Lebermetastasen bei KRK
Therapieansätze
Resektable Metastasen
10-20%
Irresektable Metastasen
80-90%
Neoadjuv. Tx
Adjuvante Tx
OP
OP
OP, Heilung
5-JÜL=25-40%
Intensivierte neoadjuv. Tx Adjuvante Tx
Nicht optimal resektabel
ca. 25% Nie resektabel
ca. 75%
• Onkologisch
• Technisch
Palliative Tx
ÜL,LQ Heilung
Lebermetastasen bei KRK
Perioperative Therapie - EORTC 40983
R
a
n
d
o
m
iz
e
OP FOLFOX4 FOLFOX4
OP
6 Zyklen
(3 Monate)
N=364 Patienten
6 Zyklen
(3 Monate)
Prim. EP: PFS
Second. EP: OS, Resektab.
RR, Sicherheit
M1 (
hep
ar)
,
res
ek
tab
el,
1-4
Nordlinger, Lancet 2008
Lebermetastasen bei KRK
EORTC 40983 - Statistik
Nordlinger, ASCO 2007 und Lancet 2008
Studienziel (ITT) - Historie:
• Steigerung des medianen PFS um 40%
≈ 3Jhr.-PFS 21% >> 32.8% = HR 0.71
(80% power, 2 seitig, 5% Signifikanzniveau)
278 Events (6.5 Jahre erwartet)
• Studienziel verzögert
• Interimanalyse nach 254 Events (LBA ASCO 2007)
(zweiseitiges Signifikanzniveau 0.0434)
Lebermetastasen bei KRK
Perioperative Therapie - EORTC 40983 - ITT
Nordlinger, Lancet 2008
HR 0.79 (95%CI 0.62-1.02); p=0.058
PeriOpCT
Surgery
3‘07: Median Follow-Up: 3.9 Jahre, 254 events
41 Pats. >> F/u < 3 Jahre
Resektable Lebermetastasen - S3-Leitlinie
• Resektable Lebermetastasen >> OP
• PET-CT bei Fong Score > 2
• Neoadj. Tx kann in Ausnahmefällen erwogen werden EG: 0; ES: 3, starker Konsens (Nordlinger 2008 Trend, n.s.)
• Nach R0-Resektion kann eine adj. Tx erwogen werden EG: B; ES: 2, starker Konsens (Portier 2006; Parks 2007 sign., Evid )
Schmiegel et al., ZfG 2008
Lebermetastasen bei KRK
EORTC 40983: update May25, 2009
Progression-free survival
Treatment Patients
(N)
Observed
Events
(O)
Hazard
Ratio (95% CI)
P-
Value
(Log-
Rank)
Median
(95% CI)
(Months)
% at
3 Year(s)
(95% CI)
Surgery
182
134
1.00
0.047
11.73 (9.63,
18.23)
29.58 (22.96,
36.48)
Pre&Post
op CT
182
126
0.79 (0.62,
1.01)
18.66 (15.41,
25.76)
36.37 (29.34,
43.42)
Nordlinger, ASCO 2009 5‘09: Median Follow-Up: >5 Jahre, 260 events
EORTC 40983: update May25, 2009
PFS irrespective of resection (usual definition)
(years)
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk : Treatment
133 182 92 63 48 35 22 9 4
123 182 123 81 62 49 29 14 4
Surgery
Pre&Postop CT
Time to first prog/irrespective of resection
26 May 2009 11:25
Overall Logrank test: p=0.026
38.5%
No
rdli
ng
er,
AS
CO
2009
HR= 0.79; CI: 0.76-0.97, p=0.026
+8.43%
At 3 years
30.07%
256 events
Metaanalyse perioperative Therapie
RFS: HAI + Systemische Therapie
HR 0.78 (95% CI 0.65-0.95)
Heterogenität: 54%
HR 0.75 (95% CI 0.62-0.91)
Heterogenität: 0%
HR 0.77 (95% CI 0.67-0.88)
p=0.0001 Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub
Metaanalyse perioperative Therapie
OS : HAI + Systemische Therapie
Wieser et al, BMC Cancer 2010, epub
HR 1.00 (95% CI 0.84-1.21)
Heterogenität: 30%
HR 0.74 (95% CI 0.53-1.04)
Heterogenität: 0%
HR 0.94 (95% CI 0.80-1.10)
p= 0.12
R
Potenziell resektable
LM
K-ras WT
Prim. Endpunkt: pPR, pPR - DFS Korrelation
Sek. Endpunkt: DFS / PFS, Sicherheit, periop. Komplikationen
OP
OP
OP
FOLFOX
6 Zyklen.
Perioperative Therapie bei kolorektalen LM
EORTC - New BOS-Studie
FOLFOX
6 Zyklen.
FOLFOX + Pmab
6 Zyklen.
FOLFOX + Bev
6 Zyklen.
FOLFOX + Pmab
6 Zyklen.
FOLFOX + Bev
6 Zyklen.
Studienaktivitäten - Pantherstudie
Neuhaus et al., Berlin
R Resektable
M1
K-ras WT und mut
Strat.: Fong
OP
OP Folfox + Cet (WT)
Folfox (MT)
Folfox + Cet (WT)
Folfox (MT)
Folfox + Cet (WT)
Folfox (MT)
N=230 Start: QIV 2010
Studienaktivitäten - Holländische Studie
Punt et al.
R
Resektable M1
CapOx neoadjuvant
optional
OP
R0
Folfox
Folfox + Bev
Deutsche Studienaktivitäten Lebermetastasen 2010
AIO/CAO-V - Kooperation
Resektable LM, unabhängig von Zahl und Größe
Explorative Phase 2, n=160
Endpunkt = Feasability
R Resektable
M1
OP
OP
FOLFOX + Bev
6 Monate
FolFoxIri+Bev
6 Zyklen.
FolFoxIri+Bev
6 Zyklen.
Lebermetastasen bei KRK
Irresektable Lebermetasasen - Gruppe 2.1.
Irresektable Metastasen
80-90%
Intensivierte neoadjuv. Tx
Nicht optimal resektabel
ca. 25%
- Onkologisch (>1 Faktor)
- > 4 LM, > 4cm
- synchron, LN +
- CEA +
- Technisch
- Lebervenen
- Pfortaderäste
OP
• Optimale Therapie?
• Wie messen?
Optimale Konversionstherapie - Kriterien
Remissionsrate - R0-Resektionsrate
Response rate
,9,8,7,6,5,4,3
Resection r
ate
,6
,5
,4
,3
,2
,1
0,0
small no. of patients / studies
studies with > 2,900 pts.
Response Rate
Folprecht, Ann Oncol 2005
N ∆% RR
R0 Rate
(%)
Nur Leber-M1
CRYSTAL FOLFIRI -/+
Cetuximab 1198
+ 8.2%
+ 16% **
1.5
4.3
4.5 (R0)
9.8 (R0)
NO16966 FOLFOX/XELOX
+/- Beva 1400 +/- 0% 6.1*
8.4*
12.9
19.2
GONO FOLFIRI +/-
Oxaliplatin 224 + 26.0%
6
14 n.a.
CELIM
FOLFIRI or
FOLFOX +
Cetuximab
106 70%** n.a.
42%
Resektion
34% R0
VARIA Triplets + Ab <100 67-83% 61%*** Toxic
Optimale Konversionstherapie
Kriterium RECIST
* all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Folprecht, Lancet Oncol 2010
R
Primär irresektable
LM
Prim. Endpunkt: ORR
N=120
OP
OP
OP
FOLFOX
+ Cetuximab
Perioperative Therapie bei kolorektalen LM
CELIM2 Studie, Folprecht et al.
FOLFOX +
Irinotecan
FOLFOX +
Irinotecan +
Cetuximab
K-ras MT
K-ras WT
N ∆% RR
R0 Rate
(%)
Nur Leber-M1
CRYSTAL FOLFIRI -/+
Cetuximab 1198
+ 8.2%
+ 16% **
1.5
4.3
4.5 (R0)
9.8 (R0)
NO16966 FOLFOX/XELOX
+/- Beva 1400 +/- 0% 6.1*
8.4*
12.9
19.2
GONO FOLFIRI +/-
Oxaliplatin 224 + 26.0%
6
14 n.a.
CELIM
FOLFIRI or
FOLFOX +
Cetuximab
106 70%** n.a.
42%
Resektion
34% R0
VARIA Triplets + Ab <100 67-83% 61%*** Toxic
Optimale Konversionstherapie
Kriterium RECIST
* all resections, ** k-ras WT, *** unconfirmed Saltz, JCO 2008
Optimale Konversionstherapie
Beyond RECIST - Morphologisches Ansprechen
Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben
RECIST: SD
Optimal response
RECIST: SD
Incomplete response
Chun, JAMA 2009
Morphologische Kriterien CT - Ansprechen und Überleben
Morphologic response criteria RECIST
Chun, JAMA 2009
Optimale Konversionstherapie
Beyond RECIST Morphologisches Ansprechen
Optimale Konversionstherapie
Beyond RECIST - pathologisches Ansprechen
Kishi, Ann Surg Oncol 2010
N=219
P=0.011
P=0.007 Minor response
Major response
Complete response
Konversionstherapie
wie lange therapieren?
NICHTS NEUES !
• Resektion so früh wie möglich
• vermeiden einer CASH
• vermeiden einer CR
• regelmäßige Evaluation in Tumorboards
Schmiegel et al., S3-LL KRK 2008; Tannapfel, S2-LL NASH, ZfG 2010; Benoist, JCO 2008
Neue Verfahren
SIRT beim mKRK
Cosimelli, ASCO 2010, #425
• refraktäre mKRK (nach Oxaliplatin und Irinotecan)
(>75% mehr als 3 Tx)
• prospektive Evaluierung
• 52 Patienten
• 24% Ansprechen (22% PR, 2% CR)
• mOS 13mo., 40% 2Jhr-ÜL bei den Respondern
• randomiserte Phase 2 Studie läuft