Querschnittsbereich 4Immundefektdiagnostik
Ulrich Sack
Immundefekte
SubklassenmangelB-Zellen
Störungen von Regulator- und Effektorfunktionen
T-ZellenAgammaglobulinämieB-VorläuferT-Zell-DefekteT-VorläuferKombinierte ImmundefekteStammzelleBetroffenes Systemdurch (virale) Infekte• infektiöstherapiebedingt• iatrogenbei anderen Grunderkrankungen• sekundär
erworbenprimäre Immundefekteangeboren
kindliche transiente Hypogammaglobulinämie
physiologischeBedingungen des Auftretens
BeispieleKriterium
� Polytope Infektionen� Ungewöhnlich lange Infekte� Ungewöhnlich schwere Verläufe� Ungewöhnlich therapieresistente Infekte� Rezidivierende Infekte mit demselben Erreger� Ungewöhnliche Erreger� Impfinfekte� Familiäre Häufung
Hinweise auf Immundefekte -Infektionen
Infektionen unter Immunsuppression
• Viren• CMV, HSV, HPV, EBV• Hepatitiden B, C, D• Mykoplasmen• Bakterien• Pilze
� (Bekapselte) Bakterien� Staph aureus, Haemophilus influenzae,
Pneumokokken– Immunglobuline???– Komplement???
� (Fakultativ) intrazelluläre Erreger� Mycobacterien, Pneumocystis carinii� viele Pilze: Candida, Aspergillus� Viren
– Granulozyten???– T-Lymphozyten???
Verdachtsdiagnose Immundefekt
Klinische Hinweise auf ID
Chediak-Higashi.-SyndromAlbinismusX-linked AgammaglobulinämieDermatomyositis-ähnliche RötungTCandidiasisLouis-Bar-SyndromAtaxie, TeleangiektasenWiskott-Aldrich-SyndromEkzem, ThrombozytopenieLeukozytenadhäsionsdefektVerspäteter Abfall NabelschnurB, kombinierte ImmundefektePolymyelitis nach LebendimpfungT, kombinierte ImmundefekteGeneralisierte BCGitis nach ImpfungHyper-IgE-SyndromKalte StaphylokokkenabszesseG, C, T, kombinierte ImmundefekteOpportunistische InfekteB, T, kombinierte ImmundefektePneumocystis-carinii-PneumonieAlle ImmundefekteUngewöhnlich häufige und schwere InfektionenAlle ImmundefekteTherapieresistente InfektionenAlle ImmundefektePolytope InfektionenAlle ImmundefekteRezidivierende InfektionenDefektBefund
Hinweise auf Immundefekte -Laborparameter• Leukopenie• Neutropenie• Lymphopenie• Thrombozytopenie• Eosinophilie• erhöhte BSG• Infektionen
� Klinik: gehäufte Virus- und Pilzinfektionen– Viren: Herpesgruppe– Pilze: Candidiasis, Pilzsepsis
� Verdacht: T-Zell-Defekt� FACS-Befund:
– T-Zellen oder Subsets erniedrigt�Di George-Syndrom, Thymusaplasie�Wiskott-Aldrich-Syndrom (Thrombopenie, erniedrigtes IgM)
– T-Zellen oder Subsets normal (Lymphozytenfunktionen gestört)
– Mucocutane Candidiasis� ggf. funktionelle Folgediagnostik
Verdacht: T-Zell-Defekt
� Klinik: gehäufte bakterielle Infektionen– Pneumokokken, Haemophilus, Staphylokokken,
Streptokokken� Verdacht: B-Zell-Defekt � Immunglobulin im Serum
– IgM erhöht, IgA erniedrigt, IgG= Hyper-IgM-Syndrom– IgM=, IgA erniedrigt, IgG erhöht: sel. IgA-Mangel– alle Ig erniedrigt?
�FACS: keine B-Zellen: Mb.Bruton�FACS: verschiedene Defekte: CVID
� alle Ig normal– Neisserien: Komplementdefekte?– zusätzliche Pilzinfektionen: FACS: gestörte
Phagozytenfunktion?
Verdacht: B-Zell-Defekt
� normales IgG/IgA schließt Subklassenmangel nicht aus
� sekretorisches IgA im Speichel� Altersabhängigkeit der Werte� Hyper-IgM-Syndrom� Hyper IgE-Syndrom (DD Parasitosen, Allergien)
� Mangel, wenn: – IgG < 1g/l– IgA < 0,05 g/l– IgM < 0,5 g/l
Immunglobulinmangel
� Klinik: gehäuft Infektionen, gemischtes Erregerspektrum� Verdacht: Kombinierter B- und T-Zell-Defekt � FACS-Befund:
– reife T-Zellen erniedrigt– reife B-Zellen erniedrigt oder unverändert
� Immunglobulin im Serum– stark erniedrigt:
�SCID, Adenosin-Desaminase-Mangel, Retikuläre Dysgenesie– leicht erniedrigt
�Nezelof-Sy. (Thymusdysplasie)�Ataxia teleangiektatika�Purin-Nukleosid-Phosphorylase-Mangel
Verdacht: Kombinierter ID
+++-CD3γ-Defizienzwenig IgM, IgE↑++wenigeWiscott-Aldrich-Syndrom
reduziert-+CD8Ataxia teleangiectaticameist reduziert-+-PNP-Defizienz
IgE↑+/-+/-+Maternale GvHD +++CD8MHC-II-Defizienz
reduziert+++Bare Lymphocyte-Syndromreduziert+++IL-2-Defizienz
nur IgM, IgA++CD4CD8- (ZAP-70-) Defizienzwenig IgM, IgE↑+-wenigeOmenn-Syndromnur wenig IgM++-IL-7Rα-Defizienznur wenig IgM-+-XL-SCID
+-+-JAK3-Defizienz----Retikuläre Dysgenesie-+--RAG-Defizienz----ADA-Defizienz
Serum-IgNKBT
Neutropenie
• < 1500/µl, schwer < 500/µl• Ursache:
– Ausreifungsstörung? - Knochenmark!– Peripherer Verbrauch? - anti-GrZ-Antikörper! – Funktionelle Tests– Adhärenz (CD18, Faktor X)– Chemotaxis (Assays mit FMLP, C5a)– Aktivierung (Oxidative burst, Chemilumineszenz, NBT)
Spaltprodukte erhöht Aktivierungsmarker
Spaltprodukte erhöht, Faktoren verbraucht
erworbene Defekte
C3, H, I erniedrigt pyogene Infekte
C1 Inhibitor erniedrigt hereditäres angio-neurotisches Ödem
Komplementsystem -Laborbefunde
Beispiel: sekundärer Imundefekt nach operativem Trauma
• Gewebeschädigung mit Nekrosen und Hämatomen• Lokale und systemische Ischämie mit Freisetzung von O2-
Radikalen• Massive Bluttransfusionen• Bakterielle Translokation• Kontamination durch zerstörte Hautbarrieren• + Streß +Narkose +ggf. Extrakorporale Zirkulation
Folgen:– Primäre posttraumatische Aktivierungsphase– Sekundäre Immundysfunktion
Veränderungen des unspezifischen Immunsystems nach Trauma
• Monozytose• TNF-α und IL-6-Plasmaspiegel erhöht• Sekretion von TNF-α und IL-6 aus Monozyten beschleunigt• IL-1-Sekretion aus Monozyten ⇓
• PGE2-Plasmaspiegel erhöht• Chemotaxis und Phagozytose ⇓• Freisetzung von O2-Radikalen• Freisetzung von Elastase• Synthese von Akut-Phase-Proteinen erhöht• C3a in Plasma erhöht• ATIII ⇓
Veränderungen des spezifischen Immunsystems nach Trauma
• Knochenmarksdepression• Lymphopenie• CD 4/CD 8 Ratio < 1• T- und B-Lymphozytenproliferation ⇓• Lymphokinfreisetzung ( IL-2, IL-3, IFNγ ) ⇓• IL-2-Rezeptorexpression ⇓
• Expression des MHC-class-II-Antigens ⇓• Veränderte Monozyten-T-Helfer-Lymphozyten-Interaktion• B-Lymphozytendifferenzierung ⇓
CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation
• Häufigste infektiöse Komplikation im Verlauf nach Transplantationen
• Frühdiagnose entscheidend: – Serologie oft erst sehr spät (Immunsuppression!)– PCR und Antigennachweis gut etabliert– FACS-Hinweise bis zu zwei Wochen vor positiven
Befunden in Virologie• Hohe Rezidivrate (ca. 31%)• Frühtherapie oder Prophylaxe verbessern
Transplantatüberleben
CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation
CMV-Infektion bei sekundärem ID nach Transplantation
Immundefekte -Differentialdiagnosen
• (Maligne) hämatologische Erkrankungen• Organdefekte (z.B. Zystische Fibrose)• HIV-Infektion• Allergie