracetam)
GuidAge (Toulouse)
Prospektive Studie über 5 J.
Auftreten von AD nicht
signifikant unterschiedlich
Amieva et al., PLoS One 2013
Ca. 3.000 Patienten
Vellas et al., Lancet Neurol. 2012
Ca. 2.800 Patienten
EGb761
Piracetam
Ginkgo biloba-Extrakte
zur Therapie oder Prävention ?
Ginkgo hat ungewöhnliche Inhaltsstoffe (Ginkgolide
und Bilobalid)
Ginkgoextrakt EGb761 (Tebonin®) wurde klinisch am
ausführlichsten (!) bei AD getestet (120-240 mg/d)
Der Extrakt wird gut vertragen: gelegentlich Magen-
beschwerden, geringe Blutungsgefahr
Die Wirksamkeit bei Demenz ist umstritten, es gibt
positive und negative Studien.
Eine präventive Wirkung ist unwahrscheinlich.
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Weitere „Hoffnungsträger“ (aus Mäusestudien)
Resveratrol
Curcumin
Clioquinol und Derivate
Nikotinamid (Vit. B3)
Bexaroten
→ wirksam an Amyloid-tragenden Mäusen
→ Wirkung am Menschen wenig wahrscheinlich
„Pipeline“
2015
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M. Alzheimer
Familiäre Form
• Früher Beginn, meist
unter 60 Jahre
• Dominante Mutationen im
APP, PS1 oder PS2
• Weitere unbekannte
Mutationen?
• Erkrankungsbeginn meist
über 65 Jahre
• Risikofaktoren: Alter, Apo
E4 Genotyp, ...
• Weitere genetische
Risikofaktoren?
Sporadische Form
> 95 % < 5 %
Genetische Faktoren und sporadische Risikofaktoren
Apolipoprotein E als
Risikofaktor bei LOAD
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Apoε4: wichtigster Risikofaktor
für Alters-assoziierte AD
Wer ein Allel trägt, hat ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für AD.
Wer zwei Allele trägt („homozygot“), hat ein ca. 10-fach erhöhtes Risiko für AD.
Der Grund ist unbekannt… Stoffwechsel des Cholesterols ? Des Amyloids ? Endocytose ? Immunantwort ? Entzündung ? Komplement ?
Ähnlichkeiten mit Diabetes Typ II ?
Alzheimer´sche Demenz und APOE4
Genomische Analysen
gestatten die Erfassung
von Unterschieden der
Genexpression bei alten
und AD-Patienten mit und
ohne ApoE4
Vielfältige Änderungen
erlauben möglicherweise
das Verstehen des
ApoE4-Einflusses GWAS von ApoE4: Rhinn et al., Nature 500: 45-50, 2013
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Gliederung des Vortrags
Verlauf und Diagnostik
Therapie
Prävention
Medikamente ?
Diäten ?
Verhalten ?
Angriffspunkte für Prävention ?
Cholesterol. Patienten, die Statine einnehmen,
haben geringere Inzidenz an AD. Statine sind
therapeutisch bei Demenz allerdings wirkungslos.
Hormone. Idee stammt aus beobachtenden Studien.
Östrogen und andere Hormone waren bisher in allen
Studien wirkungslos.
Entzündung. Epidemiologische Befunde zeigen
verringertes Auftreten von Demenz bei langjähriger
Einnahme von NSAR.
Aber: klinische Studien ohne Wirkung. Hohe Dosen NSAR
außerdem mit vielen Nebenwirkungen belastet.
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Präventionsstudien (meist erfolglos)
Golde et al., Neuron 2011
Risikofaktoren und Prävention
Alter !!!
„Kognitive Reserve“
Blutdruck
kontrollieren
Hyperlipidämie
behandeln
Körpergewicht halten
Relative Risiken:
Übergewicht RR=1.8;
Rauchen RR=2.2;
Alkohol RR=0.72
CMAJ 2008;178: 548-56
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Ist Prävention möglich ?
Keine überzeugenden Daten zu Medikamenten
Prädisposition durch metabolisches Syndrom
Nutzen durch Alkohol (moderat !)
Vermeidung bestimmter Arzneistoffe
Anticholinergika, Benzodiazepine u.a.
Geistige Beschäftigung: ja
Körperliche Betätigung: ja !
Soziale Interaktion ja !
Verlust der Organe und ihrer
Leistungen
Haut: altert ab 18 J.
Lunge, Knochen, Muskeln, Augen: langsamer
Abbau ab 30-40 J.
Niere: altert ab 50 J.
Magen-Darm-Trakt, Herz, Ohren: Verluste ab
ca. 60-65 J.
Gehirn: fit bis mindestens siebzig !