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Rostock, 22.11.2014
Institut für Klinische Pharmakologieim Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie
der Universitätsmedizin Rostock
Rainer Wacke
Pharmakokinetik der Immunsuppressiva
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2
Pharmakokinetik
Critical Dose Drugs Therapie incl. Kontrolle
Interaktionen Generika
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Pharmakokinetische Variabilität von Cyclosporin A3
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Pharmakokinetische Parameter und deren klinische Relevanz
4
> steady state
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5
Immunsuppressiva bei Nierentransplantation
Induktionstherapie OKT3 (monoklonal) Signal 1 / Anti-CD3 (T-Zellen)Thymoglobin Mutiple Rezeptoren (T-Zellen)Campath Anti-CD52 (T-, B-, NK-Zellen)
Basiliximab Signal 3 / Anti CD-25 (IL2-Rezeptor)
Erhaltungstherapie Abatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-StimulationBelatacept Signal 2 / Inhibtion der Co-Stimulation
Cyclosporin A Signal 1 / Calcineurin InhibtionTacrolimus Signal 1 / Calcineurin Inhibtion
Sirolimus Signal 2 / MTOR InhibtionEverolimus Signal 2 / MTOR Inhibtion
MMF/MPA-EC AntiproIiferativ / IMPDH InhibitionAzathioprin AntiproIiferativ / Mutiple EffekteLeflunomide AntiproIiferativ / DHODH Inhibition u.a.
Predn./Methylpredn. Glucocorticoide / Mutiple Effekte
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Ansatzpunkte der individuellen Immunsuppression
6
Modifiziert nach Halloran et al NEJM 351 (2004) und Novartis 2013
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Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva I
7
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Belatacept8
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TDM – pharmakokinetische Grundlagen9
Steady state nach 4 – 5 HWZ !
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CN-Inhibition nach 1 x 2,5 mg CyA p.o.10
Halloran et al. (1999)
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Beispiel 1: CsA-TDM; B., U.; männl. 55 J.11
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Beispiel 2: K., D. PNTx12
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Beispiel 3: Tacrolimus – Prograf vs Advagraf13
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Pharmakokinetische Parameter von Immunsuppressiva II
14
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Pharmakokinetische Aspekte des MPA-TDM:Abbreviated AUC-Monitroing
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Höhere pharmakokinetische VariabilätKein sinnvolles abbreviated AUC-Monitoring
Zielbereich MPA-AUC 0-12h 30 - 60 mg * l / h (Oellerich et al 2000)
AUC 0-12h = 7,75 + (6,49 * C0) + (0,76 * C0.5) + (2,49 * C2)r² = 0,862; Pawinski et al 2002
(Beispiel)
MMF
MPA-Na
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Aktueller Stand zum MPA TDM
De Jonge et al 2009: Keine generelle Empfehlung für das TDM
In conclusion, these well-designed and laborious clinical trials (renal allograft recipients;
OptiCept, APOMYGRE, FDCC) do not provide the eagerly awaited answer to the question
whether routine implementation of MPA TDM and MMF concentration-controlled dosing is
beneficial in solid organ transplantation, and therefore, it is too early to recommend MPA
TDM in all transplanted patients.
16
Kuypers et al 2010: AUC ist besser als Talspiegel
In transplantation the AUC of MPA is a better predictor of clinical outcomes than single
trough concentration measurements (C0).
Dong et al 2014: Populations-basierte Ansätze implementieren
pharmakodynamische, physiologische und demografische Parameter
Populations-basierte Ansätze (“Bayesian dosing algorithms”) zur Bestimmung der
individuellen Dosis, PK-Parameter und AUC unter Einbeziehung der indivduellen
Patientendaten, Komedikation, Dosierungsregime und MPA-Konzentrationsmessungen aus
drei spezifischen Zeitfenstern.
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Cytochrom P 450 und Transporter18
Schutz vor Fremdstoffe versus Interaktionspotential
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Cytochrom P450 3A19
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P-Glycoprotein (MDR1, ABCB1)20
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Arzneimittel-Interaktion von Tacrolimus und Fluconazol22
Nierentransplantationspatient, männl., 57 Jahre
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Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum I23
Voraussetzung ist pharmazeutische Äquivalenz
Identischer Wirkstoff in
identischer Menge und
Applikationsform,
Galenik kann variieren
AUC und Cmax (tmax) dürfen mit
90%en Vertrauensintervall von
80 -125% streuen
(Prob.: n >12/ männl./ 18-55 J.)
AU
CG
ener
ikum
100
140
120
80
60
MW Originalpräp.=100%Ähnliche PharmakokinetikÄhnliche Pharmakokinetik
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Rote Liste online 201424
51. Immunmodulatoren (105 Präparate)siehe auch HG 60 Magen-Darm-Mittel, 73 Roborantia/Tonika u. 86 Zytost., andere antineoplast. Mittel u. Protektiva
51.2. Immunsuppressiva (44 Präparate)51.2.B. Chemisch definierte Immunsuppressiva
51.2.B.1. Einzelstoffe51.2.B.1.1. Calcineurin-Inhibitoren (CsA, Tacrolimus/ 10 Präparate)51.2.B.1.2. Interleukin-Inhibitoren (Basiliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.3. Selektive Immunsuppressiva (MPA, mTOR-Inhibitoren u.a./ 14 Präparate)51.2.B.1.4. TNF-alpha-Inhibitoren (Etanercept, Infliximab u.a./ 5 Präparate)51.2.B.1.5. Andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Mitoxantron/ 8 Präparate)
51.2.C. Immunsuppressiva aus Organen (ATG, Thymoglobuline/ 2 Präparate)
siehe auch HG 5. Analgetika/ Antirheumatika, 05.1.B.3.2. Basistherapeutikaz.B. Leflunomid, Methotrexat (niedrig dosiert)
siehe auch HG 31. Corticoide, 31.B.2. Glucocorticoidez.B. Methylprednisolon, Prednisolon
siehe auch HG 86. Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektivaz.B. Cyclophosphamid, Methotrexat (hoch dosiert), Mitoxantron
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Bioäquivalenz von Originalpräparat und Generikum II25
100
120
110
80
60
130
140
70
90
MW Originalpräp.
AUC bzw. Cmax
Originalpräp. Generikum A Generikum B%
100
120
110
80
60
130
140
70
90
%
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