Diplomarbeit
Immunsuppressiva – Ein Stopp für die Körperabwehr
eingereicht von
Katrin Guggi
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktorin der gesamten Heilkunde
(Dr. med. univ.)
an der
Medizinischen Universität Graz
ausgeführt am
Institut für klinische und experimentelle Pharmakologie
unter der Anleitung von
Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler
Graz, 11.02.2015
i
Eidesstattliche Erklärung
Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde
Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den
benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich
gemacht habe.
Graz, am 11.02.2015 Katrin Guggi eh.
ii
Danksagungen
Diese Diplomarbeit möchte ich meiner Familie widmen, die mir in den letzten Jahren
während meines Studiums immer tatkräftig und hilfreich zur Seite gestanden ist und mir
nach all ihren Möglichkeiten immer wieder unter die Arme gegriffen haben.
Mein besonderer Dank gilt all jenen, die mir bei der Anfertigung dieser Arbeit immer
wieder Mut zugesprochen und mich unterstützt haben, allen voran meinem Betreuer Univ.-
Prof. i. R. Mag. Dr. Eckhard Beubler.
iii
Zusammenfassung
Immunsuppressiva sind seit ihrer Entdeckung zwischen den 40er und 60er Jahren weltweit
in aller Munde. Weg von der zu aggressiv wirkenden Ganzkörperbestrahlung, über die
Entdeckung von immunsuppressiven Eigenschaften der Glukokortikoide bis hin zur
Entwicklung von reinen Immunsuppressiva wie Cyclophosphamid und Azathioprin,
erlangte der Begriff der Immunsuppression große Aufmerksamkeit. Eine erste
Verbesserung bzw. Ablösung der zu Beginn entwickelten Substanzen bildete Ciclosporin,
das auch lange Zeit an der Spitze der immunsuppressiven Therapie stand. Nach
Entwicklung von mTor-Inhibitoren waren diese oft Therapie der Wahl nach
Organtransplantationen sowie bei Autoimmunerkrankungen. Heutzutage gelten vor allem
monoklonale Antikörper als geeignete Immunsuppressiva und sind derzeit und auch in
Zukunft noch Gegenstand weiterer Forschungen. Darüber hinaus haben jedoch auch bereits
ältere Substanzen noch einen großen Stellenwert in der immunsuppressiven Therapie, ob
als Monotherapie oder in Kombination. Durch zukünftige weitere Entdeckungen und
Erforschungen immunsuppressiver Eigenschaften wird diese Arzneimittelgruppe in der
kommenden Zeit noch einiges von sich hören lassen.
iv
Abstract
Immunosuppressants are on everyone's lips since their discovery between the forties and
sixties. Away from the aggressive whole body irradiation, the discovery of
immunosuppressive properties of glucocorticoids is at the beginning. After the
development of pure immunosuppressive agents such as cyclophosphamide and
azathioprine, the term immunosuppression gained great attention. A first improvement or
replacement of the substances, which were developed at the beginning, formed
cyclosporine, which stood at the top of immunosuppressive therapy for a long time. After
development of mTor inhibitors, these substances became treatment of choice after organ
transplantations and autoimmune diseases. Nowadays monoclonal antibodies are
considered as the appropriate immunosuppressants, which are currently and which will
also be in the future subject of further research. Furthermore, however, also older
substances have still been an important place in immunosuppressive therapy as
monotherapy or in combination. By future discoveries and explorations of
immunosuppressive properties this group of medicines will become more popular in the
coming period.
v
Inhaltsverzeichnis
Danksagungen _____________________________________________________ ii
Zusammenfassung _________________________________________________ iii
Abstract __________________________________________________________ iv
Inhaltsverzeichnis __________________________________________________ v
Glossar und Abkürzungen ___________________________________________ ix
Abbildungsverzeichnis ______________________________________________ xi
1 Einleitung ____________________________________________________ 12
2 Geschichte der Immunsuppressiva _______________________________ 13
3 Inhibition der Interleukin-2-Synthese _____________________________ 17
3.1 Glukokortikoide ___________________________________________ 17
3.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 17 3.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 18 3.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 19 3.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 19 3.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 20
4 Calcineurin-Inhibitoren ________________________________________ 21
4.1 Ciclosporin ________________________________________________ 21
4.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 21 4.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 21 4.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 21 4.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 22 4.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 23
4.2 Tacrolimus ________________________________________________ 23
4.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 23 4.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 23 4.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 24 4.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 24 4.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 24 4.2.6 Pimecrolimus _____________________________________________________ 25
5 Hemmstoffe der IL-2 abhängigen Zellproliferation m-TOR-Inhibitoren 26
5.1 Sirolimus _________________________________________________ 26
5.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 26 5.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 26 5.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 27 5.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 27 5.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 27
5.2 Everolimus ________________________________________________ 28
6 Zytostatika ___________________________________________________ 29
6.1 Cyclophosphamid __________________________________________ 29
6.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 29 6.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 29 6.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 29 6.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 30 6.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 30
6.2 Azathioprin _______________________________________________ 30
6.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 30 6.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 31
vi
6.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 31 6.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 31 6.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 32
6.3 Methotrexat _______________________________________________ 32
6.3.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 32 6.3.2 Indikationen ______________________________________________________ 32 6.3.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 33 6.3.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 33 6.3.5 Interaktionen______________________________________________________ 34
6.4 Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure _______________________ 34
6.4.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 34 6.4.2 Indikationen ______________________________________________________ 34 6.4.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 35 6.4.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 35 6.4.5 Interaktionen______________________________________________________ 35
6.5 Leflunomid ________________________________________________ 36
6.5.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 36 6.5.2 Indikationen ______________________________________________________ 37 6.5.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 37 6.5.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 37 6.5.5 Interaktionen______________________________________________________ 37
6.6 Mizoribine ________________________________________________ 37
6.6.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 37 6.6.2 Indikationen ______________________________________________________ 38 6.6.3 Nebenwirkungen __________________________________________________ 38
7 Blocker von Interleukinen und Interleukin-Rezeptoren ______________ 39
8 Monoklonale Antikörper ________________________________________ 39
8.1 Basiliximab _______________________________________________ 39
8.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 39 8.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 40 8.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 40 8.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 40 8.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 40
8.2 Daclizumab _______________________________________________ 40
8.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 40 8.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 41 8.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 41 8.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 41 8.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 41
8.3 Tocilizumab _______________________________________________ 41
8.3.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 41 8.3.2 Indikationen ______________________________________________________ 42 8.3.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 42 8.3.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 42 8.3.5 Interaktionen______________________________________________________ 42
8.4 Ustekinumab ______________________________________________ 43
8.4.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 43 8.4.2 Indikationen ______________________________________________________ 43 8.4.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 44 8.4.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 44 8.4.5 Interaktionen______________________________________________________ 44
vii
8.5 Mepolizumab ______________________________________________ 44
8.6 Anakinra _________________________________________________ 44
9 Interferenz mit der Antigenerkennung ____________________________ 45
9.1 Muromonab CD3 __________________________________________ 46
9.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 46 9.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 46 9.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 46 9.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 46 9.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 47
9.2 Abatacept _________________________________________________ 47
9.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 47 9.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 48 9.2.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 48 9.2.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 48 9.2.5 Interaktionen______________________________________________________ 48
9.3 Alemtuzumab _____________________________________________ 48
9.3.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 48 9.3.2 Indikationen ______________________________________________________ 48 9.3.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 49 9.3.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 49 9.3.5 Interaktionen______________________________________________________ 49
10 Hemmung der Lymphozyten-Migration ___________________________ 50
10.1 Natalizumab _______________________________________________ 50
10.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 50 10.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 51 10.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 51 10.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 51 10.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 52
10.2 Efalizumab ________________________________________________ 52
10.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 52 10.2.2 Indikationen, Nebenwirkungen _______________________________________ 52
11 TNF-blockierende Antikörper ___________________________________ 53
11.1 Infliximab _________________________________________________ 53
11.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 53 11.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 53 11.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 53 11.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 54 11.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 54
11.2 Etanercept ________________________________________________ 54
11.2.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 54 11.2.2 Indikationen ______________________________________________________ 54 11.2.3 Kontraindikationen/Nebenwirkungen __________________________________ 55 11.2.4 Interaktionen______________________________________________________ 55
12 Polyklonale Antikörper _________________________________________ 56
12.1 Antithymozyten-Globulin (Antilymphozyten-Globulin) ___________ 56
12.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 56 12.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 56 12.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 56 12.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 56 12.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 57
viii
13 Weitere Immunsuppressiva _____________________________________ 58
13.1 Fingolimod (FTY720) _______________________________________ 58
13.1.1 Wirkungsmechanismus _____________________________________________ 58 13.1.2 Indikationen ______________________________________________________ 58 13.1.3 Kontraindikationen _________________________________________________ 58 13.1.4 Nebenwirkungen __________________________________________________ 59 13.1.5 Interaktionen______________________________________________________ 59
14 Ausblick und Zukunftsperspektiven ______________________________ 60
14.1 Voclosporin (ISA247) _______________________________________ 60
14.2 Tofacitinib (CP 690,550) _____________________________________ 60
14.3 Sotrastaurin (AEB071) ______________________________________ 61
14.4 Belatacept _________________________________________________ 62
14.5 TOL101 __________________________________________________ 62
15 Material und Methoden ________________________________________ 63
16 Diskussion, Fazit und Ausblick __________________________________ 64
17 Literaturverzeichnis ___________________________________________ 66
ix
Glossar und Abkürzungen
ACE - Angiotensin-Converting-Enzym
ADCC - Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity
ALT - Alanin-Aminotransferase
AMP - Adenosinmonophosphat
AP - alkalische Phosphatase
APC - Antigen-präsentierende Zelle
AST - Aspartat-Aminotransferase
Bzw. – beziehungsweise
CDC - Complement-Dependent Cytotoxicity
COPD - chronic obstructive pulmonary disease
COX-2 - Cyclooxygenase-2
CRP - C-reaktives Protein
CTLA4 - cytotoxic T-lymphocyte antigen
CYP450 - Cytochrom P450
DHODH - Dihydroorotat-Dehydrogenase
DMARD’s - disease-modifying anti-rheumatic drugs
DNA - Desoxyribonucleinacid
EGPA - eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
FKBP-12 - FK-Bindungs-Protein-12
FRB - FKB12-rapamycin binding
GcRK - Glucocorticoid-Rezeptor-Komplex
GFR - glomeruläre Filtrationsrate
GMP - Guanosinmonophosphat
GRE - Glucocorticoid-responsive-Elemente
HAMA - neutralisierende Anti-Maus-Antikörper
ICAM - intercellular adhesion molecule
i.e.S. – im engeren Sinn
Ig - Immunglobulin
IL - Interleukin
IMP - Inosinmonophosphat
IMPDH - Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase
JAK - Janus Kinase
x
LFA-1 - lymphocyte function-associated antigen-1
MRT - Magnetresonanztomographie
m-Tor - mammalian target of rapamycin
MZB-P - Mizoribine-Monophosphat
NFAT - nuclear factor of activated T-cells
NF-κB – nuclear factor-kappa B
nGRE - negative-Glukokortikoid-responsive-Elemente
NSAR - nichtsteroidales Antirheumatikum
PAF - Plättchen-aktivierender Faktor
PLA2 - Phospholipase A2
PSC - primär sklerosierende Cholangitis
PUVA - Photochemotherapie
SLE - systemischer Lupus erythematodes
S1P-R – sphingosine 1-phosphate receptor
TGF-β - transforming growth factor
Th-Lymphozyten - T-Helferlymphozyten
TNF-α - Tumornekrosefaktor-α
TPMT - Thiopurin-Methyltransferase
VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule-1
VEGF - vascular endothelial growth factor
VLA4 - very late antigen-4
z.B. – zum Beispiel
ZNS - Zentralnervensystem
xi
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Glucocorticoid-receptor signalling _________________________ 18
Abbildung 2: A schematic model of the mechanism of action of ciclosporin and
tacrolimus ____________________________________________ 25
Abbildung 3: Mechanism of action of sirolimus (rapamycin) ________________ 28
Abbildung 4: Methotrexat - Wirkmechanismus __________________________ 32
Abbildung 5: Schematic representation of leflunomide mechanism of action ___ 36
Abbildung 6: T-Helferzell-Aktivierung und deren Abschaltung _____________ 45
Abbildung 7: Natalizumab bindet an VLA-4 und verhindert die Bindung von
VCAM-1 _____________________________________________ 51
12
1 Einleitung
Immunsuppressiva mit ihren unterschiedlichen Angriffspunkten und Wirkmechanismen
nehmen in den heutigen Tagen einen sehr großen Stellenwert in der Therapie von
Autoimmunerkrankungen und Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen ein. Am
Beginn dieser Arbeit soll ein kleiner Auszug aus der Geschichte und der Entwicklung
dieser Medikamente stehen. Im Anschluss daran werden die einzelnen Substanzen, die im
klinischen Alltag häufiger in Gebrauch sind, hinsichtlich ihrer Wirkungsweise,
Indikationen, Kontraindikationen, Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen
Arzneimitteln im Rahmen ihres Einsatzes als Immunsuppressiva diskutiert. Als
Abschlusspunkt werden Immunsuppressiva präsentiert, die sich besonders in den letzten
Jahren und vor allem in der Zukunft noch weiter etablieren könnten.
13
2 Geschichte der Immunsuppressiva
Die Idee Arzneistoffe zu entwickeln bzw. bereits vorhandene dahingehend einzusetzen, um
einerseits einer Abstoßung von transplantierten Organen entgegen zu wirken und
andererseits autoimmunologische Erkrankungen zu therapieren, begann bereits in den 50er
Jahren. Im Laufe der Jahre machte das Gebiet rund um die Immunsuppressiva große
Fortschritte und immer mehr Mechanismen hinsichtlich der immunsuppressiven Wirkung
wurden entdeckt.
Im Jahre 1954 wurde die erste erfolgreiche Transplantation, eine Nierentransplantation,
beim Menschen durchgeführt. Bevor man überhaupt mit der Entwicklung bzw. Entdeckung
von chemischen immunsuppressiven Möglichkeiten begann, versuchte man die
Immunabwehr mit Ganzkörperbestrahlungen auszuschalten, was sich jedoch als zu
aggressiv erwies.
Im Jahr 1949 wurde die immunsuppressive Wirkung von Glukokortikoiden bei der
Therapie von Transplantatabstoßung und Autoimmunerkrankungen, allen voran der
rheumatoiden Arthritis, festgestellt.
Der Versuch zytostatische Substanzen, wie Cyclophosphamid, nach Transplantationen
einzusetzen, schlug fehl. Zwar wurden im Jahre 1959 die ersten immunsuppressiven
Wirkungen des Arzneimittelstoffes hingehend der Unterdrückung von Antikörpern nach
Leber- und Nierentransplantationen entdeckt, jedoch brach man die Versuche aufgrund
seiner hohen Toxizität ab. Im Vergleich zu Azathioprin wurden zwar in etwa die gleichen
Ergebnisse detektiert, hinsichtlich der Komplikationen waren diese unter Therapie mit
Cyclophosphamid jedoch schwerwiegender.
Azathioprin, ein Zytostatikum, stellte das erste Immunsuppressivum dar, mit dem relativ
gute Erfolge hinsichtlich der Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen erzielt
werden konnten. Ursprünglich wurde der Arzneistoff als Mittel gegen Leukämie im Jahre
1957 von Gertrude Elion und George Hitchings entwickelt. Schwartz, Dameschek und
Meeker entdeckten 1958 die Wirkung von Azathioprin hinsichtlich der Unterdrückung von
Antikörpern in Kaninchen. Daraufhin begann im Jahr 1960 in Boston, unter der Führung
von Sir Roy Calne, die Untersuchung von Azathioprin in präklinischen Studien bei
Hunden. Nach dem Überleben einiger dieser Hunde starteten erste klinische Versuche
hinsichtlich der immunsuppressiven Wirkung. Diese zeigten eine geringe therapeutische
Breite bei einem Einsatz von Azathioprin als Monotherapie, woraufhin die Therapie von
14
Organabstoßungsreaktion aus einer Kombination von Azathioprin und Glukokortikoiden
erfolgte.
1966 begannen erste klinische Untersuchungen mit dem polyklonalen
Antilymphozytenglobulin. Gowan zeigte bereits zuvor bei Ratten, dass eine Drainage des
Ductus thoracicus zu einer Verminderung von Lymphozyten führt und somit einen
immunsuppressiven Effekt nach sich zieht. Woodruff und Anderson ermittelten daraufhin,
dass diese Drainage und das Antilymphozytenserum die gleiche Wirkung erzielen. Einen
wirklichen Durchbruch erlangten die Antilymphozytenglobuline aufgrund von
Schwankungen in ihrer Wirksamkeit in dieser Zeit jedoch nicht. Eine sozusagen
Weiterentwicklung erfuhren die Antikörper zirka ein Jahrzehnt später durch die
Herstellung von monoklonalen Präparaten. (50)
Im Jahr 1969 wurde die immunsuppressive Wirkung von Methotrexat im Sinne einer
Hemmung der Antikörperbildung bei Meerschweinchen gezeigt. (50,51)
1971 erfolgte die erste Extraktion von Ciclosporin, einem Calcineurininhibitor, aus den
Pilzen Tolypocladium inflatum und Cylindrocarpon lucidum, nachdem diese aus
Bodenproben in Norwegen entstanden waren. Seine ersten immunsuppressiven Wirkungen
zeigte Ciclosporin bei Untersuchungen im Jahr 1972. Hierbei zeigte Jean Borel die
Hemmung von Antikörpern nach Haut-Allotransplantationen bei Mäusen, Ratten und
Meerschweinchen. Eine antiproliferative Wirkung, wie es bei Azathioprin der Fall war,
blieb aus, jedoch zeigte sich eine starke Nephrotoxizität. Nach diesen Ergebnissen ergriff
wiederum Calne das Ruder und unternahm mit seinem Team in Cambridge erste Versuche
mit Ciclosporin an Ratten, Schweinen, Hunden und Kaninchen nach durchgeführten
Leber-, Nieren- oder Pankreastransplantationen. Aufgrund der erfolgreichen Ergebnisse
hinsichtlich der Verhinderung einer Organabstoßung starteten 1978 die ersten klinischen
Studien, teilweise mit Ciclosporin als Monotherapie, teilweise in Kombination mit
myelotoxischen Substanzen und erzielten Erfolge, die bis dorthin noch nicht gesehen
wurden. Aufgrund der hohen Dosis jedoch, die heutzutage als Überdosis gesehen werden
würde, ergaben sich einige unerwünschte Nebenwirkungen, wie Nephro- und
Neurotoxizität, die Entwicklung von B-Zell-Lymphomen oder eines Diabetes mellitus,
sowie das Auftreten einer Gingivahyperplasie und Hirsutismus, jedoch stieg auch die
Überlebenszeit bei PatientInnen mit transplantierten Organen deutlich. Somit stand
Ciclosporin bis zu dieser Zeit an der Spitze der immunsuppressiven Therapie bei
Organtransplantationen. (15,50)
15
Im Jahr 1971 wurde auf japanischem Boden ein Pilz namens Eupenicillium brefeldianum
gefunden, der die Substanz Mizoribine produziert. Neben seiner bereits bekannten
schwachen Wirkung gegen Candida albicans, wurden zwischen 1978 und 1982
Untersuchungen durchgeführt, in denen die immunsuppressive Wirkung von Mizoribine
entdeckt und weiter erforscht wurde, woraufhin im Jahr 1984 die Zulassung als
Immunsuppressivum nach Nierentransplantationen in Japan erfolgte. Weitere Zulassungen
erfolgten 1990 für die Lupus Nephritis, 1992 für die rheumatoide Arthritis und 1995 für
das primäre Nierensyndrom, wiederum in Japan. (49)
Sirolimus wurde als erster Inhibitor von mTor (mammalian target of rapamycin) im Jahr
1975 aus dem Bakterium Streptomyces hygroscopicus, das aus einer Bodenprobe von den
Osterinseln stammt, extrahiert. Als ursprünglich eingesetztes Anti-Pilzmittel erhielt
Sirolimus 1999 in den USA erstmals seine Zulassung als immunsuppressive Substanz. (23)
Mycophenolat mofetil, erstmals 1896 extrahiert aus dem Penicillium stoloniferum, wurde
zu Beginn als organische Säure, namens Mycophenolatsäure, verwendet. Nach Entdeckung
seiner antibakteriellen, antiviralen, antimykotischen, sowie tumor- und immunsuppressiven
Wirkungen, fand die Mycophenolsäure 1975 erstmals ihre Anwendung in der Therapie der
Psoriasis. Aufgrund ihrer starken Nebenwirkungen, vor allem bezogen auf den
Gastrointestinaltrakt, wurde die Mycophenolsäure aus dem Verkehr gezogen und durch
den halbsynthetischen 2-Morpholinoethylester Mycophenolat mofetil ersetzt. Dieser erhielt
1995 in den USA die Zulassung in der Präventionstherapie von Organabstoßungen nach
Nieren-, Leber- und Herztransplantationen. (33)
Die Möglichkeit der Herstellung von monoklonalen Antikörpern ist den Herrn Köhler und
Milstein zu verdanken, die im Jahre 1975 mittels Hybridomtechnik diese Produktion zum
ersten Mal vollzogen. Zu Beginn wurden vor allem murine, d.h. in Mäusen produzierte
Antikörper verwendet, später kam dann die Entwicklung von chimären (Maus-Mensch),
humanisierten oder vollständig humanen Antikörpern. Muromonab CD3, ein muriner
Antikörper findet seine Entwicklung im Jahr 1985, ein Jahr später erfolgte seine Zulassung
als erstes Arzneimittel seiner Art. In den darauffolgenden Jahren kam es durch die
Fortschritte der zell- und molekularbiologischen Technik zur Produktion unzähliger neuer
monoklonaler Antikörper, die bis zum heutigen Tag noch nicht abgeschlossen ist. (37,51)
Tacrolimus, eine weiterer Calcineurininhibitor, wurde das erste Mal aus dem Bakterium
Streptomyces tsukabaensis von Tohru Kino et al. extrahiert. Seinen ersten Einsatz erhielt
es 1989 bei einer schweren Abstoßungsreaktion nach einer Lebertransplantation. Daraufhin
wurden einige präklinische Studien bei Hunden, Ratten und untermenschlichen Primaten
16
durchgeführt. Die Erfolge bei Organabstoßungen waren erstaunlich, woraufhin die
Durchführung von klinischen Tests gestartet wurde. Hierbei ließen sich die
Nebenwirkungen (Nephro- und Neurotoxizität, diabetogene Wirkung) mit jenen von
Ciclosporin vergleichen. Hypertonien und Hyperlipidämien wurden unter Tacrolimus
weniger oft beobachtet, Gingivahyperplasien oder Hirsutismus gar nicht. 1994 erfolgte
dann in Amerika die Zulassung nach Lebertransplantationen. (18,50)
Leflunomid, ein Hemmer der Pyrimidinsynthese, erhielt 1998 in Amerika seine Zulassung
in der Therapie der rheumatoiden Arthritis. (35)
Im Laufe der letzten zwanzig Jahre und zu Beginn des 21.Jahrhunderts wurde wiederum
ein neuer Mechanismus der Immunsuppression ermittelt, die sogenannte Interleukin-2-
Inhibition, mit Vertretern der monoklonalen Antikörper wie Basiliximab und Daclizumab.
Auch die Blockade des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) durch Infliximab, wiederum zur
Gruppe der monoklonalen Antikörper gehörend, gilt als neuere Entwicklung der letzten
Jahre. Diese und weitere neue Immunsuppressiva und deren Wirkmechanismen unterlaufen
weiterhin klinischen Studien sowie Untersuchungen und es ist anzunehmen, dass sie die
Liste dieser Arzneimittel noch weiter ergänzen und vergrößern werden.
17
3 Inhibition der Interleukin-2-Synthese
3.1 Glukokortikoide
3.1.1 Wirkungsmechanismus
Glukokortikoide wirken immunsuppressiv, indem sie insbesondere in die zelluläre Abwehr
unseres Immunsystems eingreifen. Ihre Wirkung entfalten sie durch eine frühe Blockade
der T-Zell-Aktivierung. Hierbei wird die Transkription und Bildung von Zytokinen wie IL-
1, IL-2 und IL-6 und des Tumornekrosefaktors-α (TNF-α) gehemmt. (1,2)
Glukokortikoide können durch unterschiedliche molekulare Wirkungsmechanismen die
Produktion von Zytokinen beeinflussen. Eine Möglichkeit besteht darin, indem
Glukokortikoide an ihren Rezeptor im Zytoplasma binden und somit einen Glukokortikoid-
Rezeptor-Komplex (GcRK) bilden. Dieser Komplex heftet sich an den nuclear factor-
kappa B (NF-κB) und inaktiviert seine Untereinheiten p50 und p65, sodass dadurch die
Produktion von proinflammatorischen Zytokinen unterdrückt werden kann.
Des Weiteren kann auch eine Bindung des GcRK mit negativen-Glukokortikoid-
responsiven-Elementen (nGRE) erfolgen. Diese nGRE vermitteln eine Glukokortikoid-
abhängige Hemmung von bestimmten Zielgenen und somit in weiterer Folge die Synthese
proinflammatorischer Zytokine.
Neben den nGRE existieren auch Glukokortikoid-responsive-Elemente (GRE). GRE sind
in der Lage bestimmte Gene zu exprimieren, aber auch wiederum anderen Gene zu
unterdrücken. Die genaue Funktion dieser Elemente lässt sich zum derzeitigen Stand nicht
genau erläutern. Möglicherweise könnten sie eine vermehrte Synthese der IκB-α bewirken,
die wiederum die Untereinheiten des NF-κB bindet und somit eine Einwanderung dieses
Transkriptionsfaktors in den Zellkern verhindert. (1,3)
Auch bestimmte Entzündungsmediatoren, wie Leukotriene, Prostaglandine und Plättchen-
aktivierender Faktor (PAF) werden unter dem Einsatz von Glukokortikoiden vermindert
synthetisiert, da diese die Bildung von Enzymen, wie Phospholipase A2 (PLA2) und
Cyclooxygenase-2 (COX-2) herabsetzen. Die Synthese der PLA2 kann weiters durch
Lipocortin-1 herunter reguliert werden, dessen Ausschüttung wiederum durch
Glukokortikoide stimuliert wird. (4)
18
3.1.2 Indikationen
Glukokortikoide zeigen ein breites Anwendungsspektrum hinsichtlich verschiedener
Erkrankungen auf. Ihre immunsuppressive Wirkung können sie vor allem bei
Autoimmunerkrankungen des rheumatischen Formenkreises aufzeigen. Hierzu gehört u.a.
ihr Einsatz in der Therapie der rheumatoiden Arthritis, der Polymyalgia rheumatica und
von Kollagenosen. Auch bei der Therapie der Psoriasis spielen Glukokortikoide eine Rolle,
jedoch meist nur in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. (7,8)
Beim Morbus Crohn gilt der Einsatz von Glukokortikoiden als Therapie der ersten Wahl.
Hierbei kann man zwischen einer topischen und einer systemischen Therapie
unterscheiden. Erstere ist bei leichter Entzündungsaktivität ohne extraintestinalem Befall
unter der Anwendung von Budesonid zu bevorzugen. Bei einem ausgedehnteren Befall des
Abbildung 1: Glucocorticoid-receptor signalling (5)
19
Darms mit erhöhter Entzündungsaktivität und extraintestinalem Befall wird eine
systemische Steroidtherapie mit Prednisolon empfohlen. (6)
3.1.3 Kontraindikationen
Beim Einsatz der Glukokortikoide sollte stets eine Risiko-Nutzen-Abwägung erfolgen. Zu
den wichtigsten Kontraindikationen gehören ausgeprägte schwere Osteoporose, Ulcera des
Magen-Darm-Traktes, Infektionserkrankungen, wie z.B. Varicellen-, Zoster- oder
Amöbeninfektionen, Glaukomerkrankungen und Psychosen. In einer Schwangerschaft ist
es möglich eine Glukokortikoidtherapie durchzuführen. Während der Stillzeit sollte beim
Einsatz von hohen Dosen jedoch eine bestimmte Wartezeit nach der Einnahme eingehalten
werden. (7,9)
3.1.4 Nebenwirkungen
3.1.4.1 Immunsuppressive Wirkung
Die Nebenwirkungen unter dem Einsatz von Glukokortikoiden hängen von der Dauer der
Behandlung und der Dosis ab. Aufgrund ihrer immunsuppressiven Wirkung können
Infekte reaktiviert (z.B. Tuberkulose, Hepatitis B) bzw. neue Infektionen ausgelöst werden.
Besonders bei PatientInnen, die noch keine Varicellen- oder Maserninfektion
durchgemacht haben, können diese erschwert verlaufen. Verzögerungen der Wundheilung,
sowie das Auftreten von Ulcera und Blutungen im Magen- Darmbereich unter
Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) können Folgen dieser Wirkung
sein. (4,10)
3.1.4.2 Erhöhter glukokortikoider Stoffwechsel
Durch den gesteigerten glukokortikoiden Stoffwechsel beim Einsatz von Glukokortikoiden
und den dadurch erhöhten Bedarf von Aminosäuren kommt es im Körper zu einer
Eiweißkatabolie. Dadurch lassen sich Nebenwirkungen wie Haut-, Muskulatur- und
Fettgewebsatrophien erklären. Vor allem bei immobilen PatientInnen steigt auch das
Risiko der Osteoporose, da die Synthese der Knochenneubildung gehemmt und Calcium
vermehrt aus dem Knochen ausgebaut wird. Hierbei sollte auf eine Substitutionstherapie
mit Calcium, Vitamin D oder Bisphosphonaten geachtet werden. Bei Kindern kann eine
Hemmung des Wachstums auftreten, die aber vor dem Schluss der Epiphysenfugen wieder
20
reversibel ist. Ein sogenannter reversibler„ Steroiddiabetes“ mit verminderter Sensibilität
für Insulin wird bei Glukokortikoidtherapie beobachtet. (4,10)
3.1.4.3 Beeinflussung des zentralnervösen Systems
Unter dem Einsatz von Glukokortikoiden kann es zu psychiatrischen und neurologischen
Veränderungen kommen. Zu diesen zählen Schlaflosigkeit, Euphorie, depressive Phasen,
Angst, aber auch Halluzinationen bis hin zu Psychosen können auftreten, daher sollte vor
dem Beginn einer Glukokortikoidtherapie eine psychiatrische Anamnese erfolgen und im
Verlauf eine engmaschige Überwachung. (10)
3.1.4.4 Überdosierung
Eine Überdosierung mit Glukokortikoiden wirkt sich besonders auf das endokrinologische
System aus. Hierbei spricht man vom „iatrogenen Cushing-Syndrom“, dass unter anderem
die Symptome der Stammfettsucht, eines Vollmondgesichtes und eines Büffelnackens
aufweist. (4)
3.1.5 Interaktionen
Unter der gemeinsamen Anwendung von Glukokortikoiden und NSAR wird in der
Literatur eine erhöhte gastrointestinale Toxizität im Sinne von Magen- und Darmblutungen
beschrieben. Die Wirkung von oralen Antidiabetika, Antihypertensiva und
Antikoagulantien wird durch den gleichzeitigen Einsatz von Glukokortikoiden vermindert,
Einflüsse durch Herzglykoside wiederum verstärkt. (10)
21
4 Calcineurin-Inhibitoren
Calcineurin ist eine Serin-Phosphatase, die bei der Synthese von Zytokinen, insbesondere
von Interleukin-2 beteiligt ist. Hierbei erfolgt durch Calcineurin, nachdem es eine
Komplexbildung mit Calmodulin eingegangen ist, eine Dephosphorylierung vom nuclear
factor of activated T-cells (NFAT), der daraufhin in den Nucleolus migriert und die
Transkription von Zytokinen, v.a. Ineterleukin-2 fördert. Calcineurin-Inhibitoren wirken
dahingehend, indem sie diesen Weg blockieren. (11)
4.1 Ciclosporin
4.1.1 Wirkungsmechanismus
Ciclosporin ist ein zyklisches Polypeptid, das seine immunsuppressive Wirkung sowohl
durch Unterdrückung der zellulären, als auch der humoralen Immunreaktion entfaltet.
Nach einer Komplexbildung mit einem Protein aus der Familie der Immunophiline, dem
sogenannten Ciclophilin hemmt es den Calcineurin-Calmodulin-Komplex und somit die
Aktivierung des NFAT. Ciclosporin und auch Tacrolimus wirken jedoch nicht nur auf den
NFAT, sondern auch auf den transforming growth factor-β (TGF-β), der u.a. für die
Fribosierung von Geweben zuständig ist, hier jedoch nicht hemmend, sondern mit einer
Hochregulation der Synthese diese Wachstumsfaktors. Einige Nebenwirkungen von
Ciclosporin lassen sich durch diesen Einfluss erklären. (siehe Abb.2) (1,11)
4.1.2 Indikationen
Ciclosporin findet in erster Linie Anwendung in der Herz-, Nieren- und
Lebertransplantationschirurgie, um das Risiko einer möglichen Abstoßung der neu
eingepflanzten Organe zu minimieren. Auch bei Knochenmarkstransplantationen kann es
verwendet werden, da es keine myelotoxische Wirkung zeigt. Darüber hinaus eignet sich
Ciclosporin auch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Bei der rheumatoiden
Arthritis wird es bei einem Nicht-Ansprechen auf Methotrexat verwendet. Eine weitere
Indikation sind schwere Formen der Psoriasis, die auf eine systemische Therapie keinerlei
Besserung zeigen oder bei denen eine solche kontraindiziert ist. (1,12)
4.1.3 Kontraindikationen
Ciclosporin sollte bei einer bekannten schweren Niereninsuffizienz vermieden werden, da
dies eine der häufigsten Komplikationen darstellt. Bei einem Einsatz von Ciclosporin
22
müssen Nierenwerte und –funktion engmaschig kontrolliert und überwacht werden.
Weitere Kontraindikationen bestehen in einem unkontrollierten oder schlecht eingestellten
Hypertonus und unkontrollierbaren oder unkontrollierten schweren Infektionen. (13)
4.1.4 Nebenwirkungen
4.1.4.1 Nephrotoxizität
Eine der Hauptnebenwirkungen von Ciclosporin liegt in seiner Nephrotoxizität mit einem
Anstieg der Serumkreatininkonzentration, vor allem zu Beginn der Therapie. Nach
Reduktion der Dosis oder Absetzen des Medikamentes normalisieren sich die Nierenwerte
wieder. (14)
Wie beim Wirkungsmechanismus erwähnt, spielt Ciclosporin auch eine Rolle in der
Hochregulation der TGF-β-Synthese. Dieser Effekt wird in der Literatur teilweise auch als
Ursache einer möglichen Nierenschädigung, i.e.S. einer Fibrose, gesehen. (55)
4.1.4.2 Störungen im kardiovaskulären System
Die Hauptnebenwirkung im kardiovaskulären Bereich liegt in der Entstehung eines
arteriellen Hypertonus, die durch eine Dosisreduktion oder gleichzeitige Gabe von
Mycophenolat mofetil vermindert werden kann. Aber auch andere kardiovaskuläre
Risikofaktoren, wie der Lipid- und Glucosespiegel stehen unter negativem Einfluss von
Ciclosporin. (2)
4.1.4.3 Gastrointestinale Störungen
Häufig werden unter dem Einsatz von Ciclosporin gastrointestinale Probleme, wie Nausea,
Emesis, Diarrhoe oder Abdominalschmerzen berichtet. Auch das Auftreten einer
Gingivahypertrophie ist möglich. (13)
4.1.4.4 Neurologische Störungen
Depressive Symptome, wie auch etwaiges Brennen in Händen und Füßen können unter
Therapie mit Ciclosporin in Erscheinung treten. Des Weiteren sind auch Tremorzustände
sowie Krampfanfälle als Nebenwirkung möglich. (13)
23
4.1.4.5 Stoffwechselstörungen
Einen negativen Einfluss übt Ciclosporin auch auf den Stoffwechsel aus, indem es zu
Hyperurikämien und Hyperglykämien führen kann. Beim Anstieg der Harnsäure wurden
bis zum jetzigen Stand der Literatur jedoch keine Gichtsymptome festgestellt. Auch gibt es
keinen Zusammenhang zwischen einer Erhöhung der Harnsäure und des Kreatininwertes
der Niere. (2,14)
4.1.5 Interaktionen
Ciclosporin sollte aufgrund seiner nephrotoxischen Nebenwirkungen nicht mit
Medikamenten, die ebenfalls die Niere schädigen, wie NSARs oder Aminoglykosiden,
gemeinsam eingesetzt werden. Zu den Arzneimitteln, die einen beschleunigten Abbau von
Ciclosporin verursachen und somit seinen Blutspiegel senken, zählen vor allem
Stimulanzien des Cytochrom P450-Sytems (CYP450), wie das Johanniskraut,
Carbamazepin oder Erythromycin. Auch eine Kombination mit Nifedipin, das zu einer
Gingivahyperplasie führen kann, sollte aufgrund der hypertrophen Wirkung von
Ciclosporin auf die Gingiva vermieden werden. (13,16)
4.2 Tacrolimus
4.2.1 Wirkungsmechanismus
Tacrolimus ist chemisch der Gruppe der Makrolide zuzuordnen und erzielt seine
immunsuppressive Wirkung über denselben Mechanismus wie Ciclosporin. Wie auch
Ciclosporin wirkt Tacrolimus über eine Blockade des Calcineurin-Calmodulin-Komplexes
mit einer daraus folgenden Migrationshemmung des NFAT. Einziger Unterschied besteht
darin, dass Tacrolimus nicht mit Ciclophilin, sondern mit dem Immunophilin FK-
Bindungs-Protein-12 (FKBP-12) eine Komplexbildung eingeht und dadurch seine Wirkung
entfaltet. Des Weiteren wird Tacrolimus auch eine Aktivierungshemmung der B-Zellen
zugeschrieben, indem es den TNF-α ebenfalls blockiert. (siehe Abb.2) (1)
4.2.2 Indikationen
Tacrolimus wird ebenfalls bei Herz-, Nieren- und Lebertransplantationen eingesetzt, um
eine Organabstoßung zu verhindern. Es hat im Vergleich zu Ciclosporin eine potentere
Wirkung, dadurch jedoch auch ein schwereres Nebenwirkungsprofil. (17)
24
Tacrolimus wird auch zur Behandlung einiger Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Die
primär sklerosierende Cholangitis (PSC) zeigt unter einer Therapie mit Tacrolimus einen
Rückgang des Gesamt-Bilirubins und der Alkalischen Phosphatase (AP), sowie auch der
Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST). Bei der primär
biliären Cholangitis (PBC) ist unter Tacrolimus ein Absinken der gleichen Marker
(Gesamt-Bilirubin, AP, ALT und AST) zu beobachten. Auch bei der
Autoimmunerkrankung Morbus Crohn zeigt dieses Immunsuppressivum laut Literatur eine
gute Wirkung, indem es zu einer Trockenlegung von Fistelgängen führt und komplizierte
Fälle soweit lösen kann, damit sie einer Operation zugänglich werden.
Im Falle der Zöliakie zeigt Tacrolimus vor allem eine Reduktion der extraintestinalen
Erscheinungsbilder, wie Müdigkeit, Krämpfe oder Hypogonadismus. Eine äußerst gute
Wirkung erzielt Tacrolimus auch in der Behandlung der Psoriasis. (18)
4.2.3 Kontraindikationen
Als Gegenanzeigen für Tacrolimus werden in der Literatur vorwiegend dieselben wie für
Ciclosporin angegeben. Allen voran stehen auch hier wieder die Kontraindikationen beim
Vorliegen einer bereits bekannten Nierenschädigung. Eine Kombination von Tacrolimus
und Ciclosporin ist kontraindiziert. (2)
4.2.4 Nebenwirkungen
Für Tacrolimus gelten vorwiegend dieselben Nebenwirkungen wie für Ciclosporin. An
erster Stelle steht auch hier die nephrotoxische Wirkung. Die Gingivahypertrophie, wie sie
unter der Behandlung mit Ciclosporin auftritt, fehlt hingegen. Im Blut- und Lymphsystem
kann es zu Konzentrationsverschiebungen der einzelnen Bestandteile kommen, z.B.
können Anämien, Leukozytose oder Thrombozytopenie auftreten. Besonders auffällig sind
die verstärkten zentralnervösen Nebenwirkungen, wie Störungen des Sehvermögens,
Schwindel, Kopfschmerzen, Polyneuropathien und Parästhesien. Daneben wird auch von
depressiven und psychotischen Zuständen berichtet, wie auch von Schlafstörungen,
Alpträumen und Halluzinationen. (1,19)
4.2.5 Interaktionen
Arzneistoffe, wie Lansoprazol oder Ciclosporin, die die Enzyme des Abbauweges von
Tacrolimus hemmen, erhöhen die Konzentration dieses Immunsuppressivums im Blut.
25
Stoffe, wie das Johanniskraut, die das Abbausystem hingegen stimulieren, führen zu einem
erniedrigten Blutspiegel an Tacrolimus. Eine Kombination von Tacrolimus und anderen
nephrotoxischen Substanzen sollte vermieden werden. (19)
4.2.6 Pimecrolimus
Pimecrolimus hat eine enge Beziehung zu Tacrolimus und hemmt ebenfalls nach Bindung
an das FKBP-12 die Synthese von Zytokinen in den T-Zellen. Eingesetzt wird es als
Creme v.a. zur Behandlung des atopischen Ekzems ab 2 Jahren als Lang- oder
Kurzzeitbehandlung. Als Nebenwirkungen können Hautinfektionen oder Hautreaktionen,
wie Juckreiz oder eine Follikulitis am Applikationsort auftreten. Durch die enge
Verwandtschaft mit Tacrolimus erfolgt auch die Verstoffwechselung über denselben Weg,
wodurch von Kombinationen mit Induktoren oder Hemmern dieses Abbausystems
abgesehen werden sollte. (1,20)
Abbildung 2: A schematic model of the mechanism of action of ciclosporin and tacrolimus
(21)
26
5 Hemmstoffe der IL-2 abhängigen Zellproliferation
m-TOR-Inhibitoren
m-TOR ist eine Serin-/Threonin-Kinase und spielt nicht in der Bildung, sondern in der
Signaltransduktion und Wirkung von Zytokinen, wie IL-2 eine Rolle. Sie existiert in zwei
Komplexen (mTORC1 und mTORC2), die bei einer Reihe von Funktionen, wie
Transkription, Wachstum, Differenzierung und Stoffwechsel unserer Zellen mitwirken.
mTORC1 kann durch Sirolimus und ähnlich wirkende Arzneistoffe blockiert werden,
mTORC2 hingegen nur nach länger andauernder Therapie. (22)
5.1 Sirolimus
5.1.1 Wirkungsmechanismus
Sirolimus wurde ursprünglich als Fungizid entwickelt und stellt heute einen wichtigen
m-TOR-Inhibitor in der immunsuppressiven Therapie dar. Es bindet wie die Calcineurin-
Inhibitoren Tacrolimus und Pimecrolimus ebenfalls an das Immunophilin FKBP-12. Der
daraus entstehende Komplex weist jedoch eine andere Konformation als der Tacrolimus-
bzw. Pimecrolimus-FKBP-12-Komplex auf. Nach erfolgter Bindung von Sirolimus und
FKBP-12 an die FKB12-rapamycin binding-Domäne (FRB) der m-TOR-Kinase wird diese
gehemmt. Der genaue Mechanismus, wie diese Hemmung vonstattengeht, wird derzeit
noch erforscht und diskutiert. Nach erfolgter Unterdrückung von m-TOR wird auch die
Phosphorylierung der S6-Kinase und somit der Übergang von der G1- in die S-Phase des
Zellzyklus und somit die Zellproliferation gehemmt. Nebenbei unterdrückt Sirolimus auch
das Tumorwachstum und die Angiogenese, indem es die Produktion des vascular
endothelial growth factor (VEGF) vermindert. Zwar kann es bei einigen Tumorleiden, wie
bei Brusttumoren, Prostatatumoren, Neuroblastomen, Pankreastumoren oder kleinzelligen
Lungentumoren die Zellproliferation unterdrücken, wird aufgrund seiner schlechten
Wasserlöslichkeit dort aber nicht eingesetzt. (siehe Abb.3) (2,17,23)
5.1.2 Indikationen
Sirolimus eignet sich gut in der Therapie nach Nierentransplantationen, da es sich durch
eine geringe Nephrotoxizität auszeichnet. Hierbei wird es meist mit Ciclosporin und einem
Glukokortikoid kombiniert. Darüber hinaus findet es auch Anwendung in der
interventionellen Kardiologie, indem ein mit Sirolimus beschichteter Stent dieses nach
27
erfolgter Implantation freisetzt. Aufgrund seiner antiproliferativen Wirkung kann so das
Risiko von möglichen Restenosen in den Gefäßen minimiert werden. (2)
5.1.3 Kontraindikationen
Es ist nicht angezeigt Sirolimus nach Leber- bzw. Lungentransplantationen zu verwenden,
bzw. an eine Dosisreduktion bei schweren Leberschäden zu denken. Auch eine direkte
Sonnenlichtaussetzung bzw. UV-Bestrahlung ist unter Behandlung mit Sirolimus nicht
angezeigt. (24)
5.1.4 Nebenwirkungen
Als erste wichtige Nebenwirkungen können Veränderungen im Blutbild, wie die Anämie
und Thrombozytopenie, genannt werden. Des Weiteren ist es auch möglich, dass eine
Therapie mit Sirolimus zu Hypertriglyzeridämien, Hypercholesterinämien oder
Hyperglykämien führen kann und somit erhebliche Auswirkungen auf den Stoffwechsel
verursacht. Beim Auftreten einer Hyperlipidämie sollte eine Ernährungsumstellung und der
Einsatz von Lipidsenkern angedacht werden, bei einer sehr ausgeprägten Erhöhung der
Fettwerte ist es zu empfehlen, das Nutzen-Risiko-Verhältnis abzuwiegen. Zu den
häufigsten möglichen Infektionen unter Sirolimus gehören Harnwegsinfekte, Pneumonien
oder auch Herpes simplex. Weitere Nebenwirkungen inkludieren die Entstehung von
Lymphozelen, Kopfschmerzen oder Übelkeit. Ein entscheidender Vorteil gegenüber
Calcineurin-Inhibitoren liegt in der schon erwähnten fehlenden Nephro- und auch
fehlenden Neurotoxizität. (24,25)
5.1.5 Interaktionen
Zu den wichtigsten möglichen Interaktionen gehört eine Wechselwirkung zwischen
CYP3A4-Hemmern oder Induktoren und Sirolimus, da jenes vorwiegend durch CYP3A4
abgebaut wird. CYP3A4-Induktoren, wie Johanniskraut, Rifampicin oder Rifabutin können
die Verstoffwechselung von Sirolimus erhöhen und somit dessen Konzentration im Blut
senken. CYP3A4-Inhibitoren, wie Clarithromycin, Azolen oder Telithromycin wirken
genau in umgekehrter Weise. Auch bei einem gleichzeitigen Einsatz von Verapamil oder
Diltiazem ist Vorsicht geboten. Des Weiteren sind Lebendimpfstoffe zu vermeiden. (24)
28
5.2 Everolimus
Everolimus stellt ein synthetisches Derivat von Sirolimus dar und gleicht in seinem
Wirkungsmechanismus, seinen Indikationen und Kontraindikationen sowie auch in seinen
Nebenwirkungen und Interaktionen mit anderen Arzneimitteln denen von Sirolimus.
Einziger zu erwähnender Unterschied besteht in der größeren oralen Bioverfügbarkeit und
geringeren Halbwertszeit von Everolimus. (1)
Abbildung 3: Mechanism of action of sirolimus (rapamycin)
29
6 Zytostatika
Zytostatika, die die Zellteilung und –vermehrung unterdrücken und ihre Hauptaufgabe
daher in der Tumorbehandlung finden, können auch als Immunsuppressiva verwendet
werden.
6.1 Cyclophosphamid
6.1.1 Wirkungsmechanismus
Cyclophosphamid gehört zur Gruppe der sogenannten alkylierenden Zytostatika. Diese
Gruppe der Zytostatika hemmt die Zellteilung und Zellproliferation, indem sie ihre
Alkylgruppen auf die Desoxyribonucleinacid (DNA) der Zelle überträgt und somit zu
Vernetzungsreaktionen zwischen DNA-Strängen und daraus folgenden Veränderungen der
DNA führt. Dieses Phänomen wird auch als Cross-link-Bildung bezeichnet.
Cyclophosphamid beeinflusst nicht nur T-Zellen in ihrer Proliferation, sondern auch
B-Zellen, somit erfolgt einerseits eine Hemmung auf die humoralen und andererseits auf
die zellulären Immunreaktionen. (25,26)
6.1.2 Indikationen
Cyclophosphamid wird als Zytostatikum natürlich vor allem in der Tumorbehandlung
eingesetzt. Darüber hinaus kann es aber auch als Immunsuppressivum, v.a. bei
Autoimmunerkrankungen mit starker Gefäßbeteiligung, wie der Wegener Granulomatose
oder der Panarteriitis nodosa, verwendet werden. Eine weitere Einsatzmöglichkeit besteht
im Auftreten einer schweren, progredienten Nephritis im Rahmen des Lupus
erythematodes. (2,28)
6.1.3 Kontraindikationen
Von einer Therapie mit Cyclophosphamid sollte bei PatientInnen mit bekannten
Harnabflussstörungen, Zystitis oder anderen Infektionen des Urogenitaltrakts abgesehen
werden. Gastrointestinale Ulcera stellen ebenfalls eine Kontraindikation dar. Auch bei
bereits bekannten Knochenmarksdepressionen nach Strahlentherapien oder etwaigen
anderen zytostatischen Therapien sollte diese Substanz nicht verabreicht werden. In der
ersten Schwangerschaftshälfte ist der Einsatz von Cyclophosphamid zu keiner Zeit
indiziert, da es stark teratogen wirkt, in der zweiten Hälfte nur in äußerst bedrohlichen
Fällen. (16,28)
30
6.1.4 Nebenwirkungen
Eine wichtige Komplikation unter Therapie mit Cyclophosphamid ist das Auftreten
einer Myelosuppression. Hierbei kommt es zu einem Absinken der zellulären Bestandteile
im Blut, man spricht von einer sogenannten Panzytopenie, relativ selten kann auch eine
Thrombozytopenie auftreten. Auch gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit und
Erbrechen oder eine Gastroenteritis oder Stomatitis können eine Folge sein. Des Weiteren
werden auch reversible Alopezie, Funktionsstörungen des Zentralnervensystems (ZNS),
Störungen der Wundheilung, Ovulationsstörungen, eine akute Kardiotoxizität oder das
Auftreten von Myokardnekrosen beobachtet. Eine bei Dosen von mehr als 500mg
Cyclophosphamid auftretende Begleiterscheinung kann eine therapieresistente
hämorrhagische Zystitis darstellen. Hierbei kommt es durch Anhäufung des toxischen
Stoffwechselproduktes Acrolein zu einer Schädigung des Urothels. Unter Anwendung von
Mesna, welches Acrolein im Urin an sich bindet, kann diese unerwünschte Nebenwirkung
gelindert werden. (16,17)
6.1.5 Interaktionen
Der Abbau von Cyclophosphamid wird durch das Urikostatikum Allopurinol gehemmt.
Dadurch kann es zu Anhäufungen und gravierenden Intoxikationen mit verstärkter
Myelosuppression kommen. Eine Kombination von Cyclophosphamid und ACE-Hemmern
kann eine verstärkte Immunsuppression und Hämatotoxizität zeigen. Auch von einer
gemeinsamen Anwendung von Cyclophosphamid und Glukokortikoiden sollte abgesehen
werden. Bei einer gleichzeitigen Therapie mit CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren kann
die Wirkung von Cyclophosphamid herabgesetzt oder seine toxische Wirkung erhöht sein.
(16,28)
6.2 Azathioprin
6.2.1 Wirkungsmechanismus
Azathioprin wird in unserem Organismus in 6-Mercaptopurin und dieses wiederum in die
Wirkform 6-Mercaptopurinribonucleotid umgewandelt. Es hemmt die DNA- und RNA-
Synthese, indem es Enzyme, wie die Adenylosuccinat-Synthetase und die
Phosphoribosylpyrophosphatamido-Transferase unterdrückt. Dadurch kommt es zu
Störungen der Purinbiosynthese und somit zum Tod der Zelle. Azathioprin entfaltet seine
31
Wirkung stärker auf T-Zellen und beeinflusst somit vor allem die zellulären Reaktionen
des Immunsystems. (17,26)
6.2.2 Indikationen
Die Basistherapie der chronischen Polyarthritis ist neben dem Einsatz nach
Nierentransplantationen eine der bevorzugten Indikationen für Azathioprin. Im
rheumatischen Formenkreis gibt es einige weitere Einsatzgebiete für Azathioprin, hierzu
zählen schwere Kollagenosen, der Lupus erythematodes oder die Arthritis psoriatica im
Rahmen einer Psoriasis. Azathioprin wird auch im Rahmen von gastrointestinalen
Autoimmunerkrankungen, wie der Colitis ulcerosa oder beim Morbus Crohn verwendet.
Auch der Einsatz als Therapie bei der autoimmunen Hepatitis wird in der Literatur
beschrieben. Des Weiteren wird Azathioprin auch als Glukokortikoid-sparende Substanz
gesehen. (29,30)
6.2.3 Kontraindikationen
Von einer Therapie mit Azathioprin sollte man bei Frauen in der Schwangerschaft und
Stillzeit absehen. Auch bei PatientInnen mit schweren Leber- oder
Nierenfunktionsstörungen oder bereits vorhandener Myelosuppression sollte auf diesen
Arzneistoff verzichtet werden. (1)
6.2.4 Nebenwirkungen
Als eine wichtige Nebenwirkung unter einer Azathioprin-Therapie kann eine verstärkte
Knochenmarksuppression genannt werden. Diese kann bei PatientInnen beobachtet
werden, die unter einem Mangel an dem Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)
leiden. Dieses Enzym ist nämlich für die Inaktivierung von Azathioprin bzw. 6-
Mercaptopurin zuständig. Bei einem Mangel kommt es zur Anhäufung von Azathioprin
und somit zu einer Vergiftung unter normaler Dosis. Ein Enzymdefizit beruht auf einen
möglichen genetischen Polymorphismus, sollte vor Therapiebeginn festgestellt und unter
laufender Therapie kontrolliert werden.
Unter Behandlung mit Azathioprin können wiederum gastrointestinale Beschwerden, wie
Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit und eine daraus folgende Anorexie auftreten. Als
eine seltene Nebenwirkung wird die cholestatische Hepatose beschrieben. (1,17)
32
6.2.5 Interaktionen
Als die wichtigste Interaktion hemmt wie auch bei Cyclophosphamid Allopurinol die
Verstoffwechselung von Azathioprin und führt somit zu einer erhöhten toxischen Wirkung
des Immunsuppressivums. (1)
6.3 Methotrexat
6.3.1 Wirkungsmechanismus
Methotrexat ist ein Analogon der Folsäure und hemmt kompetitiv die
Dihydrofolatreduktase. Dadurch wiederum wird die Umwandlung von Dihydrofolsäure zu
Tetrahydrofolsäure unterdrückt mit der Konsequenz einer verminderten Bildung von
Purin-Basen und Thymidin und dem daraus folgenden Untergang der Zelle. Darüber
hinaus wird Methotrexat ein weiterer Mechanismus zugeschrieben, wie es eine
immunsuppressive und entzündungshemmende Wirkung entfaltet. Dies geschieht über eine
erhöhte Freisetzung an Adenosin, indem es Adenosin- und Adenosinmonophosphat
(AMP)-Desaminasen unterdrückt. Die humorale Immunreaktion ist von Methotrexat
stärker betroffen, wodurch es zu einer stärkeren Dezimierung von B-Zellen und einer
erhöhten Wirkung bei der Antikörperbildung kommt. (siehe Abb.4) (17,30)
6.3.2 Indikationen
Methotrexat eignet sich hervorragend als Mittel der ersten Wahl zur Basistherapie der
chronisch-rheumatischen Arthritis, da es antiinflammatorisch wirkt, die Entzündungszellen
und die Bildung von Rheumafaktoren hemmt, aber in niedrigen Dosen den Körper nicht
immunsuppressiv beeinflusst. Es zeigt gute Verbesserungen in Hinsicht auf
Gelenksschmerzen und Schwellungen im Rahmen der Arthritis und vor allem in der
Abbildung 4: Methotrexat - Wirkmechanismus (36)
33
Lebensqualität. Hierbei ist auch zu erwähnen, dass es zu den sogenannten disease-
modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) gezählt wird. Methotrexat kann als
Monotherapie verwendet werden oder auch in Kombination mit Sulfasalazin oder
Hydroxychloroquin.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit von Methotrexat besteht in einer schweren
therapieresistenten Form der Psoriasis, der Psoriasis arthropathica, die mit
Gelenksveränderungen vergesellschaftet ist. Hierbei wirkt Methotrexat hemmend auf die
Zytokine der T-Zellen, die mitunter für einen hyperproliferativen Effekt hinsichtlich der
Keratinozyten verantwortlich sind.
Andere Indikationen für Methotrexat sind Gelenksschmerzen im Rahmen von
Spondylarthritiden oder Lupus und Vaskulitiden. (17,30,31)
6.3.3 Kontraindikationen
Kontraindikationen für einen Einsatz von Methotrexat inkludieren wie bei allen
Immunsuppressiva PatientInnen mit Immundefiziten. Auch bei bereits bestehenden
Knochenmarkssuppressionen, im Sinne von Störungen des hämatopoetischen Systems
nach z.B. vorangegangener Strahlen- oder Chemotherapie sollte darauf verzichtet werden.
Des Weiteren stellen Infektionen und gastrointestinale Erkrankungen, wie Magen-
und/oder Darmulzera und Stomatitiden Gegenanzeigen für eine Verwendung von
Methotrexat dar. (32)
6.3.4 Nebenwirkungen
Eine der wichtigsten unerwünschten Nebenwirkung ist, wie bei allen Zytostatika, eine zu
starke Myelosuppression. Des Weiteren sind auch häufig Störungen der Leberfunktion mit
Erhöhung der Leberwerte und dadurch Organschäden, vor allem beim parallelen Konsum
von Alkohol, dokumentiert. Der Gastrointestinaltrakt kann im Sinne von Übelkeit,
Diarrhoe, Magenulzerationen oder hämorrhagischen Enteritiden betroffen sein.
Metoclopramid oder Antazida können die kleineren gastrointestinalen Beschwerden, wie
Übelkeit oder Erbrechen etwas dämpfen. Daneben werden in der Literatur auch
Haarausfall und mögliche Lungen-, im Sinne von Pneumonien, oder Nierenschäden
beschrieben. Ulzera im Bereich des Unterschenkels zeigen unter Therapie mit Methotrexat
eine schlechtere Wundheilung. Um den Nebenwirkungen, v.a. denen hinsichtlich des
hämatopoetischen Systems, etwas entgegen zu wirken, wird versucht Folsäure als
34
Zusatzmedikation zu verabreichen. Jedoch wird berichtet, dass diese wiederum die
Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen kann. (17,29,30)
6.3.5 Interaktionen
Der Einsatz von NSAR, die den Blutspiegel von Methotrexat erhöhen, oder
Protonenpumpeninhibitoren, wie Omeprazol oder Pantoprazol, die die renale Elimination
beeinträchtigen, können die Toxizität von Methotrexat hinsichtlich des
Gastrointestinaltrakts und des hämatopoetischen Systems steigern. Von einer
gleichzeitigen Behandlung mit Penicillin, oralen Antibiotika oder einer Strahlentherapie ist
ebenfalls Abstand zu nehmen. Auch eine Kombination mit Folsäureantagonisten, Aciclovir
oder Cumarinen kann unerwünschte Nebenwirkungen und Dosisspiegel hervorrufen. (32)
6.4 Mycophenolatmofetil/Mycophenolsäure
6.4.1 Wirkungsmechanismus
Mycophenolatmofetil stellt ein Prodrug dar und wird im Organismus in die wirksame Form
Mycophenolsäure umgebaut, welche das Enzym Inosin-Monophosphat-Dehydrogenase
(IMPDH) reversibel hemmt. Dieses Enzym stellt einen wichtigen Bestandteil in der
Neusynthese von Guanin-Nukleotiden dar. Durch die Unterdrückung von Seiten der
Mycophenolsäure werden vor allem B- und T-Zellen und somit sowohl die
Antikörperbildung, als auch die Lymphozytenproliferation gehemmt. Da diese beiden
Zellgruppen nicht wie andere Zellen ausweichen können und Hypoxanthin stattdessen für
die Purinsynthese verwenden können, sondern auf den Weg über die IMPDH angewiesen
sind. In der Literatur wird hierbei von einer so genannten „selektiven“ Hemmung
gesprochen. (2,31)
6.4.2 Indikationen
Mycophenolatmofetil kann nach Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen eingesetzt
werden, um eine Organabstoßung möglichst gut zu verhindern. Meist erfolgt hierbei eine
Kombination mit dem Calcineurininhibitor Ciclosporin oder Glukokortikoiden. Bei einer
Ciclosporin-Unverträglichkeit kann ebenfalls Mycophenolatmofetil stattdessen eingesetzt
werden. Eine Kombination mit Sirolimus ist unter genauer Dosisanpassung und -kontrolle
möglich. Myfortic®
ist eine Substanz, die bereits die aktive Mycophenolsäure beinhaltet
und nur nach Nierentransplantationen ihren Einsatz findet. (1,2,31)
35
Abseits der Organtransplantation bietet Mycophenolatmofetil auch eine gute Alternative zu
Cyclophosphamid bei der Therapie der Glomerulonephritis im Rahmen eines systemischen
Lupus erythematodes (SLE). Auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen und der
Autoimmunhepatitis kann Mycophenolatmofetil eingesetzt werden. (30)
6.4.3 Kontraindikationen
Mycophenolatmofetil sollte nicht bei PatientInnen zum Einsatz kommen, die unter
cardiopulmonalen Erkrankungen, Lebererkrankungen oder Magen- bzw. Darmulzera
leiden. Als absolute Kontraindikationen gelten Schwangerschaft und eine
Unverträglichkeit gegenüber Mycophenolatmofetil. Während der Stillperiode gilt eine
relative Kontraindikation. (33)
6.4.4 Nebenwirkungen
Beim Einsatz von Mycophenolatmofetil können wiederum Knochenmarkssuppressionen
mit dem Auftreten von Leukopenien in Erscheinung treten. Daneben sind vor allem auch
gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe zu beobachten.
Auch eine Erhöhung der Infektanfälligkeit, vor allem in Bezug auf Cytomegalieviren, ist in
der Literatur beschrieben. Eine Kombination von Mycophenolatmofetil und Tacrolimus
kann zu verschiedensten Virusinfektion führen, allen voran steht hierbei die Polyoma
Nephritis. (31)
6.4.5 Interaktionen
Ein gemeinsamer Einsatz von Mycophenolatmofetil und dem Virostatikum Aciclovir kann
einerseits zu einer erhöhten Konzentration an Mycophenolsäure und andererseits die
Menge an Aciclovir scheinbar im Blut erhöhen, da beide Arzneimittel von der tubulären
Sekretion in der Niere abhängig sind. Dieser „Konkurrenzkampf“ bedingt auch
möglicherweise eine Niereninsuffizienz bei solchen PatientInnen. Die Umwandlung von
Mycophenolatmofetil in Mycophenolsäure kann durch Tacrolimus gehemmt werden,
wodurch auch der Abbau und die Ausscheidung des Zytostatikums verzögert wird und so
seine gastrointestinale Toxizität steigt. Eine Kombination von Mycophenolatmofetil und
Antazida sollte vermieden werden, da diese Säurebinder die Resorption von
Mycophenolatmofetil herabsetzen. Eine weitere Interaktion besteht mit Cholestyraminen
oder anderen Arzneistoffen, die in den enterohepatischen Kreislauf eingreifen, da sie die
36
Konzentration von Mycophenolatmofetil im Plasma vermindern. Laut derzeitiger Literatur
liegt der Mechanismus wahrscheinlich in der Bindung von freiem Mycophenolatmofetil
durch diese Substanzen. (31)
6.5 Leflunomid
6.5.1 Wirkungsmechanismus
Leflunomid stellt eine Vorstufe da, das nach peroraler Verabreichung in die aktive Form
Teriflunomid (A77 1726) umgewandelt wird. In dieser Form unterdrückt es das Enzym
Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH), das in der De novo-Synthese von Pyrimidinen
eine große Rolle spielt, und somit den Übertritt von aktivierten Lymphozyten von der
G1- in die S-Phase des Zellzyklus verhindert. Weitere Effekte durch Leflunomid
inkludieren eine Aktivierungshemmung des NFκB, eine Hemmung der Adhäsion von
Leukozyten an das Endothel, ein Mitwirken in der Antigenpräsentation dendritischer
Zellen eine Hemmung von Thyrosinkinase-vermittelter T-Zell-Stimulation und eine
erhöhte Produktion von TGFβ. (siehe Abb.5) (30)
Abbildung 5: Schematic representation of leflunomide mechanism of action (35)
37
6.5.2 Indikationen
Eine Hauptindikation von Leflunomid besteht in der Therapie der chronischen
rheumatoiden Arthritis. Studien haben gezeigt, dass in der Therapie mit Leflunomid
vergleichbare Ergebnisse wie in solchen mit Methotrexat oder Sulfasalazin erzielt werden
können. Weitere Einsatzgebiete sind die therapieresistente Dermatomyositis, die juvenile
Form der Polyarthritis oder die Psoriasis-Arthritis. Im Allgemeinen gibt es aber noch
wenig Vergleiche mit den anderen Therapeutika. (2,30)
6.5.3 Kontraindikationen
Als Kontraindikation für Leflunomid werden in der Literatur Schwangerschaft und Stillzeit
angegeben. Auch bei PatientInnen mit bereits bestehenden Lebererkrankungen sollte man
den Einsatz vermeiden. (30)
6.5.4 Nebenwirkungen
Als Hauptnebenwirkungen unter Therapie mit Leflunomid können gesteigerter
Haarausfall, Hautekzeme, gastrointestinale Störungen wie Diarrhoe und eine Erhöhung der
Leberenzyme auftreten. Des Weiteren besteht auch die Möglichkeit, dass unter anderem
Leukopenien, neuropathische Störungen im Sinne von Parästhesien, arterielle Hypertonie,
Schwindelanfälle, Kopfschmerzen, Sehnenscheidenentzündungen oder intestinale
Pneumonien in Erscheinung treten. (2,30)
6.5.5 Interaktionen
Eine Kombination von Leflunomid und Cholestyramin wird nicht empfohlen, da hierdurch
der Plasmaspiegel und somit die Wirkung von Leflunomid sinkt. Des Weiteren kann auch
die Wirkung von hepato- und hämatotoxischen Arzneimittel unter gemeinsamer
Anwendung mit Leflunomid verstärkt werden. (34)
6.6 Mizoribine
6.6.1 Wirkungsmechanismus
Allgemein lässt sich sagen, dass Mizoribine aufgrund seiner relativ schwachen
Wirksamkeit klinisch noch keine weite Verbreitung gefunden hat. Es wirkt sowohl gegen
die humorale, als auch die zelluläre Immunabwehr, indem es die Purinsynthese stört.
Seinen Wirkmechanismus entfaltet Mizoribine, indem es den Weg blockiert, auf dem die
38
Umwandlung von Inosinmonophosphat (IMP) zu Guanosinmonophosphat (GMP) erfolgt.
Diese Blockierung erfolgt nach Phosphorylierung in Mizoribine-Monophosphat (MZB-P)
durch eine Unterdrückung der IMPDH und der GMP-Synthetase. (49)
6.6.2 Indikationen
Eine mögliche Indikation von Mizoribine besteht in der Therapie von Organabstoßungen
nach Nierentransplantationen. Hierbei lassen sich die Ergebnisse mit den von Azathioprin
vergleichen, wobei die Nebenwirkungsrate geringer ist.
Seinen Einsatz bei der Behandlung der Lupus Nephritis erhält Mizoribine laut Studien
gemeinsam mit niedrig dosierten Glukokortikoiden. Hierbei lassen sich eine Beseitigung
der Proteinurie, sowie ein Steroid-sparender Effekt beobachten. Zwei weitere Studien
ergaben den Benefit einer Mizoribine-Pulstherapie einerseits hinsichtlich PatientInnen mit
Lupus Nephritis, die ein hohes Risiko besitzen, einen Rückfall zu erleiden und andererseits
hinsichtlich Kindern, hierbei kombiniert mit Steroiden, die an dieser Erkrankung leiden.
Bei der IgA Nephropathie wird Mizoribine ebenfalls in Kombination mit Glukokortikoiden
eingesetzt, um die IgA-Produktion und somit inflammatorische Geschehen und abnorme
Immunantworten zu minimieren.
Mizoribine kann auch bei der Behandlung des nephrotischen Syndroms eingesetzt werden.
Hierbei lässt sich, Studien nach, seine Wirksamkeit vor allem bei Steroid-resistenten und
auch bei häufig rezidivierenden nephrotischen Syndromen erkennen. (49)
6.6.3 Nebenwirkungen
Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die unter einer Therapie mit Mizoribine auftreten,
gehören Leukopenie, Hyperurikämie, Erbrechen, Hautausschläge und
Leberfunktionsstörungen. (49)
Hinsichtlich Kontraindikationen und Interaktionen sind in der derzeitigen Literatur keine
wirklich erkennbaren Daten aufgelistet.
39
7 Blocker von Interleukinen und Interleukin-Rezeptoren
Interleukine stellen körpereigene Botenstoffe dar und dienen der Regulation des
Immunsystems, indem sie für den Austausch und die Kommunikation zwischen
Leukozyten und auch mit nicht leukozytären Zellen verantwortlich sind. Diese Funktionen
und auch die Rezeptoren von Interleukinen können durch Arzneistoffe, wie monoklonale
Antikörper blockiert werden. (2)
8 Monoklonale Antikörper
Monoklonale Antikörper entfalten eine indirekte zytotoxische Wirkung, indem sie mit dem
Komplementsystem oder Effektorzellen, wie den T-Zellen, neutrophilen oder eosinophilen
Granulozyten interagieren. Wirkungen, die durch das Zusammenspiel mit dem
Komplementsystem entstehen werden als Complement-Dependent Cytotoxicity (CDC)
bezeichnet, solche, die über die Effektorzellen zustande kommen als Antibody-Dependent
Cell-Mediated Cytotoxicity (ADCC).
Monoklonale Antikörper lassen sich hinsichtlich ihrer Herkunft in verschiedene Gruppen
einteilen, woraus sich auch eine Nomenklatur ergibt:
Murine (Maus-) Antikörper enden auf –monab bzw. –omab
Chimäre (Maus/Mensch-) Antikörper enden auf –ximab
Humanisierte Antikörper enden auf –zumab
Vollständig humane Antikörper enden auf –mumab (1,37)
8.1 Basiliximab
8.1.1 Wirkungsmechanismus
Basiliximab stellt einen monoklonalen, chimären Antikörper dar, der aus einer humanen
FC-Region des Immunglobulin (Ig) G1 und aus murinen Fab-Stücken des Anti-CD25-
Antikörpers besteht. Der humane Anteil wird vom Körper als nicht-fremd erkannt und
sorgt somit für eine längere Verweildauer des Antikörpers im Blut und eine verminderte
Antigenität als ein rein muriner Antikörper. Die von der Maus stammenden Fab-Stücke
wirken gegen den IL-2-Rezeptor, indem sie an seine α-Untereinheit binden. Dadurch ist es
IL-2 nicht mehr möglich an seinen Rezeptor zu binden und die Proliferation der T-Zellen
wird herunter geschraubt. Diese Wirkung bezieht sich jedoch nur auf aktivierte T-Zellen,
40
da auch nur solche den IL-2-Rezeptor produzieren, wohingegen ruhende T-Zellen nicht
betroffen sind. (17)
8.1.2 Indikationen
Basiliximab findet seine Anwendung vor allem in der Nierentransplantationschirurgie,
selten auch nach Lebertransplantationen, um mögliche akute Abstoßungsreaktionen in den
ersten Tagen gering zu halten. Meist erfolgt sein Einsatz in Kombination mit
Glukokortikoiden oder Ciclosporin A. (17)
8.1.3 Kontraindikationen
Als Kontraindikationen für Basiliximab gelten eine Überempfindlichkeit gegenüber dem
Präparat, Schwangerschaft und Stillzeit. (31)
8.1.4 Nebenwirkungen
Da Basiliximab ein muriner Antikörper ist, kommt es nach seinem Einsatz relativ rasch zur
Bildung von Anti-Maus-Ig-Antikörpern, sodass eine Therapiebegrenzung die Folge ist. Als
unerwünschte Nebenwirkungen werden in der Literatur Hypertonie, Ödeme,
Harnwegsinfekte, Obstipation und Schmerzen genannt. Die Gefahr einer Entwicklung von
schweren opportunistischen Infektionen ist unter dem Einsatz von Basiliximab sehr gering.
(1,31)
8.1.5 Interaktionen
Interaktionen zwischen Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörpern und anderen Arzneimittel sind
derzeit keine beschrieben. (31)
8.2 Daclizumab
8.2.1 Wirkungsmechanismus
Daclizumab wird zu den humanisierten Antikörpern gezählt, wobei der murine Anteil noch
geringer ist als bei Basiliximab. Es stellt einen IgG1-Antikörper dar, bindet ebenfalls gegen
die α-Untereinheit des IL2-Rezeptors jener T-Zellen, die aktiviert sind und entfaltet somit
die gleiche Wirkung wie Basiliximab. Ruhende T-Zellen werden ebenfalls nicht
beeinflusst. (1,2)
41
8.2.2 Indikationen
Als Hauptindikation für Daclizumab gilt ebenfalls der Einsatz nach
Nierentransplantationen in Kombination mit Glukokortikoiden und Ciclosporin A, um
Abstoßungen zu vermeiden bzw. zu verringern. Da Daclizumab speziell die T-Zellen
inhibiert, wurden auch Studien durchgeführt, in denen sein Einsatz bei T-Zell-vermittelten
Autoimmunerkrankungen, wie der Multiplen Sklerose und der Uveitis, getestet wurde.
Hierbei ergaben sich gute Ergebnisse einerseits bei einem kurzfristigen Einsatz von
Daclizumab in der Therapie der Multiplen Sklerose und andererseits bei einem
längerfristigen Einsatz in der Behandlung der Uveitis. (1,38)
8.2.3 Kontraindikationen
Für Daclizumab gelten dieselben Gegenanzeigen wie für Basiliximab. Zu diesen zählen
eine mögliche Überempfindlichkeit gegenüber dem Arzneimittel, Schwangerschaft und
Stillzeit. (31)
8.2.4 Nebenwirkungen
Als Hauptnebenwirkungen für Daclizumab gelten nahezu dieselben wie bei Basiliximab,
d.h. Wasserretention mit Ödemen und daraus folgendem Hypertonus, des weiteren
Harnwegsinfekte, selten auch Infektionen der oberen Atemwege, Verstopfung und
Schmerzen verschiedenster Art. Auch eine generalisierte Lymphadenopathie ohne
pathologische Konsequenzen wird in der Literatur beschrieben. Ob durch Daclizumab auch
die Gefahr von schweren opportunistischen Infektionen erhöht ist, ist derzeit noch nicht
bekannt. (1,38)
8.2.5 Interaktionen
Für Daclizumab lässt sich dasselbe sagen wie für Basiliximab, nämlich dass derzeit keine
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln beschrieben sind. (31)
8.3 Tocilizumab
8.3.1 Wirkungsmechanismus
Tocilizumab stellt einen humanisierten monoklonalen Antikörper dar, der gegen den
Rezeptor von IL-6 wirkt. IL-6 spielt eine große Rolle in der Vermittlung von
Entzündungsreaktionen und wird sowohl von Zellen der angeborenen, unspezifischen
42
Immunabwehr gebildet, als auch von Zellen der spezifischen, angeborenen Immunreaktion.
Des Weiteren blockiert es aber auch die Ausschüttung von IL-1 und TNFα und führt somit
antientzündliche Wirkung hervor. Durch die Blockierung seines Rezeptors kann IL-6 seine
möglichen Wirkungen nicht mehr entfalten. (2)
8.3.2 Indikationen
Die Hauptindikation von Tocilizumab liegt in der Verwendung bei der Therapie der
rheumatoiden Arthritis. Hierbei werden durch dieses Arzneimittel Verbesserungen des
Entzündungswertes C-reaktives Protein (CRP) erzielt, eine Besserung der
Gelenksdeformitäten aus radiologischer Sicht und eine Unterdrückung der
B-Zell-Aktivität. Tocilizumab erzielt in seiner intravenösen Verabreichung die Effekte wie
in subkutanen Injektionen und kann als Monotherapie oder in Kombination mit DMARDs
angewandt werden. Weitere Einsatzmöglichkeiten bestehen in der systemischen juvenilen
Arthritis, der Takayasu Arteriitis, der Riesenzellarteriitis, dem SLE, der systemischen
Sklerose und im Morbus Castleman. (30,39)
8.3.3 Kontraindikationen
Als Kontraindikation lässt sich bei Tocilizumab, wie bei jedem Arzneistoff, eine
Überempfindlichkeit gegen den Arzneistoff nennen. Auch bei aktiven, schweren
Infektionen und akuten Lebererkrankungen sollte man Vorsicht walten lassen.
8.3.4 Nebenwirkungen
In der Literatur sind als mögliche Nebenwirkungen von Tocilizumab Infektionen
verschiedenster Art beschrieben. Zu diesen zählen vor allem Infektionen der oberen und
unteren Atemwege. Auch Cellulitis und Herpes zoster Infektionen können unter Therapie
mit Tocilizumab auftreten. Des Weiteren wird in der Literatur auch von einer Erhöhung
der Lebertransaminasen ALT und AST und der Lipidwerte als mögliche Nebenwirkungen
berichtet. (39)
8.3.5 Interaktionen
IL-6 wirkt auf CYP-Enzyme von Hepatozyten in Form einer Hemmung. Durch den Einsatz
von Tocilizumab wird die Expression dieser Enzyme erhöht, da die Wirkung von IL-6
durch die Blockade seines Rezeptors unterdrückt wird. Verschiedene Arzneimittel, wie
43
Benzodiazepine, Calciumkanalblocker oder Theophyllin werden durch CYP-Enzyme
metabolisiert und benötigen, unter zusätzlicher Verabreichung von Tocilizumab und daraus
folgenden erhöhten Anzahl an Enzymen, eine eventuelle Dosiserhöhung, um die
erwünschte Wirkung erzielen zu können. (2)
8.4 Ustekinumab
8.4.1 Wirkungsmechanismus
Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der seine Wirkung gegen die
Interleukine 12 und 23 entfaltet, damit diese nicht dazu in der Lage sind an ihre Rezeptoren
zu binden, um somit Signalkaskaden auszulösen. Er wird auch als anti-p40-Antikörper
bezeichnet, da er seine Aktivität gegen die Untereinheit p40 entrichtet, die den beiden
Interleukinen, 12 und 23, gemein ist. Beide Interleukine fördern die Aktivierung von
T-Helferlymphozyten (Th-Lymphozyten), die wiederum Entzündungsreaktionen
induzieren. IL-12 ist an der Differenzierung von Th1-Zellen beteiligt, IL-23 an der von
Th17-Zellen. (30,40)
8.4.2 Indikationen
Die Hauptindikation von Ustekinumab liegt in der Anwendung in der Psoriasis-Therapie
vom Plaque-Typ. Hierbei dient es aber nur als Ultima ratio, wenn andere therapeutische
Möglichkeiten, wie Methotrexat oder Ciclosporin oder auch die Photochemotherapie, kurz
PUVA, keinen Erfolg mehr bringen. In der Literatur ist eine Verbesserung der
Lebensqualität unter dem Einsatz von Ustekinumab und die mögliche Verwendung auch
bei der psoriatischen Arthritis beschrieben.
Bei der Erkrankung mit Morbus Crohn kann der Einsatz von Ustekinumab bei einer
Resistenz gegen TNF-Blockern zur Geltung kommen. Hierbei kann sowohl bei leichteren,
als auch bei schweren Formen, eine Remission erzielt werden.
In der Therapie der Multiplen Sklerose, bei der die Interleukine 12 und 23 ebenfalls
beteiligt sind, konnte Ustekinumab bis zum jetzigen Zeitpunkt noch keine Erfolge erzielen
oder Verbesserungen, der durch die Erkrankung ausgelösten Läsionen in der
Magnetresonanztomographie (MRT), zeigen. (2,30)
44
8.4.3 Kontraindikationen
Die Gegenanzeigen für Ustekinumab lassen sich von den Nebenwirkungen ableiten und
beinhalten schwere, aktive Infektionen sowie bereits vorhandene Tumore und maligne
Erkrankungen.
8.4.4 Nebenwirkungen
Als Nebenwirkungen von Ustekinumab werden in der Literatur vor allem Infektionen der
oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Kopfschmerzen, Arthralgien, Müdigkeit und die
mögliche Entstehung maligner Erkrankungen und Basalzellkarzinome beschrieben. (2,40)
8.4.5 Interaktionen
Mögliche Interaktionen zwischen Ustekinumab und anderen Arzneimittel sind in der
Literatur derzeit nicht bekannt.
8.5 Mepolizumab
Mepolizumab gehört zwar auch zur Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper,
hat zurzeit aber noch keine Zulassung. Es bindet an das IL-5 und hemmt somit die Bindung
dessen an seinen Rezeptor auf den eosinophilen Granulozyten, die dadurch nicht aktiviert
werden. Einige Studien liegen vor, in denen Mepolizumab in der Behandlung des
eosinophilen Asthmas eingesetzt wird, um eine Einsparung an Glukokortikoiden zu
erzielen. Des Weiteren wird auch der Einsatz bei der eosinophilen chronic obstructive
pulmonary disease (COPD) und der eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA)
untersucht. Zu den möglichen Nebenwirkungen, die durch diese Studien beschrieben sind,
zählen Kopfschmerzen, Bronchitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Infektionen der oberen
Atemwege und Müdigkeit. (41)
8.6 Anakinra
Anakinra ist ebenfalls ein Blocker der Interleukine, genauer ein IL-1-Inhibitor, dennoch
stellt es keinen Antikörper, sondern ein rekombinant hergestelltes Analogon eines
körpereigenen IL-1-Reptorantagonisten dar. Seine Anwendung findet Anakinra in der
Therapie einer schweren rheumatoiden Arthritis in Kombination mit Methotrexat. Zu den
Nebenwirkungen zählen vor allem Hautreaktionen, die durch die subkutane Injektion
auftreten können und gelegentlich auch einen Therapieabbruch nach sich ziehen. (2,29)
45
9 Interferenz mit der Antigenerkennung
Im menschlichen Körper existieren sogenannte Antigen-präsentierende Zellen (APC), die
nach Eindringen eines Antigens, dieses den T-Helferzellen zeigen und für deren
Aktivierung bzw. einer Antwort sorgen. Für diese Präsentation benötigen diese Zellen den
Major Histocompatibility Complex II (MHC II). Die T-Helferzellen ermitteln mittels ihres
Antigenrezeptors und den Proteinen CD3 und CD4 die richtige Antigenpräsentation. Die
Antigen-präsentierenden Zellen besitzen zusätzlich das CD86 [B7-2]-Oberflächenprotein
(bei Monozyten CD80 [B7-1]), das mit seinem zugehörigen Partnermolekül CD28
schließlich für eine genügende Aktivierung des Lymphozyten sorgt. Nach dieser
Stimulierung ist der Lymphozyt in der Lage die zusätzliche Aktivierung durch CD86 und
CD28 zu beenden, indem es das Protein cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA4) bildet,
das dem CD28 ähnlich ist, jedoch nicht stimulatorisch wirkt und das CD86 besetzt.
Dadurch kommt es zu einer Deaktivierung des Lymphozyten. (siehe Abb.6) (2)
Abbildung 6: T-Helferzell-Aktivierung und deren Abschaltung (42)
46
9.1 Muromonab CD3
9.1.1 Wirkungsmechanismus
Muromonab CD3 stellt einen murinen monoklonalen Antikörper dar und richtet sich gegen
das Protein CD3, im engeren Sinn gegen dessen ε-Kette, welches sich auf den Rezeptoren
der T-Zellen befindet. Nach dem Einsatz von Muromonab ist initial eine
Lymphozytenaktivierung zu beobachten. Danach kommt es zu einer Lyse und einem
Austreten der T-Zellen aus den primären Lymphorganen, wie der Lymphknoten und der
Milz, und dem Blut. Durch das Fehlen dieser T-Zellen in den Lymphorganen wird das
Komplement eingeschaltet und führt zur Apoptose der Lymphozyten. Muromonab CD3
beeinflusst auch die Wirkungen der verbleibenden T-Zellen, indem es die
Zytokinproduktion vermindert. (17,31)
9.1.2 Indikationen
Muromonab wird vor allem bei beginnenden akuten Organabstoßungen nach Herz-, Leber-
oder Nierentransplantationen eingesetzt. Einen möglichen Einsatz stellt eine instabile
Leberfunktion nach einer Transplantation dieses Organes dar, wenn durch andere
Immunsuppressiva, wie Ciclosporin oder Tacrolimus, keine Konstanz im Blutspiegel
erzielt werden kann. Auch bei steroidresistenten Abstoßungsreaktionen ist Muromonab als
Ersatztherapeutikum beschrieben. (1,17,31)
9.1.3 Kontraindikationen
Als Kontraindikation für Muromonab CD3 gilt eine Überempfindlichkeit gegen diesen
Antikörper, die auch nach mehrmaligem Anwenden entstehen kann. Des Weiteren ist
bekannt, dass eine wiederholte Therapie mit Muromonab CD3 zur Bildung von
neutralisierenden Anti-Maus-Antikörpern, sogenannten HAMA, gegen das fremde
Maus-Protein führen kann und somit die immunsuppressive Wirkung vermindert und die
Therapie auf 10-14 Tage begrenzt wird. (1,31)
9.1.4 Nebenwirkungen
Als die Hauptnebenwirkung von Muromonab CD3 gilt das „cytokine release syndrome“,
bei dem es durch die Aktivierung der Lymphozyten zu Beginn der Verabreichung zu einer
massiven Freisetzung von Zytokinen, wie TNFα, IL-2, IL-6 und Interferon-γ kommt. Meist
beginnen diese Symptome, die bei der Erstgabe am schwerwiegendsten sind und mit
47
nachfolgender Dosisreduktion an Häufigkeit und Schwere abnehmen, 30 Minuten nach der
Infusion und können bis zu Stunden andauern. Zu diesen Erscheinungen gehören hohes
Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Tremor, Brustschmerzen und gastrointestinale
Beschwerden, wie abdominelle Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfälle. Des
Weiteren können auch allgemeine Schwäche und Müdigkeit, sowie Gelenks- und
Muskelschmerzen des Öfteren auftreten. Das hämatopoetische System wird im Sinne von
Leukopenie, Lymphopenie, Neutropenie und aplastischer Anämie beeinflusst. Zu den
selteneren Nebenwirkungen lassen sich Hautreaktionen, neuropsychiatrische
Auffälligkeiten und Störungen des cardiorespiratorischen Systems sowie des ZNS zählen.
Hierbei sind Arrhythmien, Kreislaufkollaps, Herzstillstand, schwere Lungenödeme, akute
Atemnot sowie mögliche aseptische Meningitiden beschrieben. Wie bei jeder
immunsuppressiven Therapie können auch bei einem Einsatz von Muromonab CD3
Infektionen und maligne Erkrankungen auftreten. Die Entstehung von anaphylaktischen
Reaktionen durch im Körper zirkulierende Ig-E Antikörper gegen Muromonab CD3 bei
wiederholter Anwendung ist ebenfalls in der Literatur beschrieben und gilt als
lebensbedrohlich.
Um die initiale massive Zytokinausschüttung und die damit verbundenen Nebenwirkungen
etwas zu dämpfen, ist vor der Verabreichung von Muromonab CD3 die Steroidgabe
indiziert. Weiters sollte auch der Volumenstatus vor Therapiebeginn kontrolliert werden
und eine Reanimationsausrüstung für einen etwaigen Notfall bei der Verabreichung der
ersten Dosen in der Nähe sein. (1,31,37)
9.1.5 Interaktionen
Da es sich bei Muromonab CD3 um ein Immunglobulin handelt, sind keine metabolischen
Wechselwirkungen oder ähnliches mit anderen Arzneimitteln in der Literatur beschrieben.
9.2 Abatacept
9.2.1 Wirkungsmechanismus
Abatacept stellt ein Protein dar, das sich aus einem modifizierten FC-Stück des humanen
IgG 1 und aus der extrazellulären Domäne des CTLA4 fusioniert. Durch die Ähnlichkeit
mit dem CTLA4 bindet Abatacept ebenfalls an CD86 und unterdrückt somit die korrekte
Stimulation der T-Zellen. (17)
48
9.2.2 Indikationen
Seinen Einsatz findet Abatacept als Reservetherapeutikum bei schweren aktiven Formen
der rheumatoiden Arthritis. Hierbei erfolgt die intravenöse Therapie in Kombination mit
Methotrexat einmal pro Monat. Auch bei mittelschweren bis schweren Formen der
Psoriasis kann eine Therapie mit Abatacept erfolgen. (2,53)
9.2.3 Kontraindikationen
Von einem kombinierten Einsatz der Arzneimittel Abatacept und TNFα-Blockern wird
abgeraten, da hierbei ein erhöhtes Risiko für Infektionen seitens des PatientInnen entstehen
könnte. (2)
9.2.4 Nebenwirkungen
Als Nebenwirkungen von Abatacept finden sich in der Literatur vor allem Beschwerden
hinsichtlich des Gastrointestinaltrakts, Kopfschmerzen, Blutdrucksteigerungen,
Hautreaktionen und Infektionen, die sich vorwiegend auf die Atemwege des Organismus
beziehen. (17)
9.2.5 Interaktionen
Auch zwischen Abatacept und anderen Arzneimitteln sind keine nennenswerten
Wechselwirkungen verzeichnet.
9.3 Alemtuzumab
9.3.1 Wirkungsmechanismus
Alemtuzumab gehört zur Gruppe der humanisierten monoklonalen Antikörper und bindet
spezifisch das Oberflächenprotein CD52, das u.a. von normalen und malignen
T- und B-Lymphocyten, Monocyten, Makrophagen und Gewebeanteilen des männlichen
Fortpflanzungssystem produziert wird. Durch seine Bindung kommt es zur Apoptose der
genannten Zellen und somit zu einer ausgeprägten Lympholyse. (52)
9.3.2 Indikationen
Als Indikation von Alemtuzumab lassen sich Einsätze in der Therapie von
Organabstoßungen nach Nierentransplantationen erkennen. (52)
49
9.3.3 Kontraindikationen
Spezifische Kontraindikationen werden in der Literatur nicht beschrieben. Somit lassen
sich wie bei allen Immunsuppressiva schwere Infektionen, Überempfindlichkeiten
gegenüber dem Arzneistoff und ein aktives Immundefizit als Gegenanzeigen nennen.
9.3.4 Nebenwirkungen
Zum Nebenwirkungsprofil von Alemtuzumab gehören Eingriffe in das hämatologische
System, wie Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie, gastrointestinale Beschwerden,
wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe, sowie Kopfschmerzen, Schwindel und
Dysästhesien. (52)
9.3.5 Interaktionen
Interaktionen zwischen Alemtuzumab und anderen Arzneimitteln sind in der Literatur
keine wesentlichen beschrieben.
50
10 Hemmung der Lymphozyten-Migration
Für den Übertritt aus der Blutbahn in das Gewebe, die so genannt vasale Emigration,
benötigen Lymphozyten Adhäsionsproteine, die sich auf ihnen selbst und den
Endothelzellen befinden. Lymphozyten sind mit Adhäsionsproteinen vom Typ der
Integrine, die aus einer α- und einer β-Untereinheit bestehen, ausgestattet, Endothelzellen
mit Adhäsionsproteinen aus der Immunglobulin-Superfamilie. Selektine befinden sich
sowohl auf der Oberfläche von Lymphozyten, als auch auf der von Endothelzellen. Für die
entscheidende Migration ist eine Wechselwirkung zwischen den genannten
Adhäsionsproteinen der Lymphozyten und Endothelzellen erforderlich. Durch diesen
Kontakt kommt es zu einer Abbremsung der Lymphozyten auf dem Endothel und die
Durchwanderung derer durch die Endothelwand kann vonstattengehen. Während dieser
Interaktion können die Adhäsionsproteine auch Informationen und Signale an die
Endothelzelle, an die sie gebunden sind, weiterleiten. (2)
10.1 Natalizumab
10.1.1 Wirkungsmechanismus
Natalizumab bezeichnet einen humanisierten monoklonalen Antikörper (Mensch/Maus)
und richtet sich gegen Adhäsionsproteine vom Typ der Integrine, genauer gegen solche,
die eine α4-Untereinheit besitzen, auch very late antigen-4 Intergrine (VLA4) bezeichnet.
Durch diese Hemmung wird die Bindung von T-Zellen an das vascular cell adhesion
molecule-1 (VCAM-1) der Endothelzellen und somit der Durchtritt durch die Blutbarriere
verhindert. Zu den Zellen mit einem α4-Integrin-Typ zählen T-Helfer- und zytotoxische
T-Lymphozyten. (siehe Abb.7) (2)
51
Abbildung 7: Natalizumab bindet an VLA-4 und verhindert die Bindung von VCAM-1 (44)
10.1.2 Indikationen
Natalizumab dient vor allem als Reservetherapeutikum in der Behandlung von schweren
und rasch verlaufenden Formen der Multiplen Sklerose. Hierbei hemmt es den Übertritt
aktivierter T-Lymphozyten von der Blutbahn in das Hirngewebe (Blut-Hirn-Schranke) und
verhindert somit eine Entzündungsreaktion im Gehirn. Auch der Einsatz von Natalizumab
bei der Therapie des Morbus Crohn wird beschrieben. (1,2)
10.1.3 Kontraindikationen
Als eine Kontraindikation für den Einsatz von Natalizumab gilt das Vorliegen von aktiven
Malignomen, außergenommen sind hierbei Basiliome. Auch bei Verdacht auf eine
progressive multifokale Leukenzephalopathie oder Anzeichen dafür sollte von einer Gabe
abgesehen werden. (43)
10.1.4 Nebenwirkungen
Unter der Therapie mit Natalizumab sind vor allem Harnwegsinfekte, Infektionen der
Atemwege, Kopfschmerzen, Erbrechen, Urtikaria, Nasopharyngitis, Müdigkeit,
Abgeschlagenheit, Arthralgien und Fieber beschrieben. Des Weiteren ist auch das
allgemeine Infektionsrisiko und das für opportunistische Infektionen erhöht. Als wichtige
Nebenwirkung mit Berichten von Todesfolge ist die progressive multifokale
52
Leukenzephalopathie zu nennen. Bei dieser Erkrankung kommt es aufgrund der
Immunsuppression durch Natalizumab zu einer Demyelinisierung des Hirngewebes,
ausgelöst durch das JC-Virus aus der Polyomafamilie. (1,2)
10.1.5 Interaktionen
Eine Interaktion zwischen Natalizumab und Immunmodulatoren wie Interferon beta und
Glatirameracetet ist bekannt, daher sollte die gemeinsame Verwendung vermieden werden.
Auch von einer kombinierten Gabe zwischen Natalizumab und anderen Immunsuppressiva
sollte abgesehen werden, da das Risiko einer möglichen Infektion steigt. Eine zusätzliche
kurzfristige Gabe von Glukokortikoiden ist jedoch möglich. (1,43)
10.2 Efalizumab
10.2.1 Wirkungsmechanismus
Efalizumab gehört zu den humanisierten Antikörpern der Gruppe IgG und wirkt gegen das
Integrin lymphocyte function-associated antigen-1 (LFA-1), das als Adhäsionsmolekül auf
den Lymphozyten agiert. Durch diese Hemmung wird die Interaktion mit dem intercellular
adhesion molecule (ICAM) aus der Gruppe der Immunglobulin-Superfamilie, das sich auf
den Endothelzellen befindet, verhindert und somit auch die T-Zell-Adhäsion und die
daraus folgende Aktivierung mit dem Eindringen in entzündetes Gewebe. (2,31)
10.2.2 Indikationen, Nebenwirkungen
Die Einsatzgebiete von Efalizumab als Reservetherapeutikum waren mittelschwere und
schwere Formen der Psoriasis vom Plaque-Typ, denn es ist festgestellt worden, dass das
interzelluläre Adhäsionsmolekül ICAM-1 häufiger auf Endothelzellen und Keratinozyten,
die an den Hautläsionen der Psoriasis beteiligt sind, in Erscheinung tritt. Hierbei wurden
durch Efalizumab sowohl der Schweregrad und die Häufigkeit von Psoriasissymptomen
verringert, als auch die Lebensqualität unter dieser Erkrankung verbessert.
Durch das vermehrte Auftreten von schwerwiegenden Nebenwirkungen, allen voran der
progressiven multifokalen Leukenzephalopathie durch das JC-Virus nach
Langzeitanwendung und verschiedensten opportunistischen Infektionen aufgrund der
vorhandenen Immunabwehrschwäche, wurde im Jahr 2009 empfohlen, die Zulassung des
Antikörpers einzustellen. (2)
53
11 TNF-blockierende Antikörper
Beim Tumornekrosefaktor (TNF) unterscheidet man zwei Gruppen, den TNFα, der
vorwiegend von Makrophagen gebildet wird und den TNFβ, dessen Produktion von
T-Lymphozyten erfolgt. Beide spielen eine große Rolle bei Entzündungsreaktionen des
Immunsystems. TNF-Blocker, die sich vor allem auf den TNFα beziehen, sind in der Lage
solche Entzündungsreaktionen zu dämpfen. (17)
11.1 Infliximab
11.1.1 Wirkungsmechanismus
Infliximab bezeichnet einen chimären monoklonalen Antikörper, der aus einem variablen
murinen Anteil und einer konstanten humanen Region besteht, und seine Wirkung über die
Bindung an TNFα entfaltet. Dadurch kommt es zu einer Verminderung seiner
Konzentration und somit zu einer geringeren inflammatorischen Wirkung seitens des
TNFα. (31)
11.1.2 Indikationen
Eine der Indikationen von Infliximab ist die Therapie der chronisch entzündlichen
Darmerkrankung Morbus Crohn, bei der unter anderem erhöhte Werte an TNFα im Stuhl
beschrieben worden sind. Hierbei findet Infliximab vor allem dann seine Anwendung,
wenn PatientInnen auf andere immunsuppressive Therapien kein Ansprechen mehr zeigen.
Einer Studie zufolge erzielt Methotrexat in Kombination mit Infliximab ebenfalls bessere
Erfolge als bei einem Einsatz als Monotherapeutikum. Auch bei Morbus Crohn
assoziierten Fisteln ist die Anwendung von Infliximab angezeigt. Ein weiterer Einsatzort
besteht in der Therapie der rheumatoiden Arthritis bei PatientInnen, die auf Methotrexat
alleine nicht ansprechen, sondern nur in Kombination mit Infliximab. (31)
11.1.3 Kontraindikationen
Wichtige Kontraindikationen hinsichtlich des Einsatzes von Infliximab beinhalten eine
mittelschwere bis schwere Herzinsuffizienz mit Stadium NYHA III-IV. Auch die Multiple
Sklerose, sowie Gravidität und Laktation, stellen Gegenanzeigen dar. Zu den relativen
Kontraindikationen, bei denen Vorsicht geboten ist, da durch TNFα-Blocker einer
Verschlechterung resultieren könnte, zählen chronische Viruserkrankungen, wie Hepatitis
B und C sowie HIV und neoplastische Geschehen, vor allem Lymphome. Die
54
Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte während einer Infliximab-Therapie
vermieden werden. (29)
11.1.4 Nebenwirkungen
Eine wichtige Nebenwirkung von Infliximab lässt sich in der Verschlechterung einer
vorhandenen Herzmuskelinsuffizienz erkennen. Des Weiteren kann es unter einer solchen
Therapie auch zu einer Reaktivierung einer Tuberkulose, sowohl auf pulmonaler, als auch
auf extrapulmonaler Seite kommen. Auch das Vorkommen von non-Hodgkin-Lymphomen
und das Auftreten von Hypotension, Urtikaria, Fieber oder Dyspnoe nach Verabreichung
wird in der Literatur berichtet. Von Infektionen sind vorwiegend der obere
Respirationstrakt und das urologische System betroffen. Bei einer länger andauernden
Therapie mit Infliximab wird die Bildung von Auto-Antikörpern beschrieben, die jedoch
zu keinen relevanten klinischen Symptomen führen. (30,31)
11.1.5 Interaktionen
Bis zum jetzigen Zeitpunkt sind keine Studien hinsichtlich Wechselwirkungen zwischen
Infliximab und anderen Arzneimitteln durchgeführt worden. Dennoch ist es nicht
empfohlen Infliximab mit anderen biologischen Arzneimitteln mit ähnlicher Indikation zu
kombinieren, da die Rate an Infektionen möglicherweise erhöht werden könnte. (45)
11.2 Etanercept
11.2.1 Wirkungsmechanismus
Etanercept ist wirkungsmechanistisch nahe mit Infliximab verwandt, obwohl es keinen
monoklonalen Antikörper darstellt. Es ist ein Fusionsprotein aus dem Fc-Teil des humanen
IgG1 und dem Liganden-Bindungsabschnitt des menschlichen TNFα-Rezeptors. Durch
seine Bindung an den TNFα verhindert es die Vereinigung dessen mit seinem Rezeptor
und somit das Auslösen einer Entzündungskaskade. (46)
11.2.2 Indikationen
Etanercept findet seine Anwendung vor allem in der Therapie der juvenilen und adulten
rheumatoiden Arthritis meist in Kombination mit Methotrexat bei PatientInnen, die auf
eine Monotherapie mit Methotrexat oder andere Therapieoptionen kein Ansprechen zeigen.
Weitere Indikationen sind die ankylosierende Spondylitis, Psoriasis mit schwerem Verlauf
55
und die Psoriasis-Arthritis. Einer Studie zufolge sind die Therapieerfolge mit Etanercept
bei der Psoriasis sehr dosisabhängig, d.h. je höher die Dosis, desto höher ist auch der
Prozentsatz an Besserung der Erkrankung. (31,56)
11.2.3 Kontraindikationen/Nebenwirkungen
Sowohl die Kontraindikationen, als auch die Nebenwirkungen von Etanercept lassen sich
mit jenen von Infliximab vergleichen, da die beiden TNFα-Blocker hinsichtlich ihres
Wirkmechanismus eng miteinander verwandt sind.
11.2.4 Interaktionen
Bislang sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Etanercept und
anderen Arzneimitteln beschrieben. Eine eventuelle gleichzeitige Verabreichung von
Sulfasalazin sollte dennoch vermieden werden, da in einer Studie der daraus folgende
Abfall von Leukozyten beschrieben ist, jedoch ohne eine bekannte klinische Relevanz.
(46)
56
12 Polyklonale Antikörper
12.1 Antithymozyten-Globulin (Antilymphozyten-Globulin)
12.1.1 Wirkungsmechanismus
Das Antithymozyten-Globulin bezeichnet ein polyklonales Globulin aus dem Serum eines
Kaninchens, das mit Thymocyten des humanen Lymphsystems immunisiert worden ist. Es
enthält eine Reihe von zytotoxischen Antikörpern, die verschiedene Oberflächenmoleküle
der Lymphozyten binden. Durch diese Zytotoxizität kommt es zu einer Dezimierung von
zirkulierenden Lymphozyten und einer Hemmung der Lymphozytenfunktion. Bei der
Herstellung der Antikörper gegen Lymphozyten entstehen auch Granulozyten- oder
Thrombozyten-Antikörper, die vor Verabreichung eliminiert werden müssen. (1,31)
12.1.2 Indikationen
Antithymozyten-Globuline können in der Therapie einer akuten Organabstoßung nach
einer Transplantation verwendet werden. Als einzige Zulassung gilt jedoch nur der Einsatz
bei einer Nierentransplantatabstoßung in Kombination mit anderen Immunsuppressiva.
(31)
12.1.3 Kontraindikationen
Als Kontraindikation gilt eine Überempfindlichkeit auf das Antithymozyten-Globulin mit
Auftreten einer möglichen anaphylaktischen Reaktion.
12.1.4 Nebenwirkungen
Da polyklonale Antikörper artfremde Substanzen darstellen, können auch einige
unerwünschte Nebenwirkungen auftreten. Zu den wichtigsten zählen Fieber, Schüttelfrost
und das mögliche Auftreten von Hypotonien. Weitere Nebenwirkungen beinhalten
Auswirkungen auf das hämatologische System, wie Leuko- oder Thrombopenien, das
Auftreten von anaphylaktischen Reaktionen, Durchfall, Erbrechen, Erythemen oder
Ödemen sowie die Entstehung einer glomerulären Nephritis. Um diesen unerwünschten
Ereignissen vorzubeugen, kann eine Prämedikation in Form von Antihistaminen, dem
schmerzlindernden Arzneistoff Paracetamol2 und Kortikosteroiden erfolgen. Auch eine
langsame Infusion innerhalb von vier bis sechs Stunden über ein Gefäß mit großem
Durchmesser ist empfohlen, um den Nebenwirkungen entgegenzusetzen. (1,31)
57
12.1.5 Interaktionen
Zum jetzigen Zeitpunkt sind keine wesentlichen Interaktionen zwischen Antithymozyten-
Globulinen und anderen Arzneistoffen beschrieben.
58
13 Weitere Immunsuppressiva
13.1 Fingolimod (FTY720)
13.1.1 Wirkungsmechanismus
Nach Einnahme von Fingolimod wird es durch das Enzym Sphingosin-Kinase-2 zu
FTY720-Phosphat umgewandelt. FTY720 stellt ein sphingosine 1-phosphate receptor
(S1P-R) Analogon dar und entfaltet seine Wirkung indem es die Auswanderung von
Lymphozyten aus dem lymphatischen System ins Blut und infolgedessen auch ins
periphere Gewebe, einschließlich transplantierten Organen und entzündlichen Läsionen,
hemmt. Hinsichtlich der Multiplen Sklerosen gibt es Studien, in denen festgestellt wurde,
dass durch Fingolimod sowohl der Eintritt von autoaggressiven Lymphozyten in das
Nervengewebe reduziert werden kann, als auch reparative und neuroprotektive Prozesse
innerhalb des Nervensystems durch das Exprimieren von S1P-R auf neuralen Zellen
stimuliert werden können. (31,47)
13.1.2 Indikationen
Eine Indikation von Fingolimod stellt die Prävention der akuten Abstoßung nach einer
Nierentransplantation dar. In Studien zeigte es als Monotherapie keine Wirksamkeit,
sondern nur gemeinsam mit Ciclosporin oder Glukokortikoiden sowie in Kombination mit
Everolimus und Steroiden. Des Weiteren wird Fingolimod auch als therapeutische
Möglichkeit bei der Multiplen Sklerose in Erwägung gezogen. Hierbei reduziert es das
Risiko eines Rückfalles und die jährliche Schubrate bei sowohl vorbehandelten, als auch
nicht vorbehandelten PatientInnen. Auch das Auftreten eines ersten Rückfalles, sowie erste
Anzeichen einer möglichen Behinderung werden durch Fingolimod zeitlich hinaus
gezögert. (31,47)
13.1.3 Kontraindikationen
Ein Einsatz von Fingolimod sollte bei PatientInnen mit bestehenden Immundefiziten durch
vorangegangene oder laufende immunsuppressive Therapien vermieden werden. Auch
schwere chronische Infektionen, wie Tuberkulose oder Hepatitis, und aktive maligne
Krankheitsbilder stellen Gegenanzeigen dar. Als weitere Kontraindikationen gelten
schwere Leberfunktionsstörungen und bradykarde Rhythmusstörungen. Auch bei
Schwangerschaften und in der Stillzeit ist die Anwendung von Fingolimod nicht indiziert.
(48)
59
13.1.4 Nebenwirkungen
Zu den Hauptnebenwirkungen von Fingolimod zählt die Lymphopenie, die sich aus der
Wirkungsweise des Immunsuppressivums ergibt und nach Absetzen des Medikamentes
vollständig reversibel erscheint.
Einen wichtigen Nebeneffekt von Fingolimod stellt seine negativ chronotrope Wirkung mit
einer daraus folgenden Bradykardie des Herzens bei Erstgabe dar. In der Literatur wird
diese Wirkung dem Vorhandensein von S1P-R auf Vorhofmyocyten des Herzens
zugeschrieben. Ein Aufheben dieses Effektes, der sich durch Schwindel oder Herzklopfen
auch symptomatisch machen kann, kann durch einen Muscarin-Rezeptor-Antagonisten
oder durch β1-Rezeptor-Agonisten vorgenommen werden. Auch das Auftreten von
einzelnen sich selbst wieder zurückbildenden AV-Blocks und das Ansteigen des
Blutdruckes ist in der Literatur beschrieben. Bei chronischem Einsatz von Fingolimod
konnten bisher noch keine relevanten Auswirkungen auf die Herzfrequenz oder die
atrioventrikuläre Überleitung festgestellt werden.
Weitere Nebenwirkungen stellen Infektionen der Atemwege, das Auftreten von
Makulaödemen und die Entwicklung von Neoplasien dar. (31,48)
13.1.5 Interaktionen
Ein gemeinsamer Einsatz von Fingolimod und anderen die Herzfrequenz verminderten
Substanzen, wie β-Blockern, Antiarrhythmika oder Cholinesterasehemmern, sollte
aufgrund des additiven Effektes auf das Herz vermieden werden. Auch die gleichzeitige
Anwendung anderer immunsuppressiver Therapien wird aufgrund der sich summierenden
Auswirkungen auf das Immunsystem nicht empfohlen.
Zwar wird Fingolimod hauptsächlich durch das Enzym CYP4F2 abgebaut, jedoch kann
auch CYP3A4 zu seiner Metabolisierung beitragen, wodurch eine Kombination von
Fingolimod und CYP3A4-Hemmern, wie Azol-Antimykotika oder Proteaseinhibitoren,
nicht empfohlen ist. Die gleichzeitige Verabreichung von Fingolimod und
CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Phenytoin oder Rifampicin, sollte mit Vorsicht
erfolgen. (48)
60
14 Ausblick und Zukunftsperspektiven
Dass auf dem Gebiet der Immunsuppressiva und ihrer unterschiedlichen Wirkungsweisen
in der Gegenwart und natürlich auch in der Zukunft noch weitere Forschungen und
Entwicklungen getätigt werden, gilt als unumstritten. Nachdem Immunsuppressiva, wie
Azathioprin und Ciclosporin, ihren Höhenpunkt vor allem in der Mitte der 90er hatten,
stehen heutzutage Susbstanzen, wie Tacrolimus oder Mycophenolat mofetil, ganz oben auf
der Liste der hauptsächlich verwendeten Immunsuppressiva. Auch der zusätzliche Einsatz
von Glukokortikoiden hat noch immer einen gewissen Stellenwert. Calcineurin-
Inhibitoren, wie das schon genannte Tacrolimus, bilden nach wie vor einen großen Anteil
der immunsuppressiven Therapie, fallen jedoch auch aufgrund ihres starken
Nebenwirkungsprofils hinsichtlich einer ausgeprägten Nephrotoxizität und unerwünschten
kardiovaskulären und onkogenen Effekten besonders ins Rampenlicht. Diese drei Prozesse
werden in der Literatur auch als „chronische Transplantatdysfunktion“ zusammengefasst.
Ein Ansatz, um das Nebenwirkungsprofil von Immunsuppressiva zu verkleinern, wird in
der Literatur in einer Dosisreduktion gesehen. Studien ergaben jedoch, dass eine
Verminderung der verabreichten Dosis des jeweiligen Immunsuppressivums wiederum zu
einem Transplantatversagen führt. Ziel weiterer Forschung ist es Arzneistoffe zu
entwickeln, bei denen die Waage zwischen Wirksamkeit und toxischen Nebeneffekten im
Gleichgewicht liegt. (52,54)
14.1 Voclosporin (ISA247)
Voclosporin stellt ein Analogon des Calcineurininhibitors Ciclosporin mit einer
verminderten Nephrotoxizität dar. Sein Einsatz als Immunsuppressivum inklusiver seiner
Eigenschaft wird in Studien überprüft. (52)
14.2 Tofacitinib (CP 690,550)
Einer der in den letzten Jahren neu entdeckten Mechanismen hinsichtlich einer möglichen
Immunsuppression liegt in der Hemmung der Janus Kinasen (JAK), hier im engeren Sinn
die Hemmung der JAK3. Die JAK3 wird vor allem von hämatopoetischen Zellen
exprimiert und spielt als Thyrosinkinase eine Rolle bei der Signaltransduktion und
Proliferation von Lymphozyten. Des Weiteren machte man sich bei der Entwicklung dieses
Arzneistoffes auch die Tatsache zunutze, dass Kinder nach einem kongenitalen Defizit an
JAK3 insgesamt an einer Immunschwäche leiden. Bei einer Studie, die an
61
Nierentransplantierten durchgeführt wurde, wurden zwei unterschiedliche Dosen an
Tofacitinib (15 und 30mg) in jeweiliger Kombination mit Basiliximab, Mycophenolat
mofetil und Steroiden mit einer auf Tacrolimus basierten Therapie miteinander verglichen.
Die Ergebnisse nach sechs Monaten hinsichtlich einer akuten Transplantatabstoßung waren
miteinander vergleichbar. Unerwünschte Nebenwirkungen traten vor allem bei der
hochdosierten Gruppe im Sinne von BK-Virus-, das der Gattung der Polyomaviren
angehörig ist, und Cytomegalie-Virus-Infektionen auf. Des Weiteren wurde auch das
Auftreten einer Hyperlipidämie und eine gewisse hämatologische Toxizität in der
Kombination mit Mycophenolat mofetil beobachtet. In der Therapie der rheumatoiden
Arthritis, der derzeitigen Zulassung für Tofacitinib, wurde gezeigt, dass nach einer
Verabreichung des Arzneistoffes in einer Dosis von 5-30mg zweimal täglich eine deutliche
Verbesserung der Symptomatik ohne wesentliche unerwünschte Nebenwirkungen auftritt.
In Bezug auf die Verhinderung von akuten Organabstoßungen nach Transplantationen
unterliegt Tofacitinib hinsichtlich seiner Kombination mit anderen Immunsuppressiva und
seiner geeigneten Dosis noch weiteren Studien. (53,54)
14.3 Sotrastaurin (AEB071)
Eine weitere Möglichkeit Immunsuppression zu erzielen liegt in der Hemmung der
sogenannten Proteinkinase C, die eine Rolle bei der Bildung von inflammatorischen
Zytokinen, v.a. von IL-2 spielt. Sotrastaurin wirkt dahingehend, indem es die frühe
T-Zell-Aktivierung, aber nicht deren Proliferation hemmt. Diese Wirkung erzielt es über
einen Calcineurin-unabhängigen Weg, wodurch sich auch die unterschiedlichen
Wirkungsmechanismen und Nebenwirkungen zwischen Sotrastaurin und Calcineurin-
Inhibitoren erklären lassen. In zwei durchgeführten großen Studien bei PatientInnen mit
transplantierten Nieren wurde eine Kombination aus Sotrastaurin, Mycophenolat und
Steroiden mit einer auf Tacrolimus basierten Immunsuppression verglichen. Bei der die
Kombinationstherapie erhaltenen Gruppe wurde eine hohe Rate an akuten
Abstoßungsreaktionen festgestellt. Bei einer 90-tägigen Kombinationstherapie aus
Sotrastaurin und Tacrolimus und einem nachfolgendem Ersatz von Sotrastaurin durch
Mycophenolat traten jedoch nur unterschwellige akute Abstoßungen und auch eine geringe
Rate an Nebenwirkungen auf. Dieser Ansatz, eine Kombination aus Sotrastaurin und
niedrig dosierten Calcineurininhibitoren, wird Teil der zukünftigen Forschung sein. (53,54)
62
14.4 Belatacept
Belatacept gehört zur Gruppe der Fusionsproteine, bestehend aus einem IgG-Teil und dem
CTLA-4. Nach Bindung von CTLA-4 an CD86/80 kommt es zu einer Verhinderung der
Aktivierung von T-Zellen. Belatacept hat eine nahe Verwandtschaft zu Abatacept, denn es
unterscheidet sich nur in zwei Aminosäureposition in der Bindungsdomäne. Seine Bindung
und damit auch die Hemmung der T-Zellaktivierung sind jedoch stärker. In einer Studie
bei nierentransplantierten PatientInnen wurden die Wirkungen von Belatacept mit jenen
einer Ciclosporin-Therapie verglichen. Unterschiede in akuten Abstoßungsreaktionen, die
durch Biopsien geprüft wurden, kamen keine zu Vorschein, eine Verbesserung der
glomerulären Filtrationsrate (GFR) der Niere ließ sich jedoch in der Belatacept-Gruppe
verzeichnen. Weitere Studien zwischen Belatacept und Ciclosporin ergaben vergleichbare
Ergebnisse hinsichtlich dem Überleben von Transplantaten, einer verbesserten
Nierenfunktion und verminderten metabolischen Nebenwirkungen, wie die Entstehung
eines Diabetes mellitus und das Auftreten von Schwankungen des Blutdruckes und der
Lipidwerte. Die Rate an akuten Abstoßungsreaktionen war in der Belatacept-Gruppe
höher, über einen längeren Zeitraum gesehen die chronische Allograft-Nephropathie
jedoch geringer. Auch Tests mit Belatacept in Kombination mit Tacrolimus oder Sirolimus
lieferten beachtliche Erfolge.
In Amerika erhielt Belatacept bereits die generelle Zulassung als Immunsuppressivum.
(53,54)
14.5 TOL101
Hinter TOL101 steckt ein muriner monoklonaler Antikörper, der gegen die α- und β-
Untereinheiten des T-Zell-Rezeptors agiert. Vorgänger dieses Antikörpers, wie T10B9 und
MEDI-500 unterliefen bereits einigen Studien, TOL101 befindet sich gerade in dieser
Phase. Ein Vergleich zwischen Muromonab CD3 und T10B9 hinsichtlich des Überlebens
des Transplantats und der PatientInnen konnte aus einer vorangegangenen Studie gezogen
werden. Nebenwirkungen, wie Fieber, gastrointestinale, respiratorische und neurologische
Symptome wurden vermehrt auf der Seite von Muromonab CD3 verzeichnet. (53)
Weitere Immunsuppressiva mit unterschiedlichen Wirkmechanismen, vor allem auch
Antikörper, sind derzeit noch in der Phase der Entwicklung und werden auch in Zukunft
noch einiger Forschungsarbeit bedürfen.
63
15 Material und Methoden
Nach Anfertigung eines Konzeptformulars wurde durch zusammenfassende Artikel,
vorwiegend aus dem Internet stammend, eine grobe Gliederung der Diplomarbeit
angefertigt. Ausgehend von dieser wurde mit einer konsequenten Suche nach relevanter
Literatur hinsichtlich des Themas begonnen. Sowohl die von Univ.-Prof. i. R. Mag. Dr.
Beubler vorgeschlagene Fachliteratur, als auch Literaturausleihen von der Bibliothek der
Medizinischen Universität, machten große Teile der verfassten Arbeit aus. Des Weiteren
dienten auch verschiedene Literaturdatenbänke, allen voran Pub Med, sowie
Fachzeitschriften, Papers und Publikationen, deutsch- und englischsprachiger Natur, zur
Anfertigung. Nach Sammlung und Durchsicht der relevantesten Informationen wurde die
Arbeit schließlich konstruiert.
64
16 Diskussion, Fazit und Ausblick
Immunsuppressiva sind heutzutage eine sehr wichtige Arzneimittelgruppe im klinischen
Gebrauch. Zwar sind bei einigen Menschen der Bevölkerung, hierbei bezogen auf
medizinische Laien, Organtransplantationen mit Abstoßungsreaktionen und
Autoimmunerkrankungen, allen voran die des rheumatischen Formenkreises, in aller
Munde, fragt man dann jedoch nach, ob ihnen auch Medikamente wie Immunsuppressiva
geläufig sind, wird dies meist negiert. In einer von mir persönlich durchgeführten kleinen
Fragerunde in meinem Verwandten- und Bekanntenkreis konnten die meisten Befragten
mit dem Begriff der Immunsuppressiva nicht wirklich etwas anfangen. Erläuterte man
ihnen dann jedoch die Definition und erklärte man die Notwendigkeit ihres Einsatzes, war
die Anwendung für alle etwas klarer und verständlicher. Darüber hinaus wird diese
Substanzgruppe immer mehr Teil des klinischen Alltags.
Nachdem sich die nach Organtransplantationen eingesetzte Ganzkörperbestrahlung als zu
aggressiv erwies, kam die Entwicklung und Entdeckung von immunsuppressiven
Substanzen ins Rollen. Glukokortikoide, sowie verschiedene zytostatische Substanzen
stellten den Beginn der immunsuppressiven Therapie dar. Azathioprin zeigte schließlich
als erstes Arzneimittel relativ gute Erfolge im Einsatz bei Organabstoßungen nach
Transplantationen. Seine Ablösung erhielt es durch die zu einem späteren Zeitpunkt
entwickelten Calcineurininhibitoren, die daraufhin lange Therapie der Wahl waren.
M-Tor-Inhibitoren und monoklonalen Antikörper nehmen heutzutage zusätzlich zu den
bereits genannten Arzneimittelgruppen einen großen Stellenwert in der
immunsuppressiven Therapie ein.
Neben all den wichtigen und hervorragenden Eigenschaften der im klinischen Alltag
verwendeten Immunsuppressiva dürfen jedoch nicht, wie bei jeder Substanzgruppe, ihre
unerwünschten Nebenwirkungen außer Acht gelassen werden. An der Spitze aller
Nebenwirkungen steht, wie sich schon vom Namen ableiten lässt, eine zu starke
immunsuppressive Wirkung. Zwar soll das Immunsystem unterdrückt werden, um
Organabstoßungen zu vermeiden bzw. Autoimmunerkrankungen in den Griff zu
bekommen, jedoch lassen sich durch die eingeschränkte Immunabwehr Infektionen
unterschiedlichster Art und auch die Entstehung von Malignomen nicht gänzlich
vermeiden. Daraus lässt sich meiner Meinung nach auch eine Schwierigkeit hinsichtlich
der richtigen Dosierung erahnen, um eine Waage zwischen ausreichender
Immunsuppression und noch genügend vorhandener Immunabwehr zu halten. Die
65
restlichen nicht erwünschten Wirkungen von Immunsuppressiva orientieren sich nach den
unterschiedlichen Wirkmechanismen. Glukokortikoide sorgen vor allem für einen
katabolen Stoffwechsel, sowie für psychiatrische Nebenwirkungen. Nephrotoxische
Wirkungen und die Entstehung von Gingivahyperplasien werden den
Calcineurininhibitoren zugeschrieben. M-Tor-Inhibitoren zeigen ihre unerwünschten
Nebenwirkungen in Veränderungen des Blutbildes, sowie der Fettwerte. Auch bei der
gerade im Trend liegenden und der Forschung unterliegenden monoklonalen Antikörper
können Nebenwirkungen während ihres Einsatzes nicht vermieden werden. So lässt sich
diese Liste noch endlos weiterführen und wird nie ganz enden. Denn Immunsuppressiva
sind und werden auch noch lange Zeit Gegenstand der Forschungen sein und werden aller
Voraussicht nach zu einer der wichtigsten Arzneimittelstoffgruppe im klinischen und auch
ambulanten Alltag weltweit werden.
66
17 Literaturverzeichnis
1. Mutschler, E. et al., 2012. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie -
Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 10. Hrsg. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, pp. 940-952.
2. Lüllmann, H., Mohr, K. & Hein, L., 2010. Pharmakologie und Toxikologie. 17
Hrsg. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG, pp. 322-334.
3. Oakley, R. H. & Cidlowsk, J. A., 2013. The Biology of the Glucocorticoid
Receptor: New Signaling Mechanisms in Health and Disease. The Journal of
allergy and clinical immunology, 29 September, 132(5), pp. 1033-1044.
4. Lüllmann, H., Mohr, K. & Hein, L., 2010. Pharmakologie und Toxikologie. 17
Hrsg. Stuttgart: Georg Thieme Verlag KG, pp. 416-419.
5. Inaba, H. & Pui, C.-H., 2010. Glucocorticoid use in acute lymphoblastic leukaemia.
The Lancet Oncology, 13 Oktober, 11(11), pp. 1096-1106.
6. Herold, G., 2014. Innere Medizin. 2015 Hrsg. Köln: Herold und Mitarbeiter, p.
497.
7. Mutschler, E. et al., 2012. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie -
Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 10. Hrsg. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, pp. 399-403.
8. Herold, G., 2014. Innere Medizin. 2015 Hrsg. Köln: Herold und Mitarbeiter, p.
672.
9. Beubler, E., 2011. Kompendium der Pharmakologie. 3. Hrsg. Wien: Springer, p.
183.
10. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 91.
11. Kapturczak, M. H., Meier-Kriesche, H. U. & Kapla, B., 2004. Pharmacology of
Calcineurin Antagonists. Transplantation Proceedings, März, 36(2), pp. 25-32.
12. Medscape. Cyclosprine (Rx) [homepage on the Internet]. New York: Medscape;
[citied 2014 November 5]. Available from:
http://reference.medscape.com/drug/neoral-sandimmune-cyclosporine-343196#0
13. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 1112.
14. Palestine, A. G., Nussenblat, R. B. & Chan, C.-C., 1984. Side Effects of Systemic
Cyclosporine in Patients Not Undergoing Transplantation. The American Journal of
Medicine, 11 April, 77(4), pp. 652-656.
67
15. Land, W. G., 2066. Immunsuppressive Therapie. 1. Hrsg. Stuttgart: Thieme Verlag,
pp. 220-221.
16. Beubler, E., 2011. Kompendium der Pharmakologie. 3. Hrsg. Wien: Springer, pp.
217-219.
17. Lemmer, B. & Brune, K., 2010. Pharmakotherapie. 14. Hrsg. Heidelberg: Springer
Medizin Verlag, pp. 159-176.
18. Lieberman, R. & Mukherjee, A., 1996. Principles of Drug Development in
Transplantation and Autoimmunity (Medical Intelligence Unit). 1. Hrsg. London:
Chapman & Hall, pp. 211-220.
19. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 1005.
20. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 397.
21. Fantini, M. C., Becker, C., Kiesslich, R. & Neurath, M. F., 2006. Drug Insight:
novel small molecules and drugs for immunosuppression. Nature Clinical Practice
Gastroenterology & Hepatology, November, 3(11), pp. 633-644.
22. Watanabe, R., Wei, L. & Huang, J., 2011. mTOR Signaling, Function, Novel
Inhibitors, and Therapeutic Targets. The Journal of Nuclear Medicine, 18 März,
52(4), pp. 497-500.
23. Zhou, H., Luo, Y., & Huang, S., 2010. Updates of mTOR inhibitors. Anti-Cancer
Agents in Medicinal Chemistry, 1 September, 10(7), pp. 571–581.
24. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 1042.
25. Aktories, K., Förstermann, U., Hofmann, F. B. & Starke, K., 2013. Allgemeine und
spezielle Pharmakologie und Toxikologie. 11 Hrsg. München: Urban & Fischer
Verlag/Elsevier GmbH, pp. 361-362.
26. Mutschler, E. et al., 2012. Mutschler Arzneimittelwirkungen: Pharmakologie -
Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 10. Hrsg. Stuttgart: Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, pp. 880-885.
27. Dupont, P. & Warrens, A. N., 2003. The evolving role of sirolimus in renal
transplantation. QJM: An International Journal of Medicine, 1 Juni, 96(6), pp. 401-
409.
28. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 412.
68
29. Hettenkofer, H.-J., 2003. Rheumatologie: Diagnostik - Klinik - Therapie. 5. Hrsg.
Stuttgart: Thieme Verlag, pp. 292-300.
30. Rose, N. R. & Mackay, I. R., 2014. The Autoimmune Diseases. 5. Hrsg. Waltham,
Massachusetts: Academic Press, pp. 1213-1232.
31. Brunton, L. L., Lazo, J. S. & Parker, K. L., 2006. Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 11. Hrsg. New York: Mcgraw-Hill
Professional, pp. 1414-1419.
32. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 769.
33. Park, H., 2011. The Emergence of Mycophenolate Mofetilin Dermatology: From
Its Roots in the World of Organ Transplantation to its Versatile Role in the
Dermatology Treatment Room. The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology,
Jänner, 4(1), pp. 18–27.
34. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 96.
35. Herrmann, M. L., Schleyerbach, R. & Kirschbaum, B. J., 2000. Leflunomide: an
immunomodulatory drug for the treatment of rheumatoid arthritis and other
autoimmune diseases. Immunopharmacology, Mai, 47(2-3), pp. 273-289.
36. Cathomas, R. & Schwitte, M. Methotrexat [homepage on the Internet]. Zürich:
PharmaWiki; [updated 2013 Dezember 6; citied 2014 Dezember 11]. Available
from: http://www.pharmawiki.ch/wiki/index.php?wiki=Methotrexat
37. Ochsenbein, A. F., 2008. Monoklonale Antikörper als therapeutische Substanzen.
Schweiz Med Forum, 8(8), pp. 140-143.
38. Bielekova, B., 2012. Daclizumab Therapy for Multiple Sclerosis.
Neurotherapeutics, 5 Oktober, 10(1), pp. 55-67.
39. Besada, E., 2014. Potential patient benefit of a subcutaneous formulation of
tocilizumab for the treatment of rheumatoid arthritis: a critical review. Patient
Prefer Adherence, 1 August, 8, pp. 1051-1059.
40. Davari, P., Leo, M. S., Kamangar, F. & Fazel, N., 2014. Ustekinumab for the
treatment of psoriatic arthritis: an update. Clinical, Cosmetic and Investigational
Dermatology, 2 September, 7, pp. 243-249.
69
41. New England Journal of Medicine. New England Journal of Medicine and ERS
publish positive results from GSK phase III studies of mepolizumab in patients
with severe eosinophilic asthma [homepage on the Internet]. London:
GlaxoSmithKline (GSK); [2014 September 8; citied 2014 Dezember 22]. Available
from: http://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/2014/new-england-journal-
of-medicine-and-ers-publish-positive-results-from-gsk-phase-iii-studies-of-
mepolizumab-in-patients-with-severe-eosinophilic-asthma/
42. Amin, A. & White, R. L., 2013. High-dose interleukin-2: is it still indicated for
melanoma and RCC in an era of targeted therapies?. Oncology (Williston Park), 15
Juli, 27(7), pp. 680-691.
43. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 1278.
44. Achiron, A., Miron, S. & Shoenfeld, Y., 2005. Does the flap of a butterfly's wings
in Brazil set off a tornado in Texas?--The JC Virus Story in multiple sclerosis.
Israel Medical Association Journal, Mai, 7(5), pp. 283-285.
45. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 1054.
46. Combe, B. et al., 2006. Etanercept and sulfasalazine, alone and combined, in
patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double‐blind comparison. Annals of the Rheumatic Diseases, 10 April, 65(10), pp. 1357-
1362.
47. Kappos, L. et al., 2010. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in
Relapsing Multiple Sclerosis. The New England Journal of Medicine, 20 Januar,
362(5), pp. 387-401.
48. Pittner, H., Giese, F. & Lang, G., 2014. Austria Codex Schnellhilfe 2014/15. Wien:
Österreichische Apotheker-Verlagsgesellschaft, p. 538-539.
49. Kawasaki, Y., 2009. Mizoribine: A New Approach in the Treatment of Renal
Disease. Clinical and Developmental Immunology, vol. 2009, 10 pages.
50. Starzl, T. E., 2000. History of Clinical Transplantation. World Journal of Surgery,
Juli, 24(7), pp. 759–782.
51. Randy, P. P. Pediatric Immunosuppression [homepage on the Internet]. New York:
Medscape; [updated 2013 Juli 13; citied 2014 Dezember 10]. Available from:
http://emedicine.medscape.com/article/1013392-overview#aw2aab6b3
70
52. Robles Piedras, A. L., De la O Arciniega, M. & Reynoso Vazquez, J. Clinical
Pharmacology and Therapeutic Drug Monitoring of Immunosuppressive Agents,
Current Issues and Future Direction in Kidney Transplantation [homepage on the
Internet]. Intech; [2013 Februar 13; citied 2015 Jänner 2]. Available from:
http://www.intechopen.com/books/current-issues-and-future-direction-in-kidney-
transplantation/clinical-pharmacology-and-therapeutic-drug-monitoring-of-
immunosuppressive-agents
53. Fung, J. J., Bollinger, J. E., Miller, C. & Eghtesad, B., 2011. Future Prospects in
Immunosuppression for Liver. Liver Transplantation, 26 Oktober, 17(11), pp. 54-
54. Klein, A. A., Lewis, C. J. & Madsen, J. C., 2011. Organ Transplantation: A Clinical
Guide. 1. Hrsg. Cambridge: Cambridge University Press, pp. 27-29.
55. Land, W. G., 2006. Immunsuppressive Therapie. 1. Hrsg. Stuttgart: Thieme Verlag,
p. 227.
56. Land, W. G., 2006. Immunsuppressive Therapie. 1. Hrsg. Stuttgart: Thieme Verlag,
p. 623.