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Klinische Relevanz genetischer
Tests in der Kardiologie
Prof. Dr. med. Christian Hengstenberg
Deutsches Herzzentrum
München
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Gliederung
1.Rechtliche Voraussetzungen
2.Technische Möglichkeiten
3.Genetische Voraussetzungen
4.Genetische Diagnostik
5.Zusammenfassung
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Rechtliche Voraussetzungen
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Gendiagnostik-Gesetz (GenDG)
• Regelung der Voraussetzung für
– Genetische Untersuchungen
– Verwendung genetischer Proben
– Umgang mit genetischen Daten
• Verbot von Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften
• Schutz des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung
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Methodischer Anwendungsbereich des GenDG
• Genetische Untersuchung ist eine auf den Untersuchungszweck gerichtete
– Analyse zur Feststellung genetischer Eigenschaften (Zytogenetik, Molekulargenetik, Genproduktanalyse)
– Vorgeburtliche Risikoabklärung
Beispiele: Knochenmarksspender: Untersuchung auf Erreger,
Blutbild, F2 und F5, Blutgruppe, HLA
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§7: Arztvorbehalt
Genetische Analysen zu medizinischen Zwecken: •diagnostische Untersuchungen und Analysen:
alle Ärzte •prädiktive Untersuchungen:
nur Fachärzte (qualifizierter Arztvorbehalt) •Von Ärzten beauftragte Personen und Leistungen:
Alle diagnostischen, pränatalen und prädiktiven Analysen
Der veranlassende Arzt ist die verantwortliche ärztliche Person iSd GenDG.
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Fazit für die Praxis der Rechtsvorschriften
• Keine genetische Untersuchung ohne dokumentierte Aufklärung und ohne schriftliche Einwilligung
• Einwilligung muss den Untersuchungsauftrag voll abdecken
• Organisatorische Vorkehrungen für pünktliche Vernichtung von Daten und Proben treffen
• Ggf. Verfügungen treffen für – Verwendung des restlichen Probenmaterials – Dauer der Aufbewahrung der Unterlagen – Mitteilung der Befunde an andere Ärzte durch den
verantwortlichen Arzt – Vertretungsregelung für den verantwortlichen Arzt
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Technische Möglichkeiten
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Molekulargenetische Analysen
• Einzel-Genotypisierung
• Sequenzierung
– Next generation sequencing (whole genome, exome, panels)
– Sanger
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Sequenzierung
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Anwendungen des Next Generation Sequencing
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Daten-Analyse, Datenbanken
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Genetische Voraussetzungen Genetische Voraussetzungen
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Vererbungsmuster (formale Genetik)
• autosomal-dominant
• autosomal-rezessiv
• X-chrom.
• Multifaktorielle (komplexe) Vererbung
Umweltbedingungen (Ernährung, Sonneneinstrahlung, sozio-ökonomisches Umfeld,...) spielen eine bedeutende Rolle.
„Die Nase, ganz die Mama; die Augen, ganz der Papa!“
Liv & Julianne Moore
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Genetische Effektstärke komplexer Erkrankungen
modifiziert nach Nature 2009 461:747-753
„Monogen“
„Komplex“
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Genetische Diagnostik
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Fallbericht: concealed LQTS
• 26-jährige Pat.
• Synkope bei Schwimmen an heissem Sommertag
• Reanimation, stabil, Defibrillation bei erneutem VF
auf Transport
• 7 Tage Intensiv, ARDS, Rehabilitation
• Entlassung
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Fallbericht: concealed LQTS
• Wochen später: Mallorca-Urlaub
• Erneute Synkope im Hotelpool; letaler Ausgang
• Postmortale Sequenzierung: Punktmutation (Cytosin nach
Adenosin Transversion) in Position 959 des Exons 6 aus dem
KCNQ1-Gen
• Med.: Escitalopram (Prufungsstress), Domperidon (Übelkeit
während des Fluges), Moxifloxazin (schwere Bronchitis)
• Familie: keine weiteren Träger dieser Mutation spontan
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Plötzlicher Herztod Inzidenz & Ursachen
KHK
nicht-kardiale Ursache
nicht-ischämische strukturelle Herzerkrankung
primäre Arrhythmie
70%
15%
10%
5%
25%
30%
35%
10%
etwa 100.000 Fälle jährlich
Alter ≥ 35 Jahre
Inzidenz 1/1000
Alter < 35 Jahre
Inzidenz 1/100.000
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Erbliche Arrhythmiesyndrome Krankheitsbilder
Primäre Arrhythmiesyndrome
• Long-QT-Syndrome (LQTS)
• Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
• Brugada-Syndrom (BrS)
Strukturelle Herzerkrankungen mit Arrhythmierisiko
• Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
• Dilatative Kardiomyopathie (DCM)
• Arrhythmogene rechtsventrikuläre Dysplasie (ARVD)
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Prävalenz
Brugada Syndrom 1 : 5.000
Dil. Kardiomyopathie 1 : 2.500
LQTS, CPVT 1 : 2.000
Arrhythmo. RV Kardiomyop. 1 : 1.000
Hypertr. Kardiomyopathie 1 : 500
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• 12-Kanal-Ruhe-EKG
• Ergometrie
• Langzeit-EKG
• Echokardiographie
• systematische Familienanamnese
Basisdiagnostik bei Verdacht auf erbliches Arrhythmiesyndrom
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EKG: LQTS und Katecholaminerge polymorphe ventrikuläre Tachykardie (CPVT)
LQTS CPVT
QTc > 450 ms Frauen > 440 ms Männer
• 10 – 40% „concealed LQTS“ • T-Wellen-Veränderungen • Torsade de pointes VT
Circ 1992;85 [Suppl I]:I140-I144
Bei Belastung: • polytope VES, SVT, VHF • bidirektionale VT • polymorphe VT
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EKG: Brugada Syndrom
Typ 1 (beweisend) Typ 2 Typ 3
J- Amplitude V1-3 ≥ 0,2 mV ≥ 0,2 mV ≥ 0,2 mV
T-Welle negativ positiv oder biphasisch positiv
ST-T-Konfiguration gewölbt „coved“
sattelförmig „saddleback“
sattelförmig oder gewölbt
Terminale ST-Strecke leicht abfallend gehoben ≥ 0,1 mV
gehoben < 0,1 mV
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ARVD
EKG: HCM und ARVD
HCM
T-Negativierungen LVH-Kriterien Schenkelblock
T-Negativierungen in V1-3 Epsilon-Welle am Ende des QRS-Komplex
(in)kompletter RSB
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Weiterführende Diagnostik
Indikation • plötzliche Herztodesfälle in der Familie • Synkopen • atypische Epilepsien +/- Trigger • dokumentierte Arrhythmien, überlebter PHT
Untersuchung
• BrS: 12-Kanal-EKG in höherem Interkostalraum, Ajmalin-Test
• ARVD/CMP: Kardio-MRT, Biopsie • EPU: Nutzen kontrovers diskutiert
• Genetische Analyse
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Krankheits-assoziierte Gene Häufigkeit des Auftretens
Ionen-
kanäle
Sarkomer
Desmosom
75 %
60 %
60 %
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• EIN Baustein einer umfassenden kardiologischen Evaluation
• Kein „einfacher Bluttest“
• Phänotyp-orientiert
• Familien-basiert
• Testergebnis nicht deterministisch: Angabe von Wahrscheinlichkeiten
• Bestätigungstest – nicht diagnostisch!
• Negatives Testergebnis in Index- Patienten schließt Erkrankung NIE aus
Genetischen Diagnostik: Grundlagen und Caveats
Genetik
KEINE Screening-Methode
hohe Falsch-Positiv-Raten
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Aussagekraft genetischer Tests
2011 HRS/EHRA Consensus Statement
Aussagekraft des Tests abhängig von - Erkrankung - Sicherheit der klinischen Diagnose - Vorkommen von VUS (Variants of Uncertain Significance):
seltene, wenig informative DNA-Varianten, die auch in gesunden Kontrollindividuen zu finden sind
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Gezielte vs. Mutations-spezifische genetische Tests
• Indexpatienten
• Suche nach Mutationen in bekannten, krankheitsrelevanten Genen
• Bestätigungstests bei zweifelhafter klinischer Diagnose
Gezielte Tests
• Familienangehörige
• Nachweis der spezifischen familiären Mutation
• NEGATIV: Diagnoseausschluss
• POSITIV: Beratung, klinisches Follow-up, Primärprävention
Mutations-spezifische
Tests
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Beitrag der genetische Diagnostik
Erkrankung Diagnostischer Beitrag
Prognostischer Beitrag
Therapeutischer Beitrag
LQTS +++ +++ ++
CPVT +++ + -
BrS + + -
HCM +++ ++ +
ARVD + +/- -
DCM +/- - -
2011 Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association
Consensus Statement on the State of Genetic Testing
for Channelopathies and Cardiomyopathies
Level of Evidence C (Expertenmeinung)
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LQTS 1-3
• 13 LQTS-Gene bekannt
• LQTS 1-3 für 75% der Erkrankungen verantwortlich
• 10-Jahres-Mortalität symptomatischer, unbehandelte Index-Fälle 50%
• Romano-Ward-Syndrom: autosomal-dominante Vererbung
• Jervell-Lange-Nielsen Syndrom: autosomal-rezessive Vererbung (1:1 Mio.)
LQTS1 LQTS2 LQTS3
Gen KCNQ1 KCNH2 SCN5A
Häufigkeit 30 – 35 % 25 – 40 % 5 – 10 %
Trigger
emotionaler, physischer Stress,
Schwimmen, Tauchen
emotionaler, physischer Stress,
plötzliche laute Geräusche
Ruhe, Schlaf
Ansprechen auf b-Blocker
sehr gut unsicher nein
Genetische Tests mit hohem Stellenwert für Diagnose, Prognose, Therapie
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LQTS 1-3 • Empfohlen - symptomatischer Index-Patient
- asymptomatischer QTc-Intervall >500 ms - Familienangehörigen I°
Diagnose
• LQT3: höchstes Mortalitätsrisiko pro Ereignis
• Risikostratifikation in Klassen: nach Typ, Lage der Mutation
• Ansätze: Mutations-spezifische Risikostratifikation (z.B. A341V-KCNQ1)
Prognose
• Index Ansprechen auf b-Blocker
• Familie NEGATIV: Diagnoseausschluss (keine Symptomatik, normale QTc-Zeit) POSITIV: asymptomatische Mutationsträger: ggf. prophylaktisch b-Blocker
Therapie
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CPVT
• PHT in 30% Erstmanifestation, z. T. auch schon bei Neugeborenen
• 60% RyR2-Mutationen: autosomal-dominant
• 5% CASQ2-Mutationen: autosomal-rezessiv
• Empfohlen - symptomatischer Index-Patient (ideal typische bi-direktionale VT) - Familienangehörige I°
Diagnose
• keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Prognose
• Index keine Genotyp-basierte Therapie
• Familie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation, prophylaktische b-Blocker-Therapie
Therapie
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Brugada-Syndrom
• 90% Männer
• Phänotyp z.T. nur intermittierend vorhanden – Prävalenz unterschätzt
• PHT in 30% Erstmanifestation, Manifestationsalter 30 – 40 Jahre
• 25% SCN5A-Mutationen, >65% genetisch nicht fassbar
• Hilfreich Bestätigungstest zur Diagnosesicherung bei klinischem Zweifel
• Empfohlen Familienangehörige I°
• Nicht empfohlen asymptomatisches Typ 2- oder -3-EKG
Diagnose
• keine Genotyp-basierte Risikostratifikation Prognose
• Index keine Genotyp-basierte Therapie
• Familie klinisches Follow-up, Lebensstil-Modifikation (Meidung von Wettkampfsport, Fieber rechtzeitig senken, Na-Kanal-Blocker meiden)
Therapie
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Hypertrophische Kardiomyopathie
• meist asymptomatisch – Gefahr: PHT als Erstmanifestation
• 90 % der Fälle familiär
• 60% Mutation in Genen, die für Sarkomerproteine kodieren (Myosin,
Troponin)
• häufig einzigartige, familiäre Mutation
Gezielter Test
Mutations-spezifischer Test
• Empfohlen: Indexpatient mit sicherer klinischer Diagnose • Identifikation der familiären Mutation • Besonders sinnvoll in Familien mit klinischen Risikofaktoren
(PHT, hohe Anzahl Betroffener)
• Empfohlen: Familienangehörige I° • Sehr effektiv! • POSITV: Beratung, Follow-up • NEGATIV: Diagnoseausschluss
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Familie mit HCM autosomal-dominante Vererbung
Hengstenberg et al. Nature Genetics 4, 311 - 313 (1993)
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ARVD
Genetische Diagnostik: im Fluss Aktuelle Test bei klinisch robusten Fällen in 50% positiv Hohe Rate an „rare variants of uncertain significance“ (16%) Bis zu 30% falsch-positive Ergebnisse
• Progressiver Myozytenverlust und fibroadipöser Umbau v.a. des rechten Ventrikels
• Präsentation mit ventrikulären Arrhythmien, weniger mit Herzinsuffizienz
• Männer < 35 Jahre, PHT ca. 5%/Jahr, häufig Erstmanifestation
• Mutationen in Genen, die für desmosomale Proteine kodieren
• Starke phänotypische Heterogenität
Klinische Diagnosesicherung
Genetischer Test
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Dilatative Kardiomyopathie
Genetische Diagnostik: ^30% Sensitivität bei Pat. mit AV-Block/ Myopathien Ziele: 1) Identifikation von Pat. mit
hohem Risiko für extra-kardiale Manifestationen
2) Identifikation von Familien-angehörigen mit hohem Risiko
• Familiäre Form: idiopathische DCM – ca. 30% der Fälle
• > 25 bekannte Gene, keines mit Beitrag > 5%
• Assoziation mit extra-kardialen Muskeldystrophien/Myopathien
• Bei gleichzeitiger Erkrankung des Reizleitungssystems höchstes Risiko für PHT
(Lamin A oder Desmin-Mutationen)
Mutations-spezifische Gentests
Familienangehörige I°
Primärprophylaxe
Gezielte Suche nach LMNA- oder DES-Mutation
Empfohlen bei Pat. mit DCM + AV-Block
Niedrigere Schwelle bei Empfehlung für ICD-Therapie
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Zusammenfassung
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Zusammenfassung
• Gendiagnostik-Gesetz regelt die Grundlagen genetischer Diagnostik (2012)
• fachgebundene genetische Beratung
• molekular-genetische Analysen ergänzen die klinische Diagnostik
• unterschiedliche Evidenzen für unterschiedliche kardiale Erkrankungen
• wichtig ist die diagnostische, therapeutische und prognostische Konsequenz
• derzeit keine Empfehlung für komplexe kardiale Erkrankungen (KHK, Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz, LVH, EKG-Parameter)
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Zukunft der genetischen Testung?
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Personalisierte Medizin
Genotyp-Phänotyp
Korrelation
Genotyp-basierte Risiko-
stratifikation
Genotyp-basierte Therapie
Primär-prophylaxe
asymptomat. Mutations-
träger
Comprehensive genetic profiling
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Prof. Dr. Christian Hengstenberg Tel: 089-1218-4025 [email protected]