Hormonell – Aktuell Zypern 2008
Pubertas tardaUrsachen, Diagnostik und Therapie
Prof. Dr. Ludwig Wildt
Univ. Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin,
Medizinische Universität Innsbruck, Österreich
Definition
vollständiges Ausbleiben oder verzögertes Eintreten der sexuellen Reifung
Abklärungsbedürftig, wenn:bis zum 14. Geburtstag die Entwicklung der Brust- und Schambehaarung noch nicht eingesetzt hat
oder
bis zum 16. Geburtstag die Menarche noch nicht eingetreten ist
oder
plötzlicher Stillstand der bereits begonnen sexuellen Reifung über mehr als 6 Monate
Ursachen
► organische/funktionelle Läsionen im Bereich Hypothalamus und Hypophyse
► Läsionen auf ovarieller Ebene
► konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
Cave
bei Kraniopharyngeomen und allen Tumoren, die den Hypophysenstiel komprimieren
→ Begleithyperprolaktinämie!
Mattle et al 2006
Systemerkrankungen
► Histiocytose X
► Hämochromatose
► Morbus Wilson
► Sichelzellanämie
► Septooptische Dysplasie
Kallmann Syndrom
1944 von Psychiater und Genetiker Franz J. Kallmannbeschriebenes Syndrom mit:
► olfactogenitale Dysplasie mit Anosmie► Atrophie der Bulbi olfactorii► Hypogonadismus► primäre hypothalamische Amenorrhoe
► evtl. auch Mittelliniendefekte wie Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, unilaterale Nierenagenesie, Epilsepsie
Kallmann Syndrom: Genetik
X-chromosomal vererbte KAL-1 Syndrom:inaktivierende Mutation des KAL1 Gens, das für Anosmin kodiert.
autosomal dominant vererbte KAL-2 Syndrom:inaktivierende Mutation des KAL2 Gens auf Chromosom 8, welcher für den Rezeptor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 kodiert.
Trauma und Läsionen von Hypophyse und Hypothalamus
► Schädeltraumen
► entzündliche Prozesse
► Strahlenbehandlung
► ungünstiger Geburtsverlauf mit perinataler Asphyxie
Gonadale Ursachen der Pubertas tarda
► Ullrich Turner Syndrom
► XX/XY Gonadendysgenesie
► Inaktivierende Mutationene der Gene, die für LH- und FSH-Rezeptoren kodieren
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
► normaler, verspätet einsetzender und verzögert ablaufender Prozess der Pubertät
► häufigste Ursache der Pubertas tarda
► Ausschlussdiagnose
Für Konstitutionelle Entwicklungsverzögerungsprechen: Anamnese und VerlaufSpäte Pubertät bei Eltern und GeschwisternVerlangsamtes aber stetiges WachstumGröße entspricht dem KnochenalterChronologisches Alter höher als KnochenalterNormales Geruchsempfinden
Bildgebende VerfahrenKeine Raumforderung im ZNSOvarien mit Follikeln 0,5 – 1 cm
LaborNicht hypergonadotropNormaler KaryotypEuthyreose24-Stundenmuster der Gonadotropinsekretion, entspricht dem Knochenalter
Korrelation Menarchealter Mutter -Tochter
02468
1012141618
0 5 10 15 20Menarchealter Mutter
Men
arch
ealte
r T
ocht
er
GnRH- Test während der Pubertät
Mattle et al 2006
LH FSHNormogonadotropHypogonadotrop
Hypergonadotrop
ChromosomenanalyseOvarialbiopsie
Follikel
AnosmieGnRH-Test
MRT Schädel
Kallmann-Syndrom
AuffälligPositiv
Konstitutionellabwarten Neurochirurg
Substitution abwarten
XO XX XY
Gonadectomie
Abklärung bei Pubertas Tarda
Hypo-/Hypergonadotroper Hypogonadismus•dauernde Östrogen/Gestagensubstitution•pulsatile GnRH Applikation
Therapie
Mattle et al 2006
Konstitutionelle Entwicklungsverzögerung:
•abwartende Beobachtung •Gestagentest•evtl. Ethinylestradiol, Estradiolvalerat, mikronisiertes
Estradiol für 3 Monate zur Induktion der Brustentwicklung
Therapie
► bei konstitutioneller Entwicklungsverzögerung nur unwesentliche Zunahme der Endgröße
► bei Turner Syndrom und frühem Beginn Zunahme der Endgröße erreichbar
► bei Wachstumshormonmangel, z.B. nach OP indiziert
Wachstumshormontherapie
• Berücksichtigung der schwierigen Patientensituation
•Vorsicht mir Äußerungen zur Prognose, da keine Daten vorliegend
•Zusammenarbeit zwischen Gynäkologen und Pädiatern wesentlich
Zusammenfassung
Das PCO- Syndrom – Eine Erkrankung mit Beginn im Kindesalter
L. Wildt
Univ.Klinik für gynäkologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Department für Frauenheilkunde Medizinische Universität Innsbruck
Hormonell – Aktuell Zypern 2008
• NIH- Kriterien (1990)
• Chronische Anovulation
• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschlussanderer Ursachen
Beide Kriterien müssen erfüllt sein
• Rotterdam-Kriterien(2003)
• Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie
• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus
• Polycystische Ovarien (1)
2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Etiology of Ovarian Failure in Infertility N= 1000
Hyperandro-
genemia
Hypothalamic
Hyperprolactinemia
Primary
45 %
34 %
12 %
9 %
Hyperandrogenemia and PCO
Klinik : Akne, Hirsutismus, Alopezie, Ovarialinsuffizienz InfertilitätPolycystische Ovarien
Akne Alopezie Hirsutismus
Hirsutismus bei Mädchen in Haupt und Berufsschulen Nürnbergs
02468
10121416
10 11 12 13 14 15 16 17 18
Alter
% m
it H
irsut
ism
us DeutscheMigranten
Nomenklatur,Pathophysiologie und Diagnostik
PCOS bei jungen Mädchen
Fetales Imprinting
Therapie
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
• NIH- Kriterien (1990)
• Chronische Anovulation
• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandro genismus und Ausschlussanderer Ursachen
Beide Kriterien müssen erfüllt sein
• Rotterdam-Kriterien(2003)
• Oligo- oder Anovulation Hyperandrogenämie
• Klinische und biochemische Zeichen des Hyperandrogenismus
• Polycystische Ovarien (1)
2 von 3 Kriterien müssen erfüllt sein
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Hyperandrogenemic Ovarian Failure and PCOS - A Pathophysiological Continuum -
Normal Cycle
Corpus luteum Insufficiency
Anovulatory Cycle
Oligomenorrhea
Amenorrhea
Prevalence of PCO in Hyperandrogenemia
0
20
40
60
80
100
1980-88 1989-2000Time
% P
CO n=450
n= 800
Die Hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz- Regulation des SHBG -
Stimulation Hemmung
Östrogene Testosteron
T3, T4 SHBG Hypothyreose
Insulin Insulinresistenz
Ätiologie der Hyperandrogenämie und des PCO-S
• Adrenal ovarielle Enzymdefekte • Insulin-Resistenz • Hormonproduzierende Tumoren • Ovarielle Rezeptordefecte (LH/FSH) • Androgen-Rezeptor: CAG- repeats • Schilddrüsenfunktionsstörungen • Anormale venöse Drainage des Ovars• Umweltfaktoren (3ß-HSD Inhibitoren)• Idiopathisch
Erfassung der Insulinresistenz• ogTT (Insulin/Glucose) • HOMA- Index
(Homöostasis Model Assessment)
nüInsulin [µIU/ml] x nüBZ [mg/dl]
405
Normal < 2
HOMA-Index und AUC-Insulin
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
0.5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5
HOMA-Index
AU
C- I
nsul
in
,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride
AUCiHOMAG/I basalI nüchtern
-,225* -WHR
-,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL-299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung
--,261** --,243*SHBG
* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant
Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und
des Metabolischen Syndroms
BMI in young women with hyperandrogenemic and hypothalamic
ovarian failure n=400
0
20
40
60
80
100
120
16 18 20 22 24 26 28 30 32 36 38 40BMI
n
Hyperandrogenemic
Hypothalamic
Wildt et al 1987
Diagnostik: 1. Klinische Untersuchung und
Dokumentation2. Sonographie der Ovarien 3. Hormonbasisdiagnostik: LH, FSH,
Prolaktin, Testosteron, SHBG, FAI, DHEAS, SD- Hormone - basales Insulin + Glucose (HOMA-Index)
4. Funktionsdiagnostik: oGTT, ACTH- Test, Tagesprofil
5. Bei Verdacht: Molekulargenetik, Organvenenkatheter
PCO- Syndrom
Androgene und Präcursoren bei prä- und peripubertalen Mädchen mit und ohne späterem PCO
0
50
100
150
200
250
C PCO C PCO C PCO C PCO
% v
om N
orm
alw
ert
T 17OHPLourdes-Ibanz et al, Sir-Petermann et al
DHEAS Insulin
Diese Daten lassen vermuten, dass Töchter von Müttern mit PCO bereits präpuberal einen excessiven Anstieg von Östradiol nach Stimulation aufweisen .
Dieser exzessive E2- Anstieg könnte auf eine enzymatische Veränderung im Ovar oder auf eine erhöhte Follikelanzahl hinweisen
CONCLUSIONCONCLUSIONSS
ZusammenfassunZusammenfassungg
• PCOS - Mütter vermitteln ein hyperandrogenämischesund hyperinsulinämisches Milieu an den weiblichen Feten • Dieses ungünstige intrauterine Milieu induziert möglicherweise ein “Fetal programming”, welches für das niedrige Geburtsgewicht und spätere Störungen der Ovarialfunktion verantwortlich ist .
•Insulin Excess und daraus resultierende metabolische Folgen in der Schwangerschaft können zu diesem “Fetal Programming” beitragen
Die Erforschung der endokrinen und metabolischen Einflüsse der PCO-S – Mutter auf den weiblichen und männlichen Feten im Sinne des Fetalen Programming steht erst in den Anfängen. Die vorliegenden Daten sind punktuell zu bestimmten Zeiten der Entwicklung.
Auch hier sind Frauenärzte gefordert, die Bedeutung dieser Vorgänge zusammen mit Neonatologen, Pädiatern Genetikern und anderen Disziplinen aufzuklären. Diese Untersuchungen dürfen nicht nur punktuell sein, sondern müssen durch Verlaufsuntersuchungen von der Geburt bis zur Reproduktion ergänzt werden.
Zusammenfassung I
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
EE2 + CPA 2 mg3 Monate
Prednisolon 5 mg
ZykluskontrolleOvulatorisch Anovulatorisch
Prednisolon 5mg
Clomiphen 50 - 100 mg
Low dose FSH- HMG- HCG
Anovulatorisch
Low dose FSH HMG Pulsatil
Prednisolon bis 12. SSW
Metformin
Prednisolon 5 mg abends
Wildt & Neuwinger 1996
Wildt & Neuwinger1996
Gonadotrope AchseDie ovarielle Steroidbiogenese
CYP 17: rate limiting enzyme – Hemmung durch Metformin
Die primäre Betreuung der Patientin mit PCO-S und Hyperandrogenämie gehört in die Hand der Frauenärzte !!!!!!
Die mit dem PCO-S assozierten metabolischen Veränderungen erfordern die Kooperation mit dem internistischen und pädiatrischen Endokrinologen,den Dermatologen,Labormedizinern, Genetikern und vielen anderen mehr...
Zusammenfassung II
Therapie des Hirsutismus• Hormonelles Kontrazeptivum mit antiandrogenem
Gestagen (CPA, Chlormadinonazetat, Drospirenon)• + CPA 10 mg oder 50 / 100 mg (Hammerstein
Schema)• Oder: Fugerel, Spironoloacton, Cimetidin,
Ketoconazol
• Metformin
• Lokale Therapie: 17alpha E2, Progesteron• Epilation • Metformin (?)
,402**,454**-,444**,511**BMI,264**,499**-,269**,445**T,270**,436**-,273**,427**fT,441**,451**-,333**,448**Trigliceride
AUCiHOMAG/I basalI nüchtern
-,225* -WHR
-,271** - -Cholesterin -,425** -,254*LDL-299**-,322** --,314**HDL -,276**-,227*,237*Harnsäure -,285*-,291*,271*RRd -,254*-,257*,257*RRs,325* - - -Zyklus -,307* -,335*Androgenisierung
--,261** --,243*SHBG
* auf dem Niveau 0,05 (2-seitig) signifikant, ** auf dem Niveau 0,01 (2-seitig) signifikant
Korrelation zu den verschiedenen Symptomen des PCOS und
des Metabolischen Syndroms
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Hirsutismus.........
1000 Haare am Bart des Mannes sind 1000 mal 1000 zu wenig
1 Haar am Bart oder Busen der Jungfrau sind 1000 x 1000 Haare zuviel
(Kaukasisches Sprichwort)
Insulinresistenz
Antikörper gegen Insulinrezeptor (Typ B Syndrom)Abnahme der Anzahl und/oder Affinität der Bindungsdomänen (Typ A Syndrom; Leprechaunismus)
Defekte der Autophosphorylierung der ß-Untereinheit des RezeptorsAbnahme der intrazellulären Glukosetransportermoleküle (GLUT 4)
Serin-Phosphorylierung des Insulinrezeptors ohne Mutation des Insulinrezepteptor-Gens
Genetische Abnormalitäten der Insulin-Rezeptor-Signal-Transduktion jenseits des Rezeptors
(A. Dunaif)
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Therapie a. kein Kinderwunsch b. Kinderwunsch
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Therapeutische Optionen bei Kinderwunsch
1. Ovariell-adrenale Suppression + Release (OC, GnRH- analoga) 2. Operativ (Wedge-resection, drilling....) 3. Low- dose Stimulation 4. In- vitro- Fertilisation 5. Metformin
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie
1. Gewichtsreduktion
2. Metformin
3. Troglitazon
4. Naltrexon
Nomenklatur
Diagnostik und Pathophysiologie
Therapie
Prognostische Bedeutung
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Prognostische Bedeutung
PCOS/Hyperandrogenämie werden mit der Entwicklung folgender Erkrankungen in Zusammenhang gebracht:
1. Gestationsdiabetes 2. Typ 2 Diabetes 3. Kardiovaskuläres Risiko4. Endometrium, Mamma, Ovarial-Ca5. Hypertonus, Adipositas 6. u.v.a.m..............................
Konsens und Dissens beim PCO- Syndrom
Das Metabolische Syndrom - Diagnose erfordert >= 3 Kriterien -
Risikofaktor Kriterium
Taillenumfang > 88 cm
Triglyceride > 150 mg/dlHDL < 50 mg/dlBlutdruck >130/>85 mmHgNüchternglucose > 110 mg/dl
Hyperandrogenämie/PCO ist die häufigste Ursache einer Ovarialinsuffizienz und endokriner Infertilität
Es manifestiert sich erstmals in der Pubertät Der Verlauf ist progressiv ohne Spontanremission Frühdiagnostik erfordert das Erkennen klinischer
Zeichen, Sonographie und Hormonanalyse Frühzeitige Behandlung ist entscheidend für den
weiteren Verlauf der Erkrankung Es ist bislang unklar, ob die metabolischen
Abnormalitäten kausal oder assoziiert sind und ob sie prognostische Bedeutung haben
Weitere Klärung durch interdisziplinäres Vorgehen ist erforderlich
Hyperandrogenämie /PCOS : Eine Herausforderung für Gynäkologie,
Pädiatrie und Innere Medizin
Metformin in PCOResults are not significantly better than conventional treatment
Rationale (sensitization to insulin) in most studies not part of the protocol
Mechanism of action different from rationale of studies
Better efficacy of therapy with Meformin has so far not been proven
Increased Opiate Activity
Inhibition of Pulse- generator
Stimulation of Insulin Secretion
Increased LH
Increase LH/FSH
Arrested Foll. Maturation
Downregulation hep.Insulin Rezeptors
Hyperinsulinemia l
Stimulation ovarianAndrogen Production
Arrested Foll. Maturation
Ovarian Failure
Androgen productionAromatase
Behandlung der Insulin-Resistenz bei Hyperandrogenämie
1. Gewichtsreduktion
Normalisierung der Ovarialfunktion bei ~ 10 % aller Frauen
frauenheilkundefrauenheilkunde
Die Therapie der Wahl der Hyperandrogenämie ist – unabhängig von der Ursache – die ovarielle Suppression mit einem monophasischen Kontrazeptivum mit antiandrogen wirksamem Gestagen
Die Behandlung sollte bis zum Auftreten von Kinderwunsch erfolgen
Die Effektivität der Behandlung ist hinsichtlich der Verhinderung von Androgenisierungserscheinungen umso besser, je früher sie begonnen wird.
Dies gilt mit hoher Wahrscheinlichkeit auch für die Ovarielinsuffizienz und die damit verbundene Sterilität
Die Behandlung der Hyperandrogenämie:Patientinnen ohne Kinderwunsch
PCO- Syndrom ?
• Hirsutismus• Akne• Seborrhoe• Adipositas (?)• Oligo-Amenorrhoe• Polycystische
Ovarien
• Hypertonus• Adipositas• Diabetes Mellitus• Endometriumkarzinom• Insulinresistenz• Sterilität• Akanthosis nigricans
Behandlung der hyperandrogenämischen Ovarialinsuffizienz
Prednisolon 5 mg 23:00EE2 35 µg + CPA 2 mg
1 – 3 Monate
Zykluskontrolle ovulatorisch Anovulatorisch
Prednisolon 5 mg 23:00
Clomiphen 50-100 mg/d
Anovulatorisch
Low dose FSH /HMG Pulsatile FSH / HMG
ART
Bis zur Schwangerschaft
Metformin