Prof. Dr. med Stefan Kasper-VirchowWestdeutsches Tumorzentrum, EssenPD Dr. med. Philipp IvanyiMedizinische Hochschule Hannover
1506DE19SD00030-01
Management der immunonkologischen Therapie bei Kopf-Hals-Tumoren
Einführung
PD Dr. med. Philipp IvanyiMedizinische Hochschule Hannover
Die drei „E“ des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt.
Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting
3Modifiziert nach: Vesely MD et al. Annu Rev Immunol. 2011; 29: 235−71
Equilibrium EscapeEliminationTumor-Immunüberwachung Tumor-Ruhezustand Tumor-Wachstum
Tumorzellen
Normale Zellen
Treg
CD8+
T-ZelleCD4+
T-Zelle NK-Zelle
• IO unterscheidet sich von anderen Therapiemodalitäten
• IO benutzt die natürlichen Eigenschaften des Immunsystems, um die Tumorzelle zu zerstören
• Unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum
Immunonkologie (IO)
4
Immun-onko-logie
Operation Strahlen-therapie
Chemo- & zielgerichtete
Therapien
Mutationslast und Immunonkologie
Modifiziert nach: Alexandrow et al. 2013
APC
Tumor
Antigene
InaktiveT-Zelle
PD-L2
MHC
PD-1-Rezeptoren
PD-L1
TCR
APC
Tumor
Antigene
AktiveT-Zelle
PD-L2
MHC
PD-1-Rezeptoren
PD-L1
Wiederherstellung der Immunabwehr durch Checkpoint-Blockade
Tumor Escape durch PD-L1-/PD-1-Bindung
Die Verhinderung der T-Zell-Inaktivierung kann sich sowohl auf gesunde als auch auf Tumor-Zellen auswirken.
Wirkprinzip Immunonkologie
Modifiziert nach: Andersen MH et al. J Invest Dermatol, 2006; 126: 32; Pardoll DM. Nat Rev Cancer, 2012; 11: 252; Mellman I et al. Nature, 2011; 480: 480; Heemskerk B et al. EMBO J, 2013; 32: 194;Boudreau JE et al. Mol Ther, 2011; 19: 841; Janeway CA et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004
Nivolumab
T-Zell-Inaktivierung durch den PD-1-Immun-Checkpoint.
Randomisierte, globale, Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab gegenüber Investigator’s Choice bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem SCCHN
CheckMate 141: Studiendesign
7
Haupt-Einschlusskriterien• R/M SCCHN der Mundhöhle, des Pharynx oder
Larynx• Keine Option eines kurativen Therapieansatzes• Progression während oder innerhalb von 6 Monaten
nach der letzten Dosis einer Platin-basierten Therapie
• ECOG PS 0–1• Dokumentation von p16 zur Bestimmung
des HPV-Status bei entsprechender Lokalisation• Keine aktiven Hirnmetastasen
Nivolumab3 mg/kg i.v. q2w
n = 240
Investigator’s Choice• Methotrexat (n = 52)• Docetaxel (n = 54)• Cetuximab (n = 15)
n = 121
Stratifizierung nach vorhergehender Cetuximab-TherapieWeitere Endpunkte: PFS, ORR, Safety, DOR, Biomarker, LebensqualitätDosierung der Vergleichstherapie: Methotrexat 40 mg/m² i.v. wöchentlich; Docetaxel 30 mg/m² i.v. wöchentlich, Cetuximab 400 mg/m² i.v. einmalig, dann 250 mg/m² wöchentlich)
PrimärerEndpunkt• OS
Ran
dom
isie
rung
2
: 1
CNS = central nervous system; DOR = duration of response; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status;HPV = human papillomavirus; ORR = objective response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival;R = randomized; R/M = recurrent/metastatic; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck;Clinicaltrials.gov. NCT02105636 Ferris RL et al. N Engl J Med, 2016; 375 (19): 1856−67
CheckMate 141: Primärer Endpunkt Gesamtüberleben (OS), alle Patienten
8
Niv
olum
abSC
CH
N –
Che
ckM
ate
141
0 3 6 9 12 15 18 21 24 39
Patienten unter Risiko
Monate
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ges
amtü
berle
ben
(%)
NivolumabInvestigator’sChoice
Nivolumab
Investigator’s Choice
27 30 33 36
24-Monats-OS16,9%
6,0%
* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab. Minimum Follow-Up: 24,2 MonateFerris RL et al. Oral Oncol, 2018; 81: 45–51
*
CheckMate 141: Behandlungsbedingte unerwünschteEreignisse (UE) bei ≥ 15% der Patienten1,2
9
* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab. # Im Nivolumab-Arm hatte ein Patient ein behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 5 aufgrund einer Hyperkalziämie. Ein weiterer Patient hatte ein
behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 3 aufgrund einer Pneumonitis und verstarb anschließend aufgrund einer Lungenembolie.2
§ Im Investigator’s-Choice-Arm hatte ein Patient ein behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 5 aufgrund einer Lungeninfektion.2
1. Gillison ML et al. ASCO, 2017; Abstract #6019, Poster Presentation2. Ferris RL et al. N Engl J Med, 2016; 375 (19): 1856-67
CheckMate 141: Immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (UEs)1,2
10
1. Gillison ML et al. ASCO, 2017; Abstract #6019, Poster Presentation2. Ferris RL et al. N Engl J Med, 2016; 375 (19): 1856-67
* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab. # Im Nivolumab-Arm hatte ein Patient ein behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 5 aufgrund einer Hyperkalziämie. Ein weiterer Patient hatte ein
behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 3 aufgrund einer Pneumonitis und verstarb anschließend aufgrund einer Lungenembolie.2
§ Im Investigator’s-Choice-Arm hatte ein Patient ein behandlungsbedingtes Ereignis vom Schweregrad 5 aufgrund einer Lungeninfektion.2
Prof. Dr. med. Stefan Kasper-VirchowWestdeutsches Tumorzentrum, Essen
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
• Immunvermittelte Nebenwirkungen
– können fremdartig für den behandelnden Arzt sein
– können schwerwiegend bis lebensbedrohlich sein
– benötigen zeitnahe Behandlung
– benötigen Aufklärung und Fortbildung des Patienten und des Ärzteteams
Immunonkologie (IO)
Postow et al. Cancer J, 2012; 18: 152; Amos et al. Blood, 2011; 118: 499; Ledezma et al. Cancer Manag Res, 2014; 6: 5
12
• Ausführliche Anamnese bezüglich Autoimmunerkrankungen− Chronisch entzündliche Darmerkrankungen− Thyreoditis (Hypothyreose nicht zwingende KI)− Asthma bronchiale− Autoimmunhepatitis− Rheumatoide Erkrankungen− Dermatitis, Psoriasis (nicht zwingend KI)
• Ausführliche Aufklärung über potenzielle Nebenwirkungen, insbesondereimmunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs)− Diarrhöen− Dyspnoe− Hautveränderungen− Endokrine Nebenwirkungen mit Symptomen
• Schilddrüse (Hyper- und Hypothyreose)• Hypophyse
Prätherapeutische Evaluation
Gemäß: „Informationen zur Risiko-Minimierung für medizinische Fachkräfte – Leitfaden für die Anwendung“ zu Nivolumab; Stand Dezember 2018Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
13
• Labor − fT4, fT3, TSH− Hepatitis-, HIV-Serologie− Transaminasen, Bilirubin − Kreatinin− Lipase, Amylase− Elektrolyte− Blutglukose− Blutbild mit Diff
• Lungenfunktion mit BGA
• Information an Hausarzt über potenzielle Nebenwirkungen− Aktueller Arztbrief bei Start der Therapie− Informationsmaterial des pharmazeutischen Unternehmens− Notfall-Telefonnummer
Prätherapeutische Evaluation
fT3 = freies Triiodthyronin; fT4 = freies Thyroxin; TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon; HIV = Humanes Immundefizienz-Virus; BGA = BlutgasanalyseEigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
14
Nicht erlaubte/empfohlene Komedikation• Immunsuppressiva
− Ausnahme: Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen (irAEs)• Systemische Kortikoide > 10 mg Prednison täglich• Andere antineoplastische Therapie
− Chemotherapie und Immuntherapie− Bestrahlungen− Zielgerichtete anti-tumorale Therapien
Erlaubte Therapien• Kortikoide
− Topisch, Augentropfen, intra-artikulär, intranasal, inhalativ• Kleinvolumige palliative Radiatio (z.B. Knochenmetastasen)
Komedikation
15
irAE = immune-related adverse eventsEigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z.B.:• Durchfall• Bauchschmerzen• Blut im Stuhl• Darmperforation• Peritoneale Zeichen• Ileus
HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN/ VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z.B.:• Erhöhung der Leberwerte
(z.B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin)
ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z.B.:• Müdigkeit• Kopfschmerzen• Veränderungen der psychischen Verfassung• Bauchschmerzen• Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten• Hypotonie• Auffällige Ergebnisse bei
Schilddrüsen-Funktionstests und/oder Serumchemie
DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z.B.:• Juckreiz• Rash
NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z.B.:• Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche• Sensorische Veränderungen• Parästhesie
SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN• Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis• Amylase- und/oder Lipaseerhöhung• Eosinophilie, hämolytische Anämie • Glomerulonephritis, Pneumonitis• Multiorganversagen • Thyreoiditis• Sarkoidose• Vitiligo
PULMONALE NEBENWIRKUNGEN, wie z.B.:• Husten• Dyspnoe• Fieber
Überblick immunvermittelter Nebenwirkungen
Hodi et al. N Engl J Med, 2010; 363(8): 71116
• Mehrzahl der Nebenwirkungen mit Dosisunterbrechung und Steroid kontrollierbar und reversibel
• Entscheidend sind 2 Punkte:
– „Dran denken“ und Erkennen
• Patienteninformation und -aufklärung
• Information des Hausarztes (Arztbrief)
– Anwendung spezifischer Algorithmen
Therapie immunvermittelter Nebenwirkungen (irAEs)
17
Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Allgemeiner Algorithmus für das Management immunvermittelter Nebenwirkungen
Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) 18
Kriterien zum Aufschub der Therapie• Alle Grad 2 nicht-kutane Nebenwirkungen mit folgenden Ausnahmen:
– Grad 2 drug-related Fatigue oder Laborveränderungen• Alle Grad 3 kutane, drug-related Nebenwirkungen• Alle Grad 3 drug-related Laborveränderungen mit den folgenden Ausnahmen:
– Grad 3 Amylase/Lipase, wenn klinisch asymptomatisch– Baseline normale AST, ALT oder Bilirubin: Dosisverzögerung ab Entwicklung von Grad ≥ 2– Baseline Grad 1 AST, ALT oder Bilirubin: Dosisverzögerung ab Entwicklung von Grad ≥ 3
Kriterien zum Aufschub der Therapie sowie Behandlung der irAEs
19
Wichtigster Baustein in der Behandlung der irAE• 0,5–4 mg/kg Methylprednisolon p.o. oder i.v. je nach Grad und Art des irAEs• Bei längerer Anwendung:
− Protonenpumpeninhibitor (z.B. Pantoprazol 40 mg p.o.)− Cotrimoxazol (z.B. Montag, Mittwoch, Freitag 1-0-0; PJP-Prophylaxe)− Fluconazol (100–200 mg p.o. Soorprophylaxe)− BZ-Kontrolle insbesondere bei Diabetes mellitus− Calcium/Vitamin D3
• Langsames Ausschleichen über 4 WochenAST = Aspartat-Aminotransferase; ALT = Alanin-Aminotransferase; BZ = Blutzucker; irAE = immune-related adverse events; i.v. = intravenös; p.o. = peroral; PJP = Pneumocystis jirovecii-PneumonieFachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
Kutane Nebenwirkungen
20
Kutane irAEs
21
Bilder: mit freundlicher Genehmigung des Westdeutschen Tumorzentrums Essen*Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
Pulmonale Nebenwirkungen
22
Immunvermittelte pulmonale Nebenwirkungen
23
CT = Computertomografie; NSCLC = Non-small cell lung cancer; RCC = Renal cell carcinomaFachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
Endokrinologische Nebenwirkungen
24
Immunvermittelte endokrinologische Nebenwirkungen
25
häufig: ≥ 1% bis < 10%; gelegentlich: ≥ 0,1% bis < 1%Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Anamnese und Therapie• Männlich, 59 Jahre
• Mittelgradig differenziertes, verhornendes, invasiv wachsendes Plattenepithelkarzinom, G2
• 09/2012 Notfalltracheotomie bei abzedierendem Larynxkarzinom und beatmungspflichtiger Sepsis
• 10/2012 Primäre, definitive Radio-/Chemotherapie mit 60 Gy und einer Aufsättigung auf 66 Gy (2,2 Gy Fraktionen)
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
26
Therapie• 04/2014 Histologisch gesichertes inoperables Lokalrezidiv im Bereich des
Larynx ohne Hinweis für lokoregionäre Lymphknotenmetastasen
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
27Bild: mit freundlicher Genehmigung des Westdeutschen Tumorzentrums Essen
Therapie• 05/2014 Einleitung der systemischen Chemotherapie mit
Cisplatin/5-FU und Cetuximab, insgesamt 2 Kurse– Komplikationen: akutes Nierenversagen
• 11/2014 Umstellung der Chemotherapie auf Carboplatin/5-FU und Cetuximab, insgesamt weitere 4 Kurse, dann Deeskalation auf eine Cetuximaberhaltung
• 12/2014 Einschluss in die Studie CheckMate 141: Randomisierung in den Nivolumab-Arm 3 mg/kg, q2w
• 12/2014 – 11/2015: Fortführung der Therapie mit Nivolumabim Rahmen der o.g. Studie– Fazit: stabile Erkrankung
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
28
PD unter Erhaltungstherapie
12/2014
3 Monate NivolumabStable disease
02/2015
7 Monate NivolumabMinor response
06/2015
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
29
Verlauf
PD = progressive diseaseBilder: mit freundlicher Genehmigung des Westdeutschen Tumorzentrums Essen
Nebenwirkungen – TSH
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
30TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon
Therapie der immunvermittelten Nebenwirkungen
• Bekannte Hypothyreose unter Substitution L-Thyroxin 25 µg/d
• Asymptomatische Aggravation mit TSH-Erhöhung
• Schrittweise Steigerung der Substitution
• Fortführung der Nivolumab-Therapie
Patienten Kasus – Larnyxkarzinom
31TSH = Thyreoidea-stimulierendes Hormon
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
Renale Nebenwirkungen
32
Immunvermittelte renale Nebenwirkungen
33
Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Prof. Stefan Kasper-Virchow
Algorithmus für renale Nebenwirkungen
34Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578)
Management der immunonkologischen Therapie - Teil I
Neurologische Nebenwirkungen
35
Algorithmus für neurologische Nebenwirkungen
36Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578)
PD Dr. med. Philipp IvanyiMedizinische Hochschule Hannover
Management der immunonkologischen Therapie - Teil II
Management der immunonkologischen Therapie - Teil II
Gastrointestinale Nebenwirkungen
38
Immunvermittelte gastrointestinale Nebenwirkungen
39
Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578) Eigene Erfahrungen Dr. Philipp Ivanyi
Algorithmus für gastrointestinale Nebenwirkungen
40Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578)
• Symptomatisch: z.B. Immodium, Flüssigkeit
• Methylprednisolon
• Infliximab bei Diarrhöen Grad 3 und Persistenz > 3–5 Tagen trotz Kortison oder Wiederauftreten− 5 mg/kg anti-TNF-alpha− Cave: TBC, HSV
• Cyclophosphamid, MMF, Immunglobuline
• Stuhlkulturen kontrollieren: Clostridium difficile?
Behandlung der gastrointestinalen irAE
41
TNF-alpha = Tumornekrosefaktor alpha; TBC = Tuberculose; HSV = Herpes Simplex Virus; MMF = Mycophenolat-MofetilEigene Erfahrungen Dr. Philipp Ivanyi
Häufigkeit der Nebenwirkungen: CTLA-4-, PD-1- und PD-L1-Inhibitoren
IRAEs = immune-related adverse eventsMichot et al. Eur Jour Cancer, 2016
42
Metaanalyse Nebenwirkungen: IO vs. Non-IO
AST = Aspartat-Aminotransferase; IO = Immuno-Oncology21 trials PII/III, n = 11.454, n = IO 6.538 (Nivolumab: 1.534, Pembrolizumab: 1.522, Atezolizumab: 751, Ipilimumab: 2.721), n = non-IO: 4.926 (Placebo 1.069, Chemotherapy 3.328, Biologic agents 529 including everolimus and glycoprotein 100)De Velasco G et al. Clin Can Res, 2017 43
CheckMate 141: Behandlungsbedingte (>15 %) und immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (UE)
Phase III, 2:1 Nivo vs. IC, n = 361, Nachbeobachtungszeit mindestens 11,8 MonateGillson ML et al. ASCO, 2017; # 6019
44
* Methotrexat, Docetaxel oder Cetuximab.
*
irAE: Expect the unexpectedBeispiel 1 eines möglichen UE unter PD-1-Inhibitor
PD: PD-1-Inhibitor
HD-pflichtig
45
CCF CaCF
64 Jahre, männlich07/2015T4N1 SCCHN, Zunge, HPV-, OP + RCTx02/2016inoperables Lokalrezidiv
CaCF, CCF = EXTREME; HD = Hämodialyse; HPV = human papillomavirus; OP = Operation; RCTx = Radiochemotherapie; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck; UE = unerwünschtes Ereignis
irAE: Expect the unexpectedBeispiel 1 eines möglichen UE unter PD-1-Inhibitor
PD: PD-1-Inhibitor
HD-pflichtig
46
CCF CaCF
64 Jahre, männlich07/2015T4N1 SCCHN, Zunge, HPV-, OP + RCTx02/2016inoperables Lokalrezidiv
CaCF, CCF = EXTREME; HD = Hämodialyse; HPV = human papillomavirus; OP = Operation; RCTx = Radiochemotherapie; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck; UE = unerwünschtes Ereignis
irAE: Expect the unexpected
Eigentler TK et al. Cancer Treat Rev, 201647
Beispiel 2: gastrointestinale Nebenwirkungen bei PD-1-Inhibitor
48
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450Gewicht
GOT
GPT
Billi
PD-1-Inhibitor
Stuhlfrequenz/d 1 1 1 6 6 5 5 3 2 1
Billi = Bilirubin; GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase
Beispiel 2: gastrointestinale Nebenwirkungen bei PD-1-Inhibitor
49
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450Gewicht
GOT
GPT
Billi
PD-1-Inhibitor
Stuhlfrequenz/d 1 1 1 6 6 5 5 3 2 1
Billi = Bilirubin; GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase
Management der immunonkologischen Therapie - Teil II
Hepatische Nebenwirkungen
50
Beispiel 3: hepatische Nebenwirkungen bei PD-1-Inhibitor
0
500
1000
1500
2000
2500
17.0
7.20
1619
.07.
2016
21.0
7.20
1623
.07.
2016
25.0
7.20
1627
.07.
2016
29.0
7.20
1631
.07.
2016
02.0
8.20
1604
.08.
2016
06.0
8.20
1608
.08.
2016
10.0
8.20
1612
.08.
2016
14.0
8.20
1616
.08.
2016
18.0
8.20
1620
.08.
2016
22.0
8.20
1624
.08.
2016
26.0
8.20
1628
.08.
2016
30.0
8.20
1601
.09.
2016
03.0
9.20
16
GOTGPTBilliAPGGT
PD-1-Inhibitor Steroid
51
Met Tons-CA li, ED 12/2015Histo.: SCCHN, HPV+ Lok: Tons liCT4 cN3 CM0
12/2015 Panendo. SCCHN
01/2016 Zahnsanierung
02/2016 PEG/Tracheostoma
02.02.–31.03.2016 Definitive RTx 6x CDDP weekly 40
01.06.2016LN buccal, Sternum WT
15.06.2016 diagnostische LNDcervikal Histo.: SCCHN
10.08.2016 PD-1-Inhibitor
AP = alkalische Phosphatase; Billi = Bilirubin; CDDP = Cisplatin; ED = Erstdiagnose; GGT = Gamma-Glutamyl-Transferase; GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase; HPV = human papillomavirus; LN = lymph node; LND = lymph node dissection; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck; RTx = RadiotherapieBilder: mit freundlicher Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Beispiel 3: hepatische Nebenwirkungen bei PD-1-Inhibitor
0
500
1000
1500
2000
2500
17.0
7.20
1619
.07.
2016
21.0
7.20
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.07.
2016
25.0
7.20
1627
.07.
2016
29.0
7.20
1631
.07.
2016
02.0
8.20
1604
.08.
2016
06.0
8.20
1608
.08.
2016
10.0
8.20
1612
.08.
2016
14.0
8.20
1616
.08.
2016
18.0
8.20
1620
.08.
2016
22.0
8.20
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.08.
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26.0
8.20
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.08.
2016
30.0
8.20
1601
.09.
2016
03.0
9.20
16
GOTGPTBilliAPGGT
PD-1-Inhibitor Steroid
52
Met Tons-CA li, ED 12/2015Histo.: SCCHN, HPV+ Lok: Tons liCT4 cN3 CM0
12/2015 Panendo. SCCHN
01/2016 Zahnsanierung
02/2016 PEG/Tracheostoma
02.02.–31.03.2016 Definitive RTx 6x CDDP weekly 40
01.06.2016LN buccal, Sternum WT
15.06.2016 diagnostische LNDcervikal Histo.: SCCHN
10.08.2016 PD-1-Inhibitor
AP = alkalische Phosphatase; Billi = Bilirubin; CDDP = Cisplatin; ED = Erstdiagnose; GGT = Gamma-Glutamyl-Transferase; GOT = Glutamat-Oxalacetat-Transaminase; GPT = Glutamat-Pyruvat-Transaminase; HPV = human papillomavirus; LN = lymph node; LND = lymph node dissection; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck; RTx = RadiotherapieBilder: mit freundlicher Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Algorithmus für hepatische Nebenwirkungen
53Modifiziert nach: Fachinformation zu Nivolumab; Stand Februar 2019; (n = 2.578)
• Gastrointestinale u. hepatische UE nicht häufiger als bei CTx
• CAVE: wenn eine Therapie häufig appliziert wird, so kommen auch seltene UE vor
• CAVE: Kinetik und Behandlung anders als UE mit CTx− „Hit hard and early“− „steroide treatment duration: be brave as a pulmonologist“
− Differentialdiagnose
− UEs können auch lang nach dem Ende der IO beginnen
Fazit: UE Management PD-1-Inhibitor R/M SCCHN
54
CTx = Chemotherapie; R/M = recurrent/metastatic; SCCHN = squamous cell carcinoma of the head and neck;UE = unerwünschtes Ereignis
Immunvermittelte Nebenwirkungen• Können jedes Organsystem betreffen• auch noch Monate nach der letzten Dosis• vor jeder Infusion gezielt nach irAEs nachfragen• Sind beherrschbar mit einer speziellen Intervention:
− Steroide/andere Immunsuppressiva− Hormonersatztherapie
Zusammenfassung
55
Wiederaufnahme der IO nach irAE?• Abklingen der Toxizität auf Grad ≤ 1• Methylprednisolonäquivalent ≤ 10 mg/Tag• bei Pneumonitis ≥ 3 eher nicht
irAE = immune-related adverse event
Vielen Dank für Ihre Teilnahme!
56