Dr. med. Kristian HellenkampKlinik für Kardiologie und Pneumologie
Medikamentöse Therapie der chronischen systolischen Herzinsuffizienz
Leitliniengerechte Therapie, Studienlage, praktische Anwendung
Prolog
Dieser Vortrag baut auf das Online-Lehrvideo„Grundlagen Pharmakologie des
Herzkreislaufsystems“von Frau Dr. Miroslava Valentova auf.
Dort haben Sie u. a. Informationen über die
• Neuroendokrine Aktivierung bei Herzinsuffizienz• die Wirkmechanismen gängiger HF-Medis• eine erste Übersicht der HF-Medikamente
erhalten.
Fragen aus dem Lehrvideo
1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?
2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?
3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?
4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.
Frage 2: Elektrolytstörung unter RAAS-Blockade
1. Hypokaliämie
2. Hyperkaliämie
3. Hypernatriämie
Renin-Angiotensin-Aldosteron System
Angiotensinogen
Angiotensin I
Angiotensin II
Renin
ACE Blut
Lunge
Niere
Leber
Wirkungen des Angiotensin II• Vasokonstriktion• Aldosteronausschüttung• Wachsstumstimulation der
Herzmuskelzellen
Nebenniere
Angiotensin II
Aldosteron
Na+ - Rückresorption ↑Wasserrückresorption ↑
K+ - Ausscheidung ↑
Gefäße
Fragen aus dem Lehrvideo
1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?
2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?
3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?
4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.
Frage 2: Elektrolytstörung unter RAAS-Blockade
1. Thiazid-Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid, Xipamid)
2. Aldosteron-Antagonisten (Spironolacton, Eplerenon)
3. Schleifendiuretika (z. B. Furosemid, Torasemid)
Fragen aus dem Lehrvideo
• Bitte diskutieren Sie die übrigen 2 Fragen aus dem Lehrvideo und Ihre Antworten in der Kleingruppe (breakout-session)
• Sie haben dafür 3 min Zeit
• Bitte benennen Sie in Ihrer Kleingruppe eine(n) Gruppensprecher*in
• Nach 3 min schalten wir wieder in die Gesamtgruppe und bitten einzelne Gruppensprecher*innen die Gruppenantworten zusammenzufassen.
Diskussion der Fragen
1. Welche zwei Körpersysteme werden bei chronischer Herzinsuffizienz anhaltend aktiviert und verschlechtern die Prognose?
2. Welche Elektrolytstörung tritt häufig unter der Therapie mit RAAS-Inhibitoren (ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Aldosteronantagonist) auf?
3. Welche Diuretika besitzen die stärkste diuretische Wirkung?
4. Warum benutzen wir in der Therapie der Herzinsuffizienz vorrangig selektive β1-Blocker? Nennen sie einige.
Worum geht‘s?
ß-Blocker
ARNIs
If-Kanal-Blocker
Therapieprinzipien & -ziele
Therapieprinzipien & -ziele
Regel Nummer 1:
• Beheben / Behandeln der Ursachen!!
Regel Nummer 2:
• Behandeln von Begleiterkrankungen
Jetzt: Allgemeine medikamentöse Therapie
Modul 1: - Ätiologie- Ischämische HerzerkrankungModul 3:- Klappenerkrankungen…
Modul 2: Komorbiditäten
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
Betablocker
Typische Vertreter:
Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol, Nebivolol, u. a.
• Verbesserung von Symptomen
• Reduktion von Krankenhausaufnahmen
• Reduktion der Sterblichkeit (=Verbesserung der Prognose)
Wirkung:
Schutz vor Stresshormonen / Schongang durch „Down-Regulation“ der
Beta-Rezeptoren negativ chronotrop und inotrop
Betablocker: Studien
Studie Medikament Patienten
COPERNICUS(2001)
Carvedilol 2289 Pat. mit EF<25% u. NYHA IV
CIBISS-II(1999)
Bisoprolol 2647 Pat. mit EF≤35% u. NYHA III-IV
MERIT-HF(1999)
Metoprolol 3992 Pat. mit EF≤40% u. NYHA II-IV
SENIORS(2005)
Nebivolol 2118 ältere Pat. (≥70 Jahre) mit EF≤35%
Betablocker
-40
-30
-20
-10
0
Reduktion der Mortalität unter Betablocker-Therapie
Carvedilol Metoprolol Bisoprolol
Ster
blic
hke
it [
%]
Nebivolol: Kombination aus Mortalität und Herzschwäche-bedingter Krankenhausaufnahme↓ um 14%
Betablocker: Studien
Nach Hall et al., JACC 1995
Initiale Verschlechterung bei Therapiebeginn möglich, im Verlauf üblicherweiseallmähliche Verbesserung!
(manchmal erst nach 3-6 Monaten)
Betablocker
Betablocker
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017
Betablocker: Zusammenfassung
• Prognostische Bedeutung!
• Wichtigste mögliche Nebenwirkungen:• Hypotonie• Bradykardie• Erektionsstörungen• Durchblutungsstörungen
• Wichtigste Kontraindikationen:• Asthma bronchiale (NICHT: COPD)• Höhergradiger AV-Block / Bradykardie
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
Typische Vertreter:
ACE-Hemmer: Ramipril, Enalapril, Lisinopril, u. a.
AT1-Blocker: Valsartan, Candesartan, Losartan, u. a.
• Verbesserung von Symptomen
• Reduktion von Krankenhausaufnahmen
• Reduktion der Sterblichkeit (=Verbesserung der Prognose)
Wirkung:
RAAS-Blockade RR- und Nachlastsenkung, kardiales Remodelling↓
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
NYHA I–IV, LVEF ≤ 35%, Standardtherapie
Enalapril*
2,5 – 20 mg täglichn=1.285
Placebo*
n=1.284
Primärer Endpunkt:Gesamtmortalität
Randomisierung
Placebo
Enalapril
Ge
sa
mtm
ort
alit
ät (%
)
Monate0 6 12 18 24 30 36 42 48
10
20
30
40
50
0
Verringerung des relativen
Risikos um 16 %
über 41,4 Monate
p=0,0036
SOLVD Investigators, N Engl J Med. 1991
ACE inhibitors
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
• Prognostische Bedeutung!• Kardiales Remodelling↓• Nephroprotektiv
Wichtigste mögliche Nebenwirkungen:• Hypotonie • Angioödem• Reizhusten • Hyperkaliämie• initial Abnahme GFR / Anstieg Kreatinin
Wichtigste Kontraindikationen:• Schwangerschaft• Beidseitige Nierenarterienstenose• Ausgeprägte Hypotonie oder Serum-Kalium >5,5 mmol/l
AT1-Antagonist
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016 (Suppl.).
Was sollten Sie beachten?
• Therapiebeginn mit niedriger Dosis, allmählich steigern
• Kontrolle von Kalium und Nierenwerten 1 Woche nach Therapie-
beginn und im Verlauf
• Im Falle von Reizhusten Wechsel auf AT1-Blocker (=Sartan)!
• Vorsicht mit NSARs (z. B. Diclofenac, Ibuprofen)
Willenheimer et al., Circulation 2005.
HR 0,88; p=0,44
Womit starten?
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
Aldosteron-Antagonisten
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017
Aldosteron-Antagonisten
Pitt et al., N Engl J Med. 1999 (RALES) Zannad et al., N Engl J Med. 2011 (EMPHASIS)
RR 30%, p<0.01RR 24%
Wichtige mögliche Nebenwirkungen:
• Hyperkaliämie (ggf. Patiromer erwägen)
• Gynäkomastie
Wichtige Kontraindikationen:
• Schwere Hyperkaliämie
• Niereninsuffizienz (eGFR <30 ml/min/1,73 m²)
http://www.meddean.luc.edu
Spironolacton durch Eplerenon ersetzen
Aldosteron-Antagonisten
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
Diuretika
https://viamedici.thieme.de
Proximaler TubulusFrühdistaler Tubulus
Spädistaler Tubulus
Sammelrohr
Henle Schleife
Diuretika
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Symptomatische Therapie!
Diuretika
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Diuretika
Wirkung:
• Wasser ausschwemmen Reduktion von Luftnot und Ödemen
Wichtigste mögliche Nebenwirkung:
• Absinken des Blutkaliumspiegels (Hypokaliämie)
Was beachten?
• Symptomabhängig dosieren (Symptom-, aber keine Prognoseverbesserung)!
Z. B. kurzfristige Dosissteigerung bei Gewichtszunahme möglich.
• Kalium und Nierenwerte regelmäßig kontrollieren.
• Vorsicht mit NSARs (z. B. Diclofenac, Ibuprofen).
Basis der Herzinsuffizienz-Therapie
Muss das wirklich alles sein?
McMurray, Eur J Heart Failure 2011
Zaman et al., Eur J Heart Failure 2017
1-J
ahr
Üb
erle
ben
srat
e (%
)
1-J
ahre
s St
erb
lich
keit
Op
tim
ale
Ther
apie
Kei
nA
R-A
nta
gon
ist
…u
nd
kei
n
Bet
ablo
cker
…u
nd
kei
nA
CE-
Hem
mer
Was passiert, wenn man die Medikation 1 Jahr weglässt?
20 ambulante Patient*innen mit stabiler Herzinsuffizienz (NYHA I-II) und leichtgradig eingeschränkter Pumpfunktion
2 Tage keine HI-Medikation
Anstieg der NYHA-Klasse: 25% NYHA III Anstieg des Blutdruckes NT-proBNP verdoppelt
Dovancescu et al., Eur J Heart Failure 2017
…und nur mal 2 Tage?
Ouwerkerk et al., Eur Heart J. 2017
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
ARNI-Therapie: Pathomechanismus chronische Herzinsuffizienz
Sympathisches
Nervensystem
Renin-Angiotensin-
Aldosteron-System
VasokonstriktionBlutdruck
SympathikotonusAldosteron
HypertrophieFibrose
Ang II AT1R
Natriuretisches Peptid-
System
VasodilationBlutdruckSympathikotonusNatriurese/DiureseVasopressinAldosteronFibroseHypertrophie
NP-Rezeptoren Natriuretische Peptide (NP)
Adrenalin
Noradrenalinα1, β1, β2
Rezeptoren
VasokonstriktionRAAS-Aktivität
VasopressinHerzfrequenzKontraktilität
HFrEF-
SYMPTOME &
PROGRESSION
RAAS-Hemmer (ACEI, ARB, MRA)
β-Blocker
ARNI-Therapie: Wirkmechanismus
Neprilysin-Inhibitoren: Verstärken die Wirkung von natriuretischen und anderen vasoaktiven Peptiden
Vasorelaxation Blutdruck Sympathikotonus Aldosteronspiegel Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese
Inaktive
Fragmente
ANP, BNP, CNP, anderevasoaktive Peptide
AT1-Rezeptor
Vasokonstriktion
Blutdruck
Sympathikotonus
Aldosteron
Fibrose
Hypertrophie
Angiotensinogen(Freisetzung in Leber)
Ang I
Ang II
RAAS
Hemmung Verstärkung
Sacubitril / Valsartan
(LCZ696)
Sacubitril (AHU377; Prodrug)
Sacubitrilat(LBQ657;
Neprilysin-Inhibitor)Valsartan
ARNI-Therapie
McMurray et al., NEJM 2014
PARADIGM
Absolute Risikoreduktion: 2,8%,
NNT=36
ARNI-Therapie
McMurray et al., NEJM 2014
PARADIGM
ARNI-Therapie PARADIGM
McMurray et al., NEJM 2014
Sacubitril / Valsartan (n=4187)Enalapril (n=4212)
Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
• Ggf. auch 24/26 mg 1-0-1
• Cave:• gleichzeitige Einnahme von ARNI mit ACE-Hemmern / Sartanen
ist zu vermeiden
• vor Beginn der Therapie mit ARNI müssen ACE-Hemmer36 Stunden vorher abgesetzt werden
• symptomatische Hypotonie
ARNI
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
If-Kanal-Blocker Ivabradin
Swedberg et al., Lancet 2010
6558 patients,- Symptomatic HF-rEF, EF ≤35%- SR, HR>70/min
Ivabradine 7,5 mg 1-0-1 or placebo
Primary endpoint:composite of cv death or hospital admissionfor worsening HF
SHIFT-Studie
If-Kanal-Blocker Ivabradin
Swedberg et al., Lancet 2010
SHIFT-Studie
If-Kanal-Blocker Ivabradin
Swedberg et al., Lancet 2010
SHIFT-Studie
If-Kanal-Blocker Ivabradin
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
If-Kanal-Blocker Ivabradin
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
nach Ponikowski P et al., Eur Heart J. 2016.
Leitliniengerechte Therapie
Digitalis
DIG-Trial
Digitalis Investigation Group, N Engl J Med. 1997
Digitalis
Digitalis Investigation Group, N Engl J Med. 1997
DIG-Trial
Digitalis
Digitalis
Digitalis
Und sonst?
SGLT2-Inhibitoren
Kalra S. et al., Adv Ther. 2016.
SGLT2-Inhibitoren
EMPA-REG-Outcome
Zinman B. et al., N Engl J Med. 2015.
SGLT2-Inhibitoren
Verma S. et al., Diabetologica 2018.
SGLT2-Inhibitoren
DAPA-HF
McMurray et al., N Engl J Med. 2019.
4774 patients,- Symptomatic HF-rEF, EF ≤40%
Dapagliflozin 10 mg 1-0-0 or placebo
Primary endpoint:composite of cv death or worsening HF
SGLT2-Inhibitoren
McMurray et al., N Engl J Med. 2019.
SGLT2-Inhibitoren
McMurray et al., N Engl J Med. 2019.
DAPA-HF
Dapagliflozin (10 mg /Tag) seit dem 05.11.2020 zur Behandlung der HFrEF zugelassen!(bis eGFR 30 ml/min/1,73 m²)
SGLT2-Inhibitoren
Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017
Verlaufskontrollen
Medikamente, die man vermeiden sollte
• Calciumantagonisten wie Verapamil, Diltiazem
• Rheuma-/Schmerzmittel (Diclofenac, Ibuprofen, COX-2-Hemmer)
• Manche Prostatamittel (Alpha-1-Blocker wie Tamuslosin)
• Blutzuckersenker wie Glitazone
• Kombination ACE-Hemmer und ARNI (entweder oder)
Weiteres (nicht vorgetragen)
Behandlung von Komorbiditäten wie Eisenmangel etc.
Behandlung der akuten Dekompensation und des kardiogenen Schocks
Behandlung der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF)
Medikamente absetzen, z. B. in palliativen Situationen
Weitere Medikamente:
Patiromer
Vericiguat (VICTORIA, NEJM 2020)
Omecamtiv mecarbil (myosin activator, GALACTIC-HF, NEJM 2020)
Zusammenfassung
Nationale Versorgungsleitlinie Herzinsuffizienz, 2017
zum Weiter- bzw. Nachlesen
• Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society ofCardiology, ESC) von 2016: (sehr umfangreich, englisch)
https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure
• Web Addenda der Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (European Society ofCardiology, ESC) von 2016: (sehr gute und praktische Anwendungstipps zu den Herzinsuffizienz-Medikamenten!, englisch)
https://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure
• Pocket-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) zu den ESC GL: (kürzer, deutsch)
https://leitlinien.dgk.org/2017/pocket-leitlinie-herzinsuffizienz-version-2017/
• Deutsche Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz (sehr umfangreich, etwas praktischer ausgerichtet, deutsch)
https://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/herzinsuffizienz/herzinsuffizienz-3aufl-vers2-lang.pdf
Backup-Slides
Therapieprinzipien & -ziele
ACE-Hemmer & AT1-Blocker
Aldosteron-Antagonisten
Digitalis