C.J. BrunsChiurgische Klinik Poliklinik-Groß
hadern
LMU München
GI-Onkology 2009 –
5. Interdisziplinäres Update
Gibt es eine R0-Resektion beim Pankreaskarzinom?
– Möglichkeiten und Grenzen der Lokaltherapie 2009
K.-W. Jauch, C. J. BrunsChirurgische Klinik und Poliklinik
Klinikum Großhadern
LMU München
Bedeutung der R0-Resektion
• OP-Indikation
• Neoadjuvante Therapie
• OP-Erweiterung (Gefäßresektion/totale
Pankreatektomie)
• Chirurgische Qualitätssicherung
• Prognostische Einschätzung
• Adjuvante/multimodale Therapie
Pathohistologische Aufarbeitung und Definition
primär inoperabel/
lokal fortgeschritten
• kein extrapank. Läsion
• > 180° art.
Gefäßencasement
40%
Fernmetastasen
40%
Pankreaskarzinom – Diagnostik/Staging
• Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US
• (ERCP)
• Multislice CT mit KM (3mm Schichten)!
• - Fernmetastasierung?
- lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)?
• Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose)
primär potentiell
kurativ operabel
• kein extrapank. Läsion
• offene VMA/Konfluens
• Gewebsebene zw. TU und
AMS, AHC, Tr. cöliacus
• < 180° art.
Gefäßencasement20% !!
primär inoperabel/
lokal fortgeschritten
• kein extrapank. Läsion
• > 180° art.
Gefäßencasement
40%
Fernmetastasen
40%
Pankreaskarzinom – Diagnostik/Staging
• Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US
• (ERCP)
• Multislice CT mit KM (3mm Schichten)!
• - Fernmetastasierung?
- lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)?
• Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose)
primär potentiell
kurativ operabel
• kein extrapank. Läsion
• offene VMA/Konfluens
• Gewebsebene zw. TU und
AMS, AHC, Tr. cöliacus
• < 180° art.
Gefäßencasement20% !!
Pankreaskarzinom - Staging
• Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US
• (ERCP)
• Multislice CT mit KM (3mm Schichten)!
• - Fernmetastasierung?
- lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)?
• Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose)
40%
primär inoperabel/
lokal fortgeschritten
• kein extrapank. Läsion
• > 180° art.
Gefäßencasement
Pankreaskarzinom - Staging
• Anamnese, Klinik, Tumormarker (CA19-9, CEA, CA15-3), Labor-US
• (ERCP)
• Multislice CT mit KM (3mm Schichten)!
• - Fernmetastasierung?
- lokale Resektabilität (Gefäß-Encasement, LK-Met)?
• Laparoskopie (im Rahmen von Studien, V.a. Peritonealkarzinose)
40%
primär inoperabel/
lokal fortgeschritten
• kein extrapank. Läsion
• > 180° art.
Gefäßencasement
Lokale Resektabiliät
VMS
AMS
Autor Überlebensrate R0 R1
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Hermanek et al. 1994 2 Jahre 31% (N=139) 9% (N=79)
5 Jahre 11% 0%
Nitecki et al. 1995 5 Jahre 12% (N=69)
Yeo et al. 1995 5 Jahre 26% (N=143) (KOPF)
Trede et al. 1998 5 Jahre 27% (N=153) (KOPF)
Wagner et al. 2004 5 Jahre 24,2% (N=160) (KOPF)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -------------------
Überleben nach R0 vs. R1 Resektion beim Pankreaskarzinom
Historische Metaanalyse
Stellenwert des „R0-Status“
1986-1995 n 5-JÜR
alle Pat. 91 10,5%
Tumorgröße
< 2cm 19 19,0%
> 2cm 67 5,0%
LK-Status
N0 25 26,5%
N1 66 5,3%
Lymphangiosis
L0 15 40,0%
L1 76 4,0%
Neuralscheideninf.
NS0 50 16,9%
NS1 41 -
Hämangiosis
V0 77 12,0%
V1 14 -Gebhardt C et al. Zentralbl Chir 2003
• Max. 5-JÜR =
N0 L0 mit 42,9%
• Tumore < 2cm =
N+ in 41%
L1 in 86%
NS1 in 54%
Einfluss der intraoperativen Gefrierschnitt-Analyse am
Pankreasabsetzungsrand auf das Überleben
Dillhoff M et al. J Gastrointest Surg 2009
Zeitraum 1992 – 2007
n = 233 Pankreaskarzinom
n = 75 i.OP Gefrierschnitt
n = 141 i.OP kein Gefrierschnitt
Ergebnisse:
- R0-Status am Absetzungrand
höher bei i.OP Gefrierschnitt
-R-Status am Absetzungsrand
beeinflusst nicht das Überleben
Intraoperative Assessment of Pancreatic Neck Margin at the Time of
Pancreaticoduodenectomy Increases Likelihood of Margin-Negative Resection
in Patients with Pancreatic Cancer
Einfluss der intraoperativen Gefrierschnitt-Analyse auf
R0-Status und Überleben
Dillhoff M et al. J Gastrointest Surg 2009
Einfluss des R-Status auf das Überleben nach
PD bei Pankreaskarzinom
Raut PC et al. Ann Surg 2007
Zeitraum 1990 – 2004
- prospektive standarisierte
patholog. Aufarbeitung mit
Farbmarkierung der AMS-Grenze
- häufiger Einsatz multimodaler
Therapien
- keine R2-Resektionen
n = 300
n = 60
n.s.
Impact of Resection Status on Pattern of Failure and Survival After
Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma
Einfluss des R-Status auf das Überleben nach
PD bei Pankreaskarzinom
Raut PC et al. Ann Surg 2007
Zeitraum 1990 – 2004
- prospektive standarisierte
patholog. Aufarbeitung mit
Farbmarkierung der AMS-Grenze
- häufiger Einsatz multimodaler
Therapien
- keine R2-Resektionen
n = 300
n = 60
n.s.
Impact of Resection Status on Pattern of Failure and Survival After
Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma
Ergebnisse:
- Medianes Überleben:
R0-Resektion = 27,8 Monate
R1-Resektion = 21,5 Monate
nicht signifikant
- Einfluss auf Überleben in MVA:
Nodalstatus
periop. Komplikationen
Blutverlust
Tusche-
markierung
am Präparat
Einfluss des R-Status auf das Überleben nach
PD bei Pankreaskarzinom
Raut PC et al. Ann Surg 2007
n.s.
Venöse Gefäßresektion
Versorgung durch direkte Naht oder Interponat
Pfortader
AMS
VMS
Pfortader
VMS
Venöse Gefäßresektion
Versorgung durch direkte Naht oder Interponat
En Bloc Vascular Resection for Locally Advanced Pancreatic Malignancies
Infiltrating Major Blood VesselsPerioperative Outcome and Long-term Survival in 136 Patients
Langzeitüberleben bei Gefäßinfiltration
lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome
Yecebas EF et al. Ann Surg 2008
Ergebnisse:
-VR-/VR+ ~ Morbidität/Mortalität
- Medianes Überleben (Monate):
15 (11.2 – 18.8) bei Gefäßinvasion
16 (4.0 – 17.9) ohne Gefäßinvasion
- Gefäßinvasion hat keinen Einfluss
auf das Überleben
- Zeitraum 1994 - 2005
- n = 449 keine Gefäßres. (VR-)
- n = 136 Gefäßres. (VR +)(n=128 VMS-Res., n=13 AH/AMS-Res.)
n.s.
n.s.n.s.
Langzeitüberleben bei Gefäßinfiltration
lokal fortgeschrittener Pankreaskarzinome
Yecebas EF et al. Ann Surg 2008
Multivariate Analyse potentiell prädiktiver Faktoren für das Überleben
ausgedehnter Resektionen bei Pankreaskarzinom
En Bloc Vascular Resection for Locally Advanced Pancreatic Malignancies
Infiltrating Major Blood VesselsPerioperative Outcome and Long-term Survival in 136 Patients
Einfluß der Gefäßinfiltration auf das Überleben bei lokal
fortgeschrittenen Pankreaskarzinomen1990 – 2002 MDACC
n = 291
Medianes Überleben: 26,5 M
Medianes Überleben: 23,4 M
n.s.
Gefäß(teil)resektion:
- VMS
- Pfortader
- V. cava
- A. hepatica
n=181 n=110Tseng JF et al., J Gastrointest Surg 2004
Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur
Behandlung maligner Pankreastumore:Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen?
Glanemann M et al.World J. Surg Oncol 2008
Totale Pankreatektomie
5-JÜL ~ 35%
Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur
Behandlung maligner Pankreastumore:Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen?
Glanemann M et al.World J. Surg Oncol 2008
PD mit simultaner Venenresektion
5-JÜL = 7%
Ergebnis verschiedener chirurgischer Strategien zur
Behandlung maligner Pankreastumore:Wie ist das Überleben bei Standard-OP vs. ausgedehnter Resektionen?
Glanemann M et al.World J. Surg Oncol 2008
PD mit simultaner arterieller Gefäßresektion
5-JÜL = 7%
Morbidität und Letalität (Grosshadern 2001-6/09)n=551
Morbidität
Anastomoseninsuffizienz (chir. Revision) Pankreatojejunostomie 5,3% (29)
Hepatikojejunostomie 4,0% (22)
Gastrojejunostomie/
Duodenojejunostomie 1,6% (9)
Ischämie Leberlappen (chir. Revision) 0,8% (4)
Nekrot. Pankreatitis (chir. Revision) 2,1% (12)
Septische Arrosionsblutung
(chir. Revision, Intervention) 0,6% (3)
„minor complications“ (Gastroparese,
Ileus, Platzbauch, Pleuraerguss, Abszesse
(intervent. Drainage), Magenulcus 25% (138)
Letalität 2,5% (14)
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
Definition des „circumferentiellen Resektionsrandes“ des PD-Präparates
anterior medial posterior
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
Definition des „circumferentiellen Resektionsrandes (CRM)“ des PD-Präparates
anterior medial posterior
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
PD-Präparat Tuschemarkierung des CRM
VMS
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
• Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM
nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist
• Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs!
• Schwierigkeiten in der Differenzierung
von Pankreas-, Ampullen- und distalen
Gallengangskarzinomen
• bislang keine einheitliche Dissektionstechnik
(bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial)
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
• Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM
nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist
• Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs!
• Schwierigkeiten in der Differenzierung
von Pankreas-, Ampullen- und distalen
Gallengangskarzinomen
• bislang keine einheitliche Dissektionstechnik
(bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial)
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
• Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM
nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist
• Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs!
• Schwierigkeiten in der Differenzierung
von Pankreas-, Ampullen- und distalen
Gallengangskarzinomen
• bislang keine einheitliche Dissektionstechnik
(bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial)
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
• Tumorfreiheit > 1 mm (vs. < 1mm) vom Resektionsrand, wobei der anteriore CRM
nicht als Resektionsrand, sondern eher als Gewebeoberfläche zu werten ist
• Tuschemarkierung der verschiedenen CRMs!
• Schwierigkeiten in der Differenzierung
von Pankreas-, Ampullen- und distalen
Gallengangskarzinomen
• bislang keine einheitliche Dissektionstechnik
(bivalvulär, multivalvulär, sagital, axial)
Definition des Resektionsrandes nach PD –
Kritische Wertung der R1-Raten
Resection margins and R1 rates in pancreatic cancer – are we there yet?
Verbeke CS, Histopathology 2008
Kritische Wertung der R1-Resektionsrate und dem klinischen Outcome:
• Lokalrezidivrate liegt zwischen 67-86% trotz R1-Resektionsrate (RR) < 30-40% ?
• Gesamtüberleben bei niedrigen R1-RR ~ Gesamtüberleben bei hohen R1-RR ?
• Gesamtüberleben bei R0- vs. R1-Resektion nicht signifikant unterschiedlich ?
• K-ras-Mutation in 53% R0-Resektionen (signifikanter Überlebensunterschied
bei R0/R1-Resektion je nach K-ras-Mutationstatus von 15 vs. 55 Monate)!
Die meisten Pankreasresektionen sind R1-Resektionen! Most Pancreatic Cancer Resections are R1 Resections
Esposito I, Büchler M et al., Ann Surg Oncol 2008
Standarisiertes patholog. Protokoll: n=111 (2005-2006)
Nicht-standarisiertes patholog. Protokoll: n=188 (2002-2004)
? ?
Zusammenfassende eigene Wertung
Gibt es eine R0-Resektion beim Pankreaskarzinom?
„Ja“ bei differenzierter, standarisierter histopathologischer Aufarbeitung!
Es handelt sich möglicherweiswe um eine sehr kleine Subgruppe.
Diese Frage läßt sich aus der bisherigen Literatur nicht eindeutig beantworten!
Entscheident wird in Zukunft sein, ob über die aufwendige, exakte histopathologische
Aufarbeitung (R0/R1) das Überleben der Patienten beeinflusst werden kann
durch die entsprechende Wahl der Nachbehandlung
- RCTx bei R1?, Stocken DD et al., Br J Cancer 2005
Hat die R0-Resektion beim Pankreaskarzinom eine
Einfluss auf das Überleben?