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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2019
GBG 95 – ULTIMATE UnLock the IMmune cells ATtraction in ER+ breast Cancer
Eine Phase II Studie zur Untersuchung von Durvalumab in Kombination mit einer endokrinen Therapie bei Patienten mit ER+/HER2- Mammakarzinom, die sich für eine neoadjuvante endokrine Behandlung eignen und nach einer 4 bis 6 wöchigen Therapie mit einem Immuno-attractant („Immunogenen Lockstoff“) eine erhöhte Infiltrationsrate von CD8+ T-Zellen (>10%) aufweisen
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ULTIMATE
Disis ML. ASCO 2015 (educational session)
Ziele der Immuntherapie: Immunantworten erzeugen – verstärken - freisetzen
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ULTIMATE Phase II (TONIC) Rationale: Verbesserung des Ansprechens auf einen immunologische
Therapie durch Umwandlung eines immunologisch „kalten“ in einen „heißen“ Tumor
• Bestrahlung: Immunogener Zelltod, Antigenpräsentation
• Doxorubicin: Interferon-Expression, Reduktion von MDSC
• Cyclophosphamid (niedrig dosiert): Reduktion von Tregs
• Cisplatin: Stimulation von Klasse I HLA, Modulation von T-Zell
Kok MV, et al. ASCO 2018 (abs 1012)
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ULTIMATE TONIC Trial: Nach zwei Wochen Priming Nihil vs. Nivolumab
beim mTNBC ≤ 4th line : Ansprechen und Ansprechdauer (N=66)
Kok MV, et al. ASCO 2018 (abs 1012)
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Studiendesign
4 Kohorten á 60 Patienten Deutschland startet mit der 2. Kohorte
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Mögliche Immune-attractants (“Immunogene Lockstoffe”)
– Tremelimumab ist ein monoklonaler AK gegen CTLA-4
– Radiatio, VEGF Inhibitoren, HDAC Inhibitoren (Histone deacetylase), …
Kohorte 1: Tremelimumab
– “lockt” zytotoxische T Lymphozytens (CTLs) in den Tumor
– verbessert die T Zell-Motilität
– erhöht die Effektivität einer Anti-PD1 Therapie
Rationale
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Primäres Zielkriterium
Evaluation des pathologischen Ansprechens auf eine
– 6-monatige Behandlung mit Durvalumab in Kombination mit Exemestan
– bei Patientinnen mit einem ER+/HER2- Mammakarzinom nach
– Anreicherung von CD8+ T-Zellen (>10%) im Tumor durch eine Therapie mit einem Immuno-attractant über 4-6 Wochen
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Sekundäre Zielkriterien (Auswahl)
Evaluation der Effektivität
unterschiedlicher Substanzen/Methoden zur Induktion eines Anstiegs von CD8+ T-Zellen im Tumor und anschließende Festlegung der optimalen Methode
einer 6-monatigen Behandlung mit Durvalumab plus Exemestan nach Anreicherung von CD8+ T-Zellen im Tumor bezüglich weiterer Endpunkte
Evaluation der Sicherheit
Explorative Ziele
Evaluation des prädiktiven Wertes einer PD-L1 Expression und Identifikation weiterer Biomarker für die Effektivität
Vergleich der pCR-Raten nach 6 Monaten Durvalumab plus Exemestan je nach verwendeter Substanz/Methode zur Induktion eines Anstieges von CD8+ T-Zellen im Tumor
Evaluation der CD8+ T-Zellen bei Patienten mit non-pCR im Operationspräparat
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Wichtigste Einschlusskriterien
Alter ≥18 Jahre, postmenopausal
Histologisch gesichertes, invasives Mammakarzinom, welches sich für eine neoadjuvante endokrine Therapie eignet
– cT2(>3cm) – cT4a-c, jegliches N
– ER-positiv (lokal ≥ 60%) und Grad 1-2 und Ki67 <20%
– Her2-negativ (lokal)
– M0
Vor Einschluß in Teil 2 der Studie: CD8+ T-Zellinfiltration definiert als >10% TILs in der IHC bei der 3-Wochen Biopsie
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Pharmakovigilanz
Kolitis
Pneumonitis
ALT/AST Anstieg/ Hepatitis / Hepatotoxizität
Neuropathien/ neuromuskuläre Toxizität (z.B. Enzephalitis, periphere motorische und sensorische Neuropathie, Guillain-Barré und Myasthenia gravis)
Endokrinopathien (z.B. Hypophysitis, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyper- und Hypothyreose)
Dermatitis
Nephritis
Pankreatitis
© AGO e. V. in der DGGG e.V.
sowie
in der DKG e.V.
Guidelines Breast
Version 2018.1D
www.ago-online.de
Kolitis-Management PD1/PDL1-Inhibitors
Diarrhoe II° (4-6 x tgl.)
Diarrhoe III° (7-10 x tgl.)
Diarrhoe IV° (>10 x tgl.)
Absetzen
Absetzen
Abbrechen
i.v. 2 mg/kg KG Methylprednisolon †
i.v. 2 mg/kg KG Methylprednisolon + ggf. Infliximab 5 mg/kg KG ‡
Diarrhoe I° (bis 3 x tgl.) Symptomatische Behandlung
(Loperamid)
> 5-Tage Persistenz: oral 1 mg/kg KG Methylprednisolon*
Fortsetzen
* SK-Diagnostik (C-diff. Ausschluss). Prophylaktische Antibiose mit Ciprofloxacin 500 mg bid p.o., Ulkusprophylaxe mit PPI, orale Kaliumsubstitution. Cave: reduzierte Bioverfügbarkeit oraler Steroide: bei fehlender Besserung Behandlung wie bei Diarrhoe III°
† Diagnostische Koloskopie mit PE‘s, CT-Abdomen bei linksseitiger Colitis (Divertikulitis-Ausschluss). Bei Besserung Reduktion auf 1 mg/kg KG Methylprednisolon i.v. (2 Wochen) gefolgt von Steroid-Tapering (1 Monat), Therapiestart mit PD1/ PDL1 Inhibitors erst bei 10 mg/d Prednisolon (8 mg/d Methylprednisolon)
‡ prätherapeutisch HBV/ HCV/ CMV/ Tb-(Quantiferon) Serologie, Infliximab kontraindiziert bei Perforation/ Sepsis; Applikation 2h i.v. über 1,2 µm Filter (bis zu 15% Infusionsreaktionen), ggf. Wiederholung Tag 15
Courtesy, A.Schneeweiss, NCT, UFK Heidelberg, 2017
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2019
Abschluss der ersten Kohorte in QIII 2019
Zur Zeit sind noch 10 Patienten in Behandlung, letzte OP ist im August 2019.
Entsprechend Prüfplan müssen mindesten 2 Patienten (N=23) der ersten Kohorte eine pCR zur Weiterführung der Studie haben
Auswahl eines Immunoattraktans für Kohorte II nach erfolgreichen Abschluss von Kohorte I
Status
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Projektmanagement: Ioannis Gkantiragas
Tel: 06102 / 7480-337
Email: [email protected]
Kontakt
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ULTIMATE GBG Jahrestreffen 2018
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit