![Page 1: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/1.jpg)
Müller et al., IAI,1987van der Wel et al., Cell, 2012
![Page 2: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/3.jpg)
Porenbildende Aktivität des ESX in RD1
M. Solomonson et al., Structure, 2015
![Page 4: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/4.jpg)
Based on work of D.A. Portnoy,P. Cossart, S.H.E. Kaufmann
![Page 5: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/5.jpg)
Listeriolysin, ein Cholesterol-abhängiges
porenbildendes Zytolysin
M.A. Hamon et al., Trends Microbiol., 2012
![Page 6: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/6.jpg)
Listeriolysin : Ein Thiol-aktiviertes Perforin
Weitere Informationen: A.L. Decatour & D.A. Portnoy, Science (2000), 290: 992;M. Palmer, Toxicon (2001), 39: 1681;N. Meyer-Morse et al., PLoS One (2010), 5: i8610
Perforiert Cholesterol enthaltende Membranen
Stringentes pH Optimum (5.5)
Exklusive intraphagosomale Aktivität
Rascher Abbau im Zytosol (aufgrund der PEST Sequenz)
Keine Zytotoxizität
Apoptose > Nekrose
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Hess et al., PNAS, 1998Grode et al., JCI, 2005
= VPM1002
![Page 8: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/8.jpg)
0 25 50 75 100 125 1500
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
BCG Pasteur
rBCG-hly
rBCG-hly-delta urea
Attenuierung des VPM1002- Impfstoffs in SCIDMäusen
Day post infection
Perc
en
t su
rviv
al
Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
![Page 9: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/9.jpg)
Impfeffektivität gegen TB
• Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge
(99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
r-BCGDureC:HlyBCG
200-fache
Reduktion*
3-fache
Reduktion
Klinisches Isolat
(Peking Familie)
13-fache
Reduktion
Impfstoff
130-fache
Reduktion
Laborstamm
(H37Rv)
Erreger
![Page 10: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/10.jpg)
Impfeffektivität gegen TB
• Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge
(99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J. Clin. Invest., 2005
r-BCGDureC:HlyBCG
200-fache
Reduktion*
3-fache
Reduktion
Klinisches Isolat
(Peking Familie)
13-fache
Reduktion
Impfstoff
130-fache
Reduktion
Laborstamm
(H37Rv)
Erreger
Das ist vor der Infektion, was ist danach?
Auch das wurde kürzlich untersucht …
![Page 11: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/11.jpg)
days
Lu
ng
s C
FU
log
10
0 50 100 150 200 2500
1
2
3
4
5
6
7RBT/INH
H37Rv200 CFU
vacc.
106 CFU sc
PBS
BCG S
SI
BCGΔure
C::hly
3
4
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6
7
Lu
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0
Day 250
*****
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PBS
BCG
SSI
BCG
Δure
C::hly
3
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6
7
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10
******
****
Post-Expositions-Impfung mit mit BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
M. Gengenbacher, 2016
![Page 12: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/12.jpg)
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H37Rv200 CFU
vacc.
106 CFU sc
PBS
BCG S
SI
BCGΔure
C::hly
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Day 250
*****
****Day 250
PBS
BCG
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BCG
Δure
C::hly
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10
******
****
M. Gengenbacher, 2016
Eröffnet sich hier die Möglichkeitzur Impfung Erwachsener mitlatenter Infektion oder Rekurrenz ?
Post-Expositions-Impfung mit mit r-BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
![Page 13: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/13.jpg)
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7RBT/INH
H37Rv200 CFU
vacc.
106 CFU sc
PBS
BCG S
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BCGΔure
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****Day 250
PBS
BCG
SSI
BCG
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10
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M. Gengenbacher, 2016
Eröffnet sich hier die Möglichkeitzur Impfung Erwachsener mitlatenter Infektion oder Rekurrenz ?
Jetzt aber zurück zu denIn-Vitro Experimenten ...
Post-Expositions-Impfung mit mit r-BCG DureC::Hly(VPM1002) schützt gegen TB
![Page 14: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/14.jpg)
Schaible et al., Nat Med, 2003Winau et al., Immunity, 2006Farinacci et al., Vaccine, 2012
![Page 15: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/15.jpg)
Saiga et al., JID, 2015
IL-1bIL-18
![Page 16: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/16.jpg)
Saiga et al., JID, 2015Desel et al., JID, 2011
IL-1bIL-18
![Page 17: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/17.jpg)
Saiga et al., JID, 2015Desel et al., JID, 2011Vogelzang et al., JID, 2014
IL-1bIL-18
![Page 18: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/18.jpg)
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
![Page 19: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/19.jpg)
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
... ESX und LLO zeigen alsoähnliche Aktivitäten...
![Page 20: Müller et al., IAI,1987 van der Wel et al., Cell, 2012 · Impfeffektivität gegen TB • Von 1.000.000 auf 5.000 Organismen in der Lunge (99,5% Wachstumshemmung) Grode et al., J](https://reader034.vdokument.com/reader034/viewer/2022042416/5f31deb6f9a1e1382e6ac31e/html5/thumbnails/20.jpg)
Konsequenzen der ESX Aktivität
R. Wassermann et al., Cell Host Microbe, 2015
... ESX und LLO zeigen alsoähnliche Aktivitäten ...
… aber LLO ist sicherer(stringentes pH Optimum; PESTSequenz für einen raschen Abbau)