Multiples Myelom: Antikörper und Immuntherapien
Christoph Renner
Was ist das Immunsystem?
• Knochenmark • lymphatisches Gewebe
– Lymphknoten, Milz, Thymus …
• Blut / Blutzellen
• Funktion – Körperabwehr – Schutz vor Mikroorganismen
(Infektionen), Fremd- und Schadstoffen (Allergien, Vergiftungen) und malignen Zellen (Tumore)
Körperabwehr
• unspezifisch – Haut – Schleimhäute – Sekrete
• Speichel • Tränenflüssigkeit • Magensäure • …
Immunsystem
• unspezifisch – unabhängig vom
Erreger / Noxe – Angeboren – Ø Gedächtnis
• spezifisch – erregerspezifisch – erworben – Gedächtnis
• Impfung!
Unspezifisches Immunsystem
• Barrieren – Haut, Schleimhäute, Sekrete …
• Bluteiweiße – Komplementsystem – Enzyme (bestimmte) – Interferone – Interleukine
• Blutzellen – Granulozyten – Makrophagen – natürliche Killerzellen (Lymphozyten) – …
Spezifisches Immunsystem
• Zellulär ("Blutzellen") – B-Lymphozyten – T-Lymphozyten – NK-Zellen – APC – regulatorische T-
Zellen – …
• humoral (Eiweißstoffe) – Antikörper (monoklonal)
B
Monoklonale Antikörper
KöhlerandMilstein.Nature1975;256:495.
Monoklonale Antikörper können verschiedene Funktionen ausüben
vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
AkEvierungvonKillerzellen
AckEvierungvonMakrophagen
AkEvierungdesKomplementsystems
MyelomZelle
NKZelle
FcReceptor
Macrophage
C1q
Lyse
MembraneaSackcomplex
Signallingcascades
Zelltod
AnEgen
DirekteEffekte
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
BispezifischeAn2körper
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
Immunkonjugate
PDL1/2ZytotoxischeTZellen
PD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische
TZellenPD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
Ziel mAb Entwicklungs-phase
SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3
CD38
DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human
Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2
CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1
2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
Monoklonale Antikörper
Ziel mAb Entwicklungs-phase
SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3
CD38
DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human
Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2
CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1
2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
Darzalex
2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid
Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason
2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
Darzalex: Kombination mit Velcade oder Revlimid
Castor = Darzalex + Velcade + Dexamethason Pollux = Darzalex + Revlimid + Dexamethason
Efficacy of Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Relapsed or
Refractory Multiple Myeloma Based on Prior Lines of Therapy: Updated Analysis of CASTOR (Study Design)
• Cycles1-8:repeatevery21days
• Cycles9+:repeatevery28days
Primary endpoint • PFS
Secondary endpoints • TTP • OS • ORR, VGPR,
CR • MRD
Key eligibility criteria
• RRMM • ≥1 prior line
of therapy • Prior
bortezomib exposure, but not refractory
1:1
R A N D OM I Z E
DVd (n = 251)
Vd (n = 247)
D weiter
Every 4 weeks: Cycles 9+
Obs alleine
N = 498
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
Castor: deutliche Verlängerung des Ansprechens
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DVd (n = 240) Vd (n = 234)
OR
R, %
sCR CR VGPR PR
ORR = 84%
ORR = 63%
P <0.0001
35%
19%
7%
34%
19%
8%
2%
≥VGPR
62%b
≥CR 26%b
≥VGPR
29%
≥CR 10%
22%
HR: 0.33 (95% CI, 0.26-0.43; P <0.0001)
60%
22%
12-month PFSa
Vd
DVd
Median: 7.1 months
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24
247 251
182 215
129 198
73 160
23 91
9 33
0 5
0 1
Vd DVd
No. at risk Months
21
0 0
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
17
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
1Vortherapie
77%
25%
Vd
DVd
Median: 7.9 months
12-Monate
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24
113 122
91 109
69 104
43 99
11 59
5 19
0 3
0 1
Months
21
0 0
HR: 0.22 (95% CI, 0.14-0.34; P <0.0001)
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
Vd DVd
No. at risk
2bis3Vortherapien
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
Months
106 107
73 87
50 77
27 51
11 27
4 10
0 1
0 0
Vd
DVd
Median: 6.3 months
Median: 9.8 months
44%
22%
12-Monate
HR: 0.51 (95% CI, 0.36-0.73; P = 0.0002)
Darzalex: Je früher desto besser...
Darzalex + Velcade: Auch vortherapierte Patienten profitieren
18
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
Vd
DVd
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24
113 122 56 60 57 62
91 109 43 54 48 55
69 104 33 52 36 52
43 99 23 51 20 48
11 59 8
30 3
29
5 19 3 10 2 9
0 3 0 3 0 0
0 1 0 1 0 0
Vd DVd
Vd – No prior bortezomib DVd – No prior bortezomib
Vd – Prior bortezomib DVd – Prior bortezomib
No. at risk Months 21
0 0 0 0 0 0
Vd – No prior bortezomib
DVd – No prior bortezomib
Vd – Prior bortezomib
DVd – Prior bortezomib
Castor: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist ...
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation
1.RückfallAllePaRenten
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24 21
DVd MRD negative
Vd MRD negative
Vd MRD positive
DVd MRD positive
Months
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24
Months
Vd MRD negative DVd MRD negative
21
Vd MRD positive
DVd MRD positive
Mateos M, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1150), oral presentation Median OS was NR; results did not cross the prespecified stopping boundary.
HR: 0.63 (95% CI, 0.42-0.96)
Vd
DVd
ITT %
sur
vivi
ng p
atie
nts
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24
247 251
219 231
206 225
192 211
134 152
57 64
13 13
0 1
Vd DVd
No. at risk Months 21
0 0
Darzalex: Gesamtüberleben mit Velcade
POLLUX: Darzalex + Revlimid + Dexamethason
Zyklen: alle 28 Tage
DRd (n = 286)
Rd (n = 283)
Primary endpoint • PFS
Secondary endpoints
• TTP
• OS
• ORR, VGPR, CR
• MRD
• Time to response
• Duration of response
RRMM, relapsed or refractory multiple myeloma; ISS, International Staging System; DRd, daratumumab/lenalidomide/dexamethasone; IV, intravenous; qw, weekly; q2w, every 2 weeks; q4w, every 4 weeks; PO, oral; PD, progressive disease; d, dexamethasone; TTP, time to progression; OS, overall survival; MRD, minimal residual disease; FDA, US Food and Drug Administration.
Key eligibility criteria
• RRMM
• ≥1 prior line of therapy
• Prior lenalidomide exposure, but not refractory
• Creatinine clearance ≥30 mL/min
R A N D OM I Z E
1:1
Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation
POLLUX: Deutliche Verlängerung des Ansprechens
Dimopoulos et al. Presented at EHA 2016 (Abstract LB2238), oral presentation
Pro
porti
on s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 3 6 9 12 15 18 21
283 286
249 266
206 248
179 232
139 189
36 55
5 8
0 0
Rd DRd
No. at risk Months
Rd
DRd
12-Monate
83%
60%
18-Monate
78%
52%
HR: 0.37 (95% CI, 0.27-0.52; P <0.0001)
Median PFS: 18.4 months
*KM estimate; HR, hazard ratio.
Pollux: Wirkt auch bei Revlimid-Vortherapie
Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation
aKaplan-Meier estimate. bResponse-evaluable population. cP = 0.0001 for DRd vs Rd. dP <0.0001 for DRd vs Rd.
79%
59%
18-month PFSa
Rd
DRd
HR: 0.45 (95% CI, 0.20-0.99; P = 0.042)
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 24 Months
21
45 46
38 41
35 38
29 37
26 37
22 30
1 1
Rd DRd
No. at risk 0 0
4 8
7
27
33
29
26
9
22
2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DRd (n = 46)
Rd (n = 45)
sCR
CR
VGPR
≥VGPR: 80%d
ORR = 67%b
≥VGPR: 40%
≥CR: 48%c
≥CR: 11%
ORR = 87%b
P = 0.022
OR
R, %
Moreau P, et al. Presented at ASH 2016 (Abstract 1151), oral presentation
25
6
0
5
10
15
20
25
30
DRd (n = 272)
Rd (n = 264)
1-3 pl
MR
D-n
egat
ive
rate
, %
1-3 prior lines
population
P <0.0001
MRD-negaRvepaRentsachieveprolongedPFS
% s
urvi
ving
with
out p
rogr
essi
on
0
20
40
60
80
100
0
No. at risk
0 3 6 9 12 18 21 27
16 68
248 204
16 68
215 185
16 68
177 170
15 67 154 160
15 63 134 154
12 55 110 132
0 6 5 9
0 0 0 1
Months
24
0 0 0 0
15
10 27 35 52
Rd MRD negative DRd MRD negative
Rd MRD positive DRd MRD positive
Rd MRD negative
DRd MRD negative
Rd MRD positive
DRd MRD positive
Pollux: Wenn die Krankheit nicht mehr messbar ist ...
Darzalex
1. Verstärkt die Wirkung von Velcade und Revlimid
2. Wird in der Regel recht gut vertragen
3. Lange Infusionszeit
4. Stellt eine neue Therapieform beim Myelom dar
5. Sollte frühzeitig eingesetzt werden
6. Ist in der Schweiz nicht kassenpflichtig!
Ziel mAb Entwicklungs-phase
SLAMF7(CS1) ElotuzumabFDA&EMAzugelassenhumanisiert Phase1/2/3
CD38
DaratumumabFDA&EMAzugelassenhumanIsatuximab(SAR650984)ChimerärMOR202human
Phase1/2/3/4Phase1/2Phase1/2
CD138 Indatuximabravtansine(BT062) Phase1/2BCMA J6M0-mcMMAF(GSK2857916) Phase1
2015;126:300–310;vandeDonkNWetal.Blood2016;127:681-95.
Darzalex
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
Immun-konjugate
PDL1/2ZytotoxischeTZellen
PD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
Immunkonjugate:WieschleuseicheinGiXstoffineineTumorzelle?
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
Immunkonjugate
PDL1/2ZytotoxischeTZellen
PD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
Immunkonjugate
PDL1/2ZytotoxischeTZellen
PD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
-
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische
TZellenPD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische
TZellenPD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
Immunaktivierende Antikörper
ZielanRgen mAb Entwicklungs-phase
PD-1Pembrolizumab Phase1/2/3Nivolumab Phase1/2Pidilizumab Phase1/2
PD-L1 Durvalumab Phase1CTLA4 Ipilimumab Phase1/2KIR Lirilumab Phase1
Beispiel einer Therapie
Beispiel einer Therapie
Beginn Immuntherapie
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
DNA
CARTZellen
MonoklonaleAn2körper
CD38/CS1
PD1An2körper
cdk-cyclin
ImmunkonjugatePDL1/2Zytotoxische
TZellenPD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
Umprogrammierung eigener AbwehrzellenT
• Mittels Gentherapie werden eigenen T Zellen umprogrammiert
• Die Zielzellen werden dann spezifisch erkannt und zerstört
• Verschiedene Abwehrzellen können entstehen
• Auch Chemotherapie-resistente Patienten können behandelt werden
• Tumorzellen werden getötet und sterben ab
Lentiviral vector
T cell
CD19
Native TCR
Tumor cell
CTL019 cell
Dead tumor cell
Anti-CD19 CAR construct
Zusammenfassung
1. Die Immuntherapie wird die Myelombehandlung verändern
2. Monoklonale Antikörper sind die ersten Immuntherapeutika
3. Auch die Immuntherapie hat Nebenwirkungen 4. Wahrscheinlich werden Kombinationstherapien am
erfolgreichsten sein 5. Die Therapie sollte frühzeitig eingesetzt werden 6. Die Kosten sind immens!
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
sIg sIgCD38/CS1CD19/BCMA
Ag
CD79ACD79B
PI3K(δ)
SYK
BTK
DNA
BZellRezeptorKinase
Inhibitoren
CARTZellen
BispezifischeAn2körper
MonoklonaleAn2körper
E3ubiquiRnligaseIMiDs
CD38
PD1An2körper
BCL2cdk-cyclin
Cyclin-abhängigeKinaseInhibitoren
Immunkonjugate
BCL2inhibitoren
Selek2veInhibitorendesnukleärenExports(SINE)
PDL1/2ZytotoxischeTZellen
PD1
Therapeutische Angriffspunkte
Renner, 2017
ProteasomProteasominhibitoren