Ist der interventionelle PFO-
Verschluss out??
Manfred Otto Vogt
Deutsches Herzzentrum München
Das Problem: 52jährige Pat., tiefe Beinvenenthrombose, Lungenembolie
Eur Heart J 2007; 28:2660
Erstbeschreibung: Cohnheim, Allgemeine Pathologie, Berlin 1877
Intervent. PFO-Verschluß
Sekundärprophylaxe
• Was ist bekannt?
• Was ist neu?
• Was ist ungelöst?
• Was ist zu tun?
Was ist ein PFO?
PFO-Anatomie
PFO-Anatomie
PFO-Anatomie
PFO-ASA-Anatomie
ASA>15 mm; Echocardiography 2007;24:895-900
Interventioneller Verschluß
• Niedriges Risiko bei Durchführung, hohe
Verschlußrate (98% nach 1 J)
• Niedrige Rate Frühkomplikationen:
– 1000 Interventionen: 1,2% Thromben
– Unterschiede der Systeme (CardioSeal 7,1%)
– 17/20 unter oraler Antikoagulation
verschwunden, 3 chir. entfernt
Krumsdorf, JACC 2004;43:302-9
PFO-Verschluß
PFO-Verschluß
PFO-Verschluß
Was passiert im Langzeitverlauf?
• Keine Kohortenstudien länger als 1-2 J Follow-up
• Späte Komplikationen nur als case reports – US FDA
Database: 218 Amplatzer Komplikationen, n=16† (7,3%)
– Hämatoperikard, Ao-Erosion* (n=29, 2/3 spät, n=3†)
– Fehllage
– Späte Thrombenbildung
• Inzidenz völlig unklar mind 1%
• Einzige Serie 9 Patienten mit chir. explantierten Devices mit
Histologie#
*Divekar et al, JACC 2005;45:1213-8 #Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 11/09
IAS Morphology
Type of Device Indication for Explantation Years since Implantation
ASD II Amplatzer ASD 34 Cerebral (recurrent) and coronary embolism; Thrombus (LA+RA)
8.3
PFO Cardioseal 40 Dislocation; strut fracture; residual shunt
6.0
PFO + ASA Cardioseal 33 Cerebral embolism (recurrent)
1.5
PFO + ASA Cardioseal 33 Thrombus (RA + LA); strut fracture
2.9
PFO Starflex 28 Cerebral embolism (recurrent); Thrombus (RA)
3.9
PFO Cardia PFO 30 Cerebral embolism; Thrombus (LA)
3.2
ASD II Amplatzer ASD 32 Dislocation; residual shunt
1.8
PFO + ASA Cardia PFO 35 Perforation of IAS (within ASA); residual shunt
0.9
ASD II Amplatzer ASD 20 Coronary embolism; recurrent Thrombus (LA+RA)
2.3
Re-Thrombus 2.3y nach Impl.
Erstmanifestation: Kammerflimmern
Thrombus 8.2y nach Implantation
Erstmanifestation: Mult. cerebr. Emb.
Spätkomplikationen
Vogt et al, Int J Cardiol, 2009; online 6/11
Histo-Echokorrelation
Patient A
Histo-Echokorrelation
Patient B
Was ist alt??
• Wissenschaftliches Dilemma:
– Keine prospective randomisierten Daten zur Therapie des kryptogenen Schlaganfalls (KS)
– Der Beweis, dass ein PFO-Verschluß die Inzidenz des KS reduziert liegt nicht vor
– Kein Med.-Therapieregime hat sich eindeutig überlegen erwiesen
• FDA: 2006 Device-Zulassung zurückgezogen, nur noch im Rahmen definierter Studien PFO-Okklusion möglich
FDA Meeting, Circulation 2007;116:677-682
PFO und Schlaganfall - Fragen
• Sollen wir nach PFO bei
Schlaganfallpatienten suchen? Kausalität?
• Falls wir ein PFO finden – ist es die Ursache
oder Zufall?
• Welcher Patient soll einen Verschluss
bekommen? Welcher ein Medikament?
• Wenn kein Verschluss – ASS alleine oder
Warfarin?
Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424
• Prospektive Studie über 6 Jahre Nord
Manhattan mulitethnisch n=1148
• 2-d Echo mit Kontrast und Valsalva
• PFO – Bubble Übertritt (3), ASA 10 mm
• Follow-up neuro: Telefoninterview
• n=68 Stroke (6.2 %)
– Inzidenz zwischen PFO und non PFO gleich
– 12.2/1000 Pat Jahre versus 8.9/1000 p=0.5
Schlaganfallrisiko und PFO
Di Tullio JACC 2007;49: 797-802
• Nachfolgestudie über 11 Jahre
• Populationsbasierte Kohorte (NOMAS)
• n=1148 TTE idem wie Vorstudie
• n=360 craniales MRI
• Follow-up 11.0 +/- 4.5 y
• Stroke n=111 (10.1%)
• Kein Unterschied Risiko PFO – non PFO! • HR für PFO 1.1 (KI 0.5 – 2.6)
Schlaganfallrisiko und PFO
Di Tullio JACC 2013; 62: 35-41
Schlaganfallrezidive in 4 Jahren
% 95 % CI
Kein PFO, kein ASA
(52 %), n=304
4.2 % 1.8 – 6.6 %
ASA, kein PFO
(2 %), n=10
0 %
PFO, kein ASA
(37 %), n=216
2.3 % 0.3 – 4.3 %
PFO + ASA
(9 %), n=51
15.2 % 1.8 – 28.6 %
Mas, NEJM 2001;345:1740-6
N=581, multicenter Studie
Prävention:
Aspirin vers. Coumadin
• Multicenter random. doppel-blind-Studie – 2 J
• Aspirin 325 mg vers. Warfarin (INR 1,4 – 2,8)
• N=2206, Endpunkt Schlaganfallrezidiv – Tod
• Warfarin: 196/1103 = 17,8%
• Aspirin: 176/1103 = 16,0%
• Kein Unterschied der beiden Gruppen (p=0,25)
Mohr, NEJM 2001;345:1444-1451
• Präventiv Warfarin nicht besser als Aspirin
• Nebenwirkungen nicht sign. Unterschiedlich:
– Major: Blutung 2,22/100 Jahre Warfarin
– 1,49/100 Jahre Aspirin, p=0.1
– Minor: Blutung 20,8/100 Jahre Warfarin
– 12,9/100 Jahre Aspirin p<0,001
Prävention:
Aspirin vers. Coumadin
Das Dilemma: aktueller Stand
0´Gara, Circulation 2009;119:2743-2747
Medikament oder Device??
• 3 prospektive randomisierte Studien
abgeschlossen
– Closure I n=909, age 46.3 vs 45.7, f-up 2 y
– PC-Trial n=414, age 44.3 y vs 44.6y, f-up 4.1y
– Respect n=980, age 45.9 y, f-up 2 y
• Keine der 3 Studien zeigt einen Vorteil
Intervention – Medikamentöse Therapie
Closure I, NEJM 2012;366:991-999
PC Trial, NEJM 2013;368:1083-1091
Respect, NEJM 2013;368:1092-1100
Starflex
Amplatzer PFO occluder
Amplatzer PFO occluder
Guidelines AHA/ASA/ACCP
• Schlafanfall + PFO: Antithrombozytentherapie
außer es gibt andere Indikation für orale
Anticoagulation
• Insufficient data exist to make a
recommendation about PFO closure 1. stroke
• It may be considered for recurrent CS despite
optimal medical therapy
0´Gara, Chest 2008;133:593S-629S
Praxisorientiertes Vorgehen
• PFO-Verschluß ist mit niedrigem Risiko und
hoher Verschlussrate möglich
• PFO ist häufig in der Population (25%) und
noch häufiger bei Patienten mit KS
• Es gibt keine sign. Beweis, dass PFO
Schlaganfall verursacht
• Es gibt keine Evidenz, dass PFO Verschluss
der medikamentösen Therapie überlegen ist
Roth, Cleveland Clinical Jour of Medicine 2014;81:417-424
• PFO ohne ASA wenig Evidenz für
Intervention
• PFO mit ASA Hinweise für Profit
– RESPECT HR 0.19 p=0.02
– Mas Rezidivrisiko 15.2 %
• Aspirin 100 mg Medikament der Wahl
• Patienten Wunsch berücksichtigen
Praxisorientiertes Vorgehen
• Indikationsstellung zur Intervention durch
Neurologen
• Einschluss von Patienten in laufende Studien:
nationaler Konsens via Fachgesellschaften
• Aufbau nationaler Register für Interventionen
– Qualitätssicherung
• Industrieunabhängige Studien notwendig
Praxisorientiertes Vorgehen
Dank an Prof. Roman Haberl
Abteilung Neurologie und
Neurophysiologie
Städt. Klinikum
München-Harlaching
Leitlinien DGN
• Primärprophylaxe: Gesunder Lebensstil
– Art. Hypertonus, Lipidstoffwechsel, Nikotin
• Sekundärprophylaxe: ASS 100 mg
• 1. Rezidiv unter ASS oder PFO + ASA:
orale Antikoagulation 2 Jahre
• 2. Rezidiv oder Kontraindikation zur oralen
Antikoagulation: „PFO-Verschluß“ erwägen
www.dgn.org – Leitlinien 2008
PFO-Verschluß: Prozedere
• 12 h Heparin iv- post-interventionell
• Aspirin 100 mg für 6 Monate
• Kontroll-TEE nach 6 Monaten vor Absetzen
• Bei nachweisbarem Restshunt (Kontrast)
weiter Aspirin – Kontrolle 1 Jahr
• Entlassung 24 Std. nach Verschluß
Wer profitiert von einem
PFO-Verschluß??
• Daten zur Rezidivhäufigkeit:
prospektive Europ. Multicenterstudie
• N=581 (18-55 J), Stroke, 300 mg Aspirin
• Recruitment 5/96- 12/98, follow-up 12/2000
• Multicenter 30 Zentren, LMU-Großhadern
Mas, NEJM 2001;345:1740-6
PFO-Verschluß: 2 Devices
Schlußfolgerung
• PFO allein ist unter Aspirintherapie (300
mg) kein Risikofaktor für Rezidiv
• PFO mit Vorhofseptumaneurysma ist ein
Risikofaktor für ein Schlaganfallrezidiv
• Ausmaß des Shunts (Bubbles) ist kein
Risikofaktor
Leitlinie der DGN 2005
• Bei Patientem mit alleinigem PFO, gleich
welcher Größe, und erstem zerebralen
ischämischem Ereignis erfolgt eine Prophylaxe
mit ASS (100-300 mg) (B).
• Kommt es zu einem Rezidiv unter ASS oder
besteht ein PFO mit ASA erfolgt eine orale
Antikoagulation mit einer INR von 2-3 (für
mindestens 2 Jahre). (C).
www.dgn.org
Leitlinie der DGN 2005
• Kommt es zu einem weiteren Rezidiv oder
bestehen Kontraindikationen für eine orale
Antikoagulation, erfolgt ein
interventioneller PFO-Verschluß
(Schirmchenverschluß) (C).
www.dgn.org
Neue PFO-Devices
Premere; SJM,
Nitinol-Polyestermembran
Was gibt es neues??
• Wenige Devicesysteme haben sich klinisch
durchgesetzt: Amplatzer PFO-Okkluder
• „Neue Systeme“ geringe Modifikationen:
Premere, Okklutech, Solysafe, Helex,
• Biostar (Cardioseal-Gerüst, azelluläres
Schweine Kollagen)
Neue PFO-Devices
Occlutech Figulla, Jena
Nitinol-Polyestermembran
PFO-Devices
Assoziation PF0-Stroke • 1. Prospektive Studie PFO
– cryptogener Stroke
• N=503; inclusion Stroke
• N=227 cryptogen, n=276
known cause
• TEE – Studie
• Multivariate Analyse PFO
unabhängiger Risikofaktor
in beiden Altersgruppen
• Univariat PFO + ASA
höheres Risiko als PFO
Handke, NEJM 2007;357:2262-8
Therapieeffekte bei PFO Review von Khairy et al., 2003
• 236 Artikel, 1985-2003
• Davon 10 Studien (2250 Pat.) geeignet, weil
- Einschluß von mindestens 10 Patienten
- Erfassung von neurologischen Ereignissen
- follow-up mindestens 12 Monate
- keine Doppelpublikation
Khairy, et al. Ann Intern Med 2003; 139: 753-760
Unterschiedliche
Patientencharakteristika
• Katheterverschluß
- n=1355
- 40-50 Jahre
- HT in 10-28 %
- Diabetes 0-7 %
- Raucher 14-36 %
• ASS oder Coumadine
- n=895
- > 50 J.
- HT in 9-53 %
- Diabetes 3-84 %
- Raucher 31-85 %
Vaskuläres Risiko in der konservativen Gruppe viel höher
Behandlungsergebnisse Stroke/TIA nach 1 Jahr
• Katheterverschluß
0 – 4,9 %
• Aspirin oder
Coumadin
3,8 – 12 %
Schlechteres konservatives Behandlungsergebnis durch Unterschiede im vaskulären Risiko = PFO-unrelated strokes?
Schlußfolgerung
aus dem Khairy Review
Ein Vergleich zwischen Katheterverschluß
und konservativer Therapie ist ohne eine
randomisierte, kontrollierte Studie nicht
möglich.