Molekulare zielgerichtete Therapien
Henning Schulze-Bergkamen
Medizinische Klinik 2
Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Zulassungen beim CRC
2017
Bevacizumab (Avastin®) 2006
Cetuximab (Erbitux®) 2004 Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix®) 2009
Capecitabin (Xeloda®) 2005
Aflibercept (Zaltrap®) 2013
Zulassungen beim CRC
Regorafenib (Stivarga®) 2013
Ramucirumab (Cyramza®) 2015
Trifluridin/Piperacil (Lonsurf®) 2016
2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA)* *Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)
Bevacizumab (Avastin®) 2006
Cetuximab (Erbitux®) 2004 Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix®) 2009
Capecitabin (Xeloda®) 2005
Aflibercept (Zaltrap®) 2013
Molekulare zielgerichtete Therapien
Regorafenib (Stivarga®) 2013
Ramucirumab (Cyramza®) 2015
Trifluridin/Piperacil (Lonsurf®) 2016
2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA) 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)
CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl
Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016
Bridgewater et al., ESMO 2017
CRC Stadium IV Keine zielgerichteten Therapien in resektabler Situation
New EPOC
CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität entscheidet über Therapiewahl
Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016
Slide 4
Jaeger R, ASCO Annual Meeting 2017
3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
ESMO Consensus Guidelines, Ann Oncol 2016
3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
Bevacizumab (Avastin®) 2006
Cetuximab (Erbitux®) 2004 Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix®) 2009
Capecitabin (Xeloda®) 2005
Aflibercept (Zaltrap®) 2013
Es sind 2 EGF-Rezeptor-Antikörper zugelassen
Regorafenib (Stivarga®) 2013
Ramucirumab (Cyramza®) 2015
Trifluridin/Piperacil (Lonsurf®) 2016
2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA)* *Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)
Nicht wirksam bei RAS-Mutation
Studien Anti-EGF vs. Bevacizumab (Erstline)
1. Heinemann V. et al Lancet Oncol. 2014 Sep;15(10):1065-75. 2. Venook A. et al. ASCO 2014
3. Schwartzberg L.S. et al. J Clin Oncol. 2014 Jul 20;32(21):2240-7
FIRE-31
Patients with untreated KRAS wt mCRC
N=592 R
Cetuximab + FOLFIRI
Bev + FOLFIRI
PEAK3
Patients with untreated KRAS wt mCRC
N=285 R
Pani + mFOLFOX6
Bev + mFOLFOX6
CALGB 804052
Patients with untreated KRAS wt mCRC
N=1137 R
Cetuximab + FOLFOX / FOLFIRI
Bevacizumab + FOLFOX / FOLFIRI
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
Mod. nach Heinemann et al., Lancet Oncol 2014
FIRE3
FOLFIRI + Cetuximab
RAS-WT: Überleben im nicht-resektablen Stadium >30 Monate
Cercek et al., Clin Cancer Res 2017
Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT
Wichtig für Prognose: “Rechts oder Links”
Grundlegende Unterschiede in molekularen und klinischen Charakteristika
Venook et al., #3504, ASCO 2016
CALGB80405
Prognose: Rechts vs. Links
3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
Cercek et al., Clin Cancer Res 2017
Gesamtüberleben RAS WT vs. RAS MT
ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016
Bevacizumab (Avastin®) 2006
Cetuximab (Erbitux®) 2004 Oxaliplatin 1998
5-Fluorouracil 1957 Irinotecan 1998
Panitumumab (Vectibix®) 2009
Capecitabin (Xeloda®) 2005
Aflibercept (Zaltrap®) 2013
Es sind 4 VEGF-Blocker zugelassen
Regorafenib (Stivarga®) 2013
Ramucirumab (Cyramza®) 2015
Trifluridin/Piperacil (Lonsurf®) 2016
2017 Pembrolizumab (Keytruda®, FDA)* *Tissue/site agnostic indication 2017 Nivolumab (Opdivo®, FDA)
©Sanofi Oncology
Ince WL et al. J Natl Cancer Inst. 2005;97:981-9; Kubicka S et al. Ann Oncol. 2013;24:2342-2349; Obermannova et al. Ann Oncol. 2016 ;27:2082-2090. Wirapati P, et al. J Clin Oncol. 2017;35 (suppl; abstr 3538).
1st line
2nd line
~40% of the ITT Interaction test = 0.38
100% of the ITT Interaction test = 0.51
~75% of the ITT Interaction test = 0.13
+ 4.4 + 0.4
+ 2.5 + 1.4
+ 3.3 + 2.0
Erstlinie: Chemotherapie + Bevacizumab Zweitlinie: - Chemotherapie + Bevacizumab (mit/ohne Bevacizumab-Vortherapie) - FOLFIRI + Ramucirumab - FOLFIRI + Aflibercept
Slide 31
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
3 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
BRAF Mutation mit ungünstiger Prognose
FOLFOXIRI + Bevacizumab
mOS: 29,8 vs. 25, 8 mo
Cremolini et al., Lancet Oncol 2015
RAS+BRAF WT: 37,1 mo RAS Mt: 25,6 mo
TRIBE-Studie
Intensivierte Erstlinientherapie
Loupakisi et al., ASCO 2015
ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016
Phase III-Studien bei BRAF Mutation
Kopetz 2017 ASCO Annual Meeting
SWOG 1406
Phase III-Studien bei BRAF Mutation
Exon 2 Exon 3
BRAF
Exon 11
Exon 15
V600E
ORIGINAL REPORTS
Non-V600BRAF Mutations Define a Clinically Distinct Molecular Subtype of Metastatic Colorectal Cancer
Jones et al., J Clin Oncol 2017
4 Molekulare Subgruppen entscheiden über Therapiewahl
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
MSI-H/L
Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei dMMR
Checkmate 142 (phase II)<br />Anti-PD1 +/- Anti CTLA-4 in MSI-H mCRC
Presented By Heinz-Josef Lenz at 2017 ASCO Annual Meeting
Checkpoint-Blockade mit guten Ergebnissen bei MSI-H
Checkmate 142 (Phase II)
ESMO Consensus Guidelines, Annal Oncol 2016
MSI-H
HER2 als Target
RAS-Mutiert (NRAS o. KRAS)
RAS-Wildtyp/ BRAF-Mutiert
RAS-Wildtyp/ BRAF Wildtyp
MSI-H HER2 ?
Misale S, Cancer Discovery 2014
HER2 als Target
HERACLES, Phase II Trastuzumab + Lapatinib
mOS HER2 3+: 7,3 Mo HER2 2+: 4,2 Mo
HER2 pos.: 5,4% (von 849 Pat., KRAS exon2 WT)
HER2 als Target
Mod. nach Sartore-Bianchi et al. Lancet Oncology 2016
Hainsworth et al. ASCO 2016
My Pathway, Phase II Trastuzumab + Pertuzumab
Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4
Guinney et al. Nature Medicine 2015
Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4
Bislang keine prädiktive Rolle der Gruppen gezeigt
Neue prognostische Gruppen: CMS 1-4
Slide 12
RAS/BRAF WT und links
Chemo (A) P Chemo (B)
Anti-VEGF
Folfoxiri Tas-102
+ Anti-VEGF P
BRAF Inhib + EGFR + MEK Inhib.
Chemo (A) P
Chemo (B)
Anti-EGFR Anti-VEGF
Welches ist aktuell „meine“ personalisierte Behandlungstrategie?
RAS mt und/oder rechts
RAS WT/re >EGFR P
P
BRAF mt
Screenen auf
• HER2neu • MSI
Targeting im ind.
Heilversuch
Tas-102
Tas-102
Braf mt/MSI-H Nivolumab/Pembrolizumab
STUDIEN-TEILNAHME
Altbewährtes nicht vergessen…
Liao X et al., NEJM 2012
1. Adjuvant oder perioperativ bei Resektabilität: Bislang keine zielgerichtete Therapie etabliert
2. Metastasiertes CRC: Resektabilität (auch im Verlauf) prüfen!
3. Mind. 4 Therapie-relevante Subgruppen: RAS/BRAF-WT, BRAF MT, RAS MT, MSI-H
4. Anti-EGFR-Antikörper: Effektiv bei linksseitigen RAS-Wildtyp Tumoren
5. Anti-VEGF-Blockade: Etabliert in Erst- und Zweitlinie (RAS WT/MT), prädiktive Marker fehlen
6. Mikrosatelliteninstabilität: Checkpoint-Blockade vielversprechend
Molekulare zielgerichtete Therapien
CRC Stadium IV (Potentielle) Resektabilität
Van Cutsem et al., Ann Oncol 2016
BRAF Mutation V600E + dMMR