Immunglobulin-Substitution bei lymphatischen Erkrankungen
Manfred HenselSektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim
www.mannheimer-onkologie-praxis.de
Jahrestagung der DGHO
2016, Leipzig
16.10.16
Onkologische Tagesklinik
am Diakoniekrankenhaus OTD
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition keine
2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit Advisoryboard Baxalta, Grifols
3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder FondsKeine
4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenzkeine
5. Honorare Referentenhonorar Baxalta
6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen Keine
7. Andere finanzielle Beziehungen Reisekostenerstattung Baxalta
8. Immaterielle Interessenkonfliktekeine
Offenlegung Interessenkonflikte
Agenda
- Warum Ig bei lymphoproliferativen Erkrankungen?
- Was bringen Ig (Studien früher/heute)?
- Welche Nebenwirkungen haben Ig?
- Wie gibt man Ig (iv/sc)?
- Dosierung
- Präparate auf dem Markt
- Offene Fragen
Immunglobulin-Indikationen in der Praxis
- Früher bei HIV-Patienten, ITP, Immundefekte, Patienten
nach Transplantation, Autoimmunerkrankungen etc.
- Heute nur noch selten bei refraktärer ITP
- >95% bei Patienten mit primären (CVID) und sekundären
Immundefekten (CLL, Myelom, NHL, …)
SIGNS gesamt (n=675)
65
133
305
172
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Pat
ien
ten
NAID
SID
PID ≥18 Jahre
PID <18Jahre
PID, Primärer ImmundefektNAID, Neurologische Autoimmunerkrankung
Patienten mit SID in SIGNS (n=305)
Multiples Myelom
14%
CLL42%
Indolentes Lymphom
26%
HIV2%
andere16%
SIGNS gesamt (n=675)
65
133
305
172
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Pat
ien
ten
NAID
SID
PID ≥18 Jahre
PID <18Jahre
PID, Primärer ImmundefektNAID, Neurologische Autoimmunerkrankung
Indolente Lymphome, CLL, Myelom
- Bisher keine Heilung möglich
- indolenter, langsam progredienter Verlauf über Jahre
- Meist im Laufe der Jahre Chemo-Immuntherapie nötig
- Häufigste Todesursache: Infekte
Immundefekt und Infektionen
• Antikörpermangel in bis zu 85% der CLL-Patienten
• Korreliert mit Krankheitsdauer und –stadium
• Irreversibel selbst bei Erreichen einer CR
• Resultiert aus verminderte B-Zell-Funktion und
Regulationsdefekt der T-Zellen
• weitere Störungen des Immunsystems (T-Zell-Dysfunktion, NK-Zell-
Dysfunktion, Komplementdefekt, Mukosaler Immundefekt, Neutropenie etc.)
Immundefekt und Infektionen
• 5-J.-Risiko schwerer Infektionen
26 % alle CLL-Patienten
57 % bei niedrigem IgG
68 % bei niedrigem IgG-Spiegel + Binet C Molica, Leuk Lymphoma 1994
• Besonders hohes Infektionsrisiko:
Behandlungsbedürftige CLL
+
IgG < 7,4 g/l + IgA<79mg/dl u./o. IgM<21mg/dl
(Visentin, Hämatologica 2015)
Was kann man tun?
- Impfungen?
Pneumokokken, Hämophilus, Grippe
- Antibiotikaprophylaxe?
senkt effektiv Fieber, Infektionen, Hospitalisierung
während oder nach Chemotherapie (Cullen, NEJM 2005)
Dauereinsatz problematisch (Resistenzen etc.)
- Immunglobulinsubstitution?
Datenlage Ig bei SID
- Effektivität bei primären Immundefekten (PID) sehr gut
belegt
- Bei PID gute Korrelation zwischen Effektivität und
Dosis
- S3-Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangel-
erkrankungen“, AWMF-Register-Nr. 027/052, 1.9.2012
- Bei SID Datenlage sehr dünn, alte Studien, geringe
Fallzahl
- Empfehlungen bei SID weit gehend von PID abgeleitet
Wichtigste prospektive Studie CLL
Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert
81 CLL-Patienten
Therapie:
400 mg/KG IgG alle 3 Wochen über 1 Jahr vs. Placebo
Ergebnis:
23 versus 42 bakterielle Infekte (p= 0,01)
Beste Wirkung bei Patienten in Binet C und bei Patienten
unter Ig-Dauertherapie
Cooperative Group for the Study of
Immunoglobulin in CLL. N Engl J Med 1988
Wichtigste Studie Myelom
Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert
82 Myelom-Patienten
400mg/kg (alle 4 Wo.) vs. Placebo
Ergebnis:
signifikante Reduktion schwerer Infekte in IVIG-Arm (p=.01)
keine lebensbedrohl. Infekte in IVIG-Arm vs. 10 in Placeboarm (p=.002)
Chapel et al., Lancet 1994
Autoren N** Design Dosis InfektionsartInfekte pro Patientenjahr
IgG-Gruppe | Kontrollgruppep-Wert
[Cooperative ... 1988]* 81randomisiert 400 mg/kg KG
alle 3 Wochen
alle 1,61 2,03<0,05
schwere Infektion 0,32 0,38
[Griffiths H 1989] 12randomisiert 400 mg/kg KG
alle 3 Wochen
alle 3,44 6,69<0,05
schwere Infektion 0,34 1,97
[Jurlander J 1994] 15historische
Kontrolle
10 g
alle 3 Wochen
alle 2,20 4,50<0,05
schwere Infektion 0,36 1,14
[Boughton BJ 1995] 42randomisiert 18 g
alle 3 Wochen
alle 0,29 0,61<0,05
schwere Infektion 0,20 0,55
[Molica S 1994] 42Cross over 300 mg/kg KG
alle 4 Wochenalle 0,45 0,93 <0,05
* [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988]** Patientenanzahl
Studien zur Effektivität der IgG-Substitution bei CLL
Hensel M., Substitution von Immunglobulinen, in „Supportivtherapie bei malignen Erkrankungen“,
2. überarbeitete Auflage, Deutscher Ärzteverlag 2012
Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Leuk Lymphoma. 2009 May;50(5):764-72. Immunoglobulin prophylaxis in chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis.
Meta-Analyse Cochrane-Collaboration
Raanani P et al. Leuk Lymphoma 2009
Infektionen
16
73
182 159 130 106 28
72128
100 80 79 76 18
6 6 3 3 3 39 5 7 4 103 1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
beiEinschluss
IgG neuinitiiert(n=94)
beiEinschluss
IgGfortgeführt
(n=207)
Follow up6 Monate(n=288)
Follow up1Jahr
(n=245)
Follow up1.5 Jahre(n=220)
Follow up2 Jahre(n=188)
Follow up2.5 Jahre
(n=47)
keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen
Infektionen
16
73
182 159 130 106 28
72128
100 80 79 76 18
6 6 3 3 3 39 5 7 4 103 1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
beiEinschluss
IgG neuinitiiert(n=94)
beiEinschluss
IgGfortgeführt
(n=207)
Follow up6 Monate(n=288)
Follow up1Jahr
(n=245)
Follow up1.5 Jahre(n=220)
Follow up2 Jahre(n=188)
Follow up2.5 Jahre
(n=47)
keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen
Infektionen
16
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182 159 130 106 28
72128
100 80 79 76 18
6 6 3 3 3 39 5 7 4 103 1
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
beiEinschluss
IgG neuinitiiert(n=94)
beiEinschluss
IgGfortgeführt
(n=207)
Follow up6 Monate(n=288)
Follow up1Jahr
(n=245)
Follow up1.5 Jahre(n=220)
Follow up2 Jahre(n=188)
Follow up2.5 Jahre
(n=47)
keine InfektionAllgemeine InfektionenSchwere bakterielle InfekteAndere schwere Infektionen
Seite 20Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie
Anzahl (antibiotikapflichtiger)Infekte - Mittelwerte
1,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,5
0,4
1,4
0,7
0,5
0,5
0,5
0,4
0,3
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0
t0 (n=74)
t1 (n=61)
t2 (n=50)
t3 (n=38)
t4 (n=28)
t5 (n=22)
t6 (n=22)
Anzahl Infekte
Anzahl antibiotika-pflichtiger Infekte
Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation
Seite 21Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie
Ergebnisse EQ-5D: HeutigerGesundheitszustand – Mittelwerte
56
63
63
62
65
68
63
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
schlechteste Gesundheit beste Gesundheit
t0 (n=74)
t1 (n=61)
t2 (n=50)
t3 (n=38)
t4 (n=28)
t5 (n=22)
t6 (n=22)
Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation
Sicherheit
- i.d. Regel gute Verträglichkeit
- Gelegentlich Sofortreaktionen während der Infusion
und Spätreaktionen nach Stunden bis Tagen (Fieber,
Gliederschmerzen etc.)
- Sehr selten anaphylaktoide Reaktion ausgelöst durch
patienteneigene Anti-IgA-AK, z.B. bei selektivem IgA-
Mangel, IgA-Mangel plus IgG-Subklassenmangel oder
CVID (iv > sc)
- Übertragung von Pathogenen seit über 15 Jahren nicht
mehr nachgewiesen (AWMF-Leitlinie PID 2012)
Art der Anwendung
1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-729. | 2. Jolles S. Immunotargets Ther. 2013:2;125-133. | 3 IDF guide for nurses: Immunoglobulin therapy for primary immunodeficiency diseases. Abrufbar unter:
http://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2012/07/2012-IDF-Guide-for-Nurses-FINAL.pdf. Aufgerufen am 22. September 2014. | 4. Wasserman RL, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951-
957.
1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
1952
Erste Anwendung von
Ig‘s durch Bruton
8-jähriger Junge; subkutanzur leichteren Anwendung
von Ig1
1980er Jahre
IV-Verabreichung
Entwickelte sich zur häufigsten Art der Anwendung, nachdem dank
verbesserter Ig-Aufreinigungs-verfahren die UEs reduziert werden
konnten3
1990er
SC-Verabreichung
Wurde durch die Entwick-lung höher konzentrierter Ig-Produkte wiederentdeckt2
2013
Hyaluronidase-unterstützte
Infusion von SCIg
Verwendung von rHuPH20 für eine bessere Verteilung und
Resorption von Ig4
1950er bis 1970er
IM-Verabreichung
Schmerzhaft und bei vielen Patienten mit systemischen Neben-
wirkungen verbunden2
Intravenös oder subcutan ?
- AWMF-Leitlinie PID 2012
Kernaussage 6: „Die subkutane Applikation mit einem 16%igen
oder 20%igen polyvalenten Immunglobulinpräparat wird im
Vergleich mit der intravenösen Applikation in Bezug auf
Effektivität als gleichwertig angesehen.“ Evidenzgrad: Ia;
Empfehlungsgrad: A
- Vorteile IV: Patient wird von Praxis gesehen, Kommunikation, für
manche alte Patienten einfacher durchführbar
- Vorteil SC: kein i.v.-Zugang nötig, mehr Patientenautonomie,
weniger UW
Präparate auf dem Markt
Hersteller Produkt € pro 10g
(Rote Liste 2016)
Baxalta/Shire Kiovig i.v.10% 905
HyQvia s.c. 10% 959
Biotest Intratect i.v. 10% 979
CSL Behring Privigen i.v. 10% 997
Hizentra s.c. 20% 748
Grifols Gamunex i.v. 10% 986
Flebogamma DIF i.v. 10% 851
LFB IQYMUNE i.v. 10% 984
Octapharma Octagam i.v. 10% 979
Gammanorm s.c. 16,5% 720
AWMF-Leitlinie PID 2012:
„Polyvalente Immunglobulinpräparate sind in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig
anzusehen.“ Evidenzgrad: III; Empfehlungsgrad: A
Wann behandeln?
Welche Dosierung?
Leitlinien der Bundesärztekammer
- Klinisch relevantes Antikörpermangelsyndrom liegt vor bei
subnormaler Immunglobulin-Serumkonzentrationen
(nach Definition der Mehrzahl der oben genannten Studien <6 g/dl)
und
Auftreten von mind. 3 schweren bakteriellen Infektionen des
Respirations-, Verdauungs- oder Urogenitaltraktes oder 1 Sepsis/J.
- „Bei CLL- und multiplen Myelom-Patienten mit einem
sekundären Antikörpermangelsyndrom und einer klinisch
relevanten Infektanfälligkeit soll eine ivIg-Substitution
durchgeführt werden.“ (höchster Empfehlungsgrad, Level of Evidence 1A)
- IgG-Dosierung von 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche
(=15-30 g bei 75 kg KG)4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014
IgG-Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit
pro 1 g/L Anstieg im Talspiegel ->27% Reduktion von Pneumonien
Orange JS. et al. Clin Immunol 2010;137:21–30Meta-Analyse, 17 Studien zu Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit
I.V.-Gabe
Kiovig Privigen Intratect
Behandlungsdauer (Monate) 21,4 11,9 28,3
Dosierung (mg/kg) 207 195 242
Ig Infusionsdauer (h/d) 2,0 1,9 2,0
Intervall (alle … Wochen) 4,7 4,0 3,6
Ø Dosierung (mg/ kg KG / 4 Wochen) 178 212 284
Dosierung der 3 häufigsten Immunglobuline
empfohlene IgG-Dosierung 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche (Leitlinie BÄK 2012)
i.v. Ig-Dosierung bei SID
2
11
33
136
88
23
0% 10% 20% 30% 40% 50%
n.a.
<50
50- <100
100- <200
200-400
>400
mg/kg KG/4 Wochen
i.v. Ig-Dosierung bei PID
5
4
12
25
28
22
0% 10% 20% 30% 40% 50%
n.a.
<50
50- <100
100- <200
200-400
>400
mg/kg KG/4 Wochen
Dauer der Immunglobulinsubstitution
- Versuch der Beendigung der Immunglobulinsubstitution kann
bei stabilen Bedingungen z.B. nach 1 Jahr erwogen werden
- Substitution nur über den Winter?
- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen (Ibrutinib,
Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab etc.)
unbekannt
Offene Fragen Immunglobuline bei SID
- Effektivität intravenös vs. subkutan, randomisierter Vergleich
- Optimale Dosierung
- Substitution parallel zu Chemotherapie?
- Effektivität unter heutigen Therapiebedingungen
- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen
(Ibrutinib, Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab
etc.) unbekannt
Zusammenfassung
- Reduziert wahrscheinlich Anzahl und Schwere von
Infektionen, bessert Lebensqualität
- Ig-Substitution bei CLL, falls: IgG < 6 g/l und mindestens 3
Infekte/Jahr und/oder Sepsis
- intravenös vs. subkutan wahrscheinlich gleich effektiv
- Optimale Dosierung unklar (Tipp: Beginn 20 g/4 Wo.)
- Dosierung nach Ig-Talspiegel und Klinik erscheint sinnvoll