Prof. Dr. med. M. P. MannsKlinik für Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Multimodale Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms : HCC
HCC: Multimodal und Interdisziplinär
• Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie
• Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie
• Klinik für Haematologie, Haemostaseologie, int. Onkologie und Stammzelltransplantation
• Institut für diagnostische Radiologie
• Klinik für Strahlentherapie
Institut für PathologieInstitut für PathologieProf. Dr. H. KreipeDr. P. FlemmingPD Dr. U.Lehmann
DFG-KliFo 119: „Molekular Basis and Therapeutic Concepts in HCC“Chair: M.P. Manns; Director: S. Kubicka
GBF BraunschweigGBF BraunschweigPD Dr. J. Bruder
Institut für Zell- und Institut für Zell- und MolekularpathologieMolekularpathologieProf. Dr. B.SchlegelbergerPD Dr. L. Wilkens
Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u.Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie u.EndokrinologieEndokrinologieProf. Dr. M. Manns Prof. Dr. S. KubickaProf. Dr. C. Strassburg Prof. Dr. L. Rudolph(Ulm)PD. Dr. N. Malek Prof. Dr. T. Greten Dr. A. Vogel
Institut für MolekularbiologieInstitut für MolekularbiologieProf. Dr. A. GosslerDr. N. Malek
Abt. Hämatologie/OnkologieAbt. Hämatologie/Onkologie(assoziiert)(assoziiert)Prof. Dr. A. GanserDr. V. Grünwald
Maligne Lebertumore
Metastasen Lebereigene Karzinome
• Hepatozelluläres Karzinom• Cholangiokarzinom
Weltweite Inzidenz des HCC im Jahr 2000
Alters angepasste Inzidenz / 100.000 Männer
Death rate per 100,000
80s'90s'
40,0
19,0
10,9
4,8
10,2
7,5
7,02,3
Japan
Italy
France
USA
H. El Serag et al. NEJM 1999
Kiyosawa K, Jpn J Inf Dis 2002
Zunahme des HCC in Deutschland
Prof. Dr. med. M. P. MannsKlinik für Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
0 5 10 15 20 25 30
Lunge
Darm
Prostata
Magen
Bauchspeicheldrüse
Niere
Harnblase
Speiseröhre
Leukämie
Mund und Rache
Leber
25,4
12,5
11,5
5,8
5,3
3,7
3,6
3,6
3,3
3,3
2,7
Häufigste Krebssterbefälle in Niedersachsen (2001)
Epidemiologisches Krebsregister Niedersachsen, Dezember 2004
Leber
Mund und Rachen
Leukämie
Ösophagus
Harnblase
Niere
Pankreas
Magen
Prostata
Darm
Lunge
0 5 10 15 20 25 30
5
6
7
8
9
10
11
12
22
24
26
28
30
32
34
36
81 83 85 87 89 91 93 95
HCC
Liver cirrhosis
Ste
rblic
hke
itsr
ate
pro
100
.000
[HC
C]
Ste
rblic
hk
eits
rate
pro
10
0.0
00
[Le
be
rzirrho
se
]
Year
Zunahme der HCC Sterblichkeit
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
0,4
2,5
3
7
16
0 5 10 15 20
Enzephalopathie
Blutende Varizen
Ikterus
Aszites
HCC
% aller ersten Komplikationen
Benvegnù et al, 2000
Häufigkeiten der Hauptkomplikationen bei initial kompensierter HCV-Zirrhose
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose
90er,90er,
Wandel der Komplikationen der Leberzirrhose
80er,90er,
2006
Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC
chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose
Yang HI, et al. N Engl J Med 2002
Jahre
HBe-Ag Serokonversion and HCC
12
10
8
6
4
2
0
Ku
mu
lati
ve H
CC
Inzi
den
z (%
)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Jahre
HBsAg+HBeAg+
HBsAg+, HBeAg—
HBsAg—, HBeAg—
Years
Cu
mu
lati
ve H
CC
Inci
de
nc
e [
%]
Year of Follow Up
Cu
mu
lati
ve I
nci
den
ce o
f H
CC
[%
]
0
2
14
4
6
10
8
12
Baseline HBV DNA Levelcopies/mL
≥ 1 Mio
100 000 - 999 999
10 000 - 99 999
300 - 9 999< 300
Risk of HCC across a Biological Gradient of Serum HBV Virus DNA Level
Chen et al. JAMA 2006
Nucleosid Treatment reduces the risk of HCC in patients with chronic HBV infection
Liaw NEJM 2004
HCV-Prävalenz in Deutschland(Bundes-Gesundheitssurvey 1997-1998)
• Bevölkerungsstichprobe (18-79 J.) n = 6.748
• Durchseuchung (anti-HCV) 0,4%
• Virusträger (HCV-PCR positiv) 84%
• Ausschluss von Personen aus- Krankenhäusern, Pflegeheimen etc.- Justizvollzugsanstalten
• iv Drogenkonsumenten unterrepräsentiert
Schätzung 400.000 - 500.000 Virusträger
Palitzsch et al. 1999
An
zah
l der
HC
C S
terb
efäl
le
1980 1994199219901988198619841982 1996 1998
8.000
7.000
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1.000
keine Lebererkrankung
andere Lebererkrankung
Virale Hepatitis
alkoholische Lebererkrankung
Anteil der viralen Hepatitis am HCC
Gastroenterology (2005) 129 486
Car
cin
og
enes
is r
ate
Cumulatives Risiko bei HCV induzierter Zirrhose am Beispiel von 183 Patienten mit HCV induzierter
Leberzirrhose
Ikeda J Hepatol 2006
Risikofaktoren für die Entstehung eines HCCbei chronischer HCV Infektion und
Leberzirrhose
AFP > 20 ng/ml Männliches Geschlecht Alter > 55 Jahre Thrombopenie < 100.000 Tsd./mm3
Ikeda J Hepatol 2006
HCC - Ursachen (MHH 1998 - 2003, 396 Patienten)
HBV 21 %
HCV 28 %toxic 41 %
Other 8 %
HBV + HCV 3 %
Greten et al Br J Can 2005
Inci
den
ce o
f H
CC
[ra
te p
er
100
,00
0]
HCC-Inzidenz bei Kindern in Taiwan: Hepatitis B-Impfung verhindert Leberkrebs!
Chang et al, NEJM 1997
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993
8
26
45
57
71
81
15 1411
75
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
1996 1997-99 2000 2001 2002 2003
completed
begun
% d
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inde
r m
it vo
rlieg
ende
m Im
pfau
swei
s
Anteil gegen Hepatitis B geimpfter Kinder bei Einschulung, 1996-2003
(Stand: September 2004)
vollständigbegonnen
Quelle: RKI
Greten, Wedemeyer, MannsDeutsches Ärzteblatt 2006
Möglichkeiten der HCC Prävention
Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC
chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose
Geschätztes HCC Risiko
0 1 2 3 4 5
0
10
20
30
HCV
HBV
Alkohol
Ku
mu
lati
ve I
nzi
de
nz
für
ein
HC
C [
%]
JahreGreten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Geschätztes HCC Risiko
0 1 2 3 4 5
0
10
20
30
HCV
HBV
Alkohol
Ku
mu
lati
ve I
nzi
de
nz
für
ein
HC
C [
%]
HCV + Alkohol
JahreGreten, Wedemeyer, Manns Deutsches Ärzteblatt in press
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Gesamtbevölkerung
HBV HCV AlkoholDiabetes
USA
Italien
Hepatozelluläres Karzinom
16 %
22 %
22 %
36 %
32 %
45 %
20 %
Morgan Gastroenterology 2004
HCC Risikofaktoren
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Risikofaktoren für die Entstehung eines HCC
chronische HBV + HCV Infektion Alkohol Aflatoxine Hämochromatose Übergewicht/Diabetes (NASH) Leberzirrhose
Karzinomrisko für Männer mit einemBMI ≥ 35 kg/m2
Calle NEJM 2003
Diabetes und HCC
Follow up (Years)
Cu
mu
lati
ve In
cid
ence
HCCChronic non-alcoholicliver diseases
No Diabetes
No Diabetes
DiabetesDiabetes
El-Serag Gastroenterology 2004
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
NASH:Natürlicher Verlauf
NAFLD – „pur fat“
10% / 10 Jahre
NASH
Leberzirrhose
HCC
10% / 10 Jahre
10%-20% / 10 Jahre
Volkskrankheit NASH
Steatosis:
Ca. 20.000.000 Menschen in Deutschland!
Risikofaktoren
Europa + US Japan Afrika + Asien
HBV 22 (4-58) 20 (18-44) 60 (40-90)
HCV 60 (12-72) 63 (48-94) 20 (9-56)
Alkohol 45 (8-57) 2 (15-33) 0 (11-41)
Nikotin 12 (0-14) 40 (9-51) 22)
Kontrazeptiva 0 (10-50) - 8
Aflatoxine kaum kaum häufig
andere < 5 - < 5
Bosch Gastroenterology 2004
Risikofaktoren für ein HCCLeberzirrhose
ohne mit
HBVHCV
Aflatoxin
BMI ≥ 35 kg/m2
Rauchen
+++++
+
++++
Hämochromatose
Alkohol
PBC / PSC / M. Wilson
AIH
+++++++++
++
++
+
Prof. Dr. med. M. P. MannsAbteilung Gastroenterologie, Hepatologie und EndokrinologieMedizinische Hochschule Hannover
Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiologyJ. Hepatol. (2005) 42: 528
Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293
Coffee consumption reduces the risk of HCC independently of its etiologyJ. Hepatol. (2005) 42: 528
Influence of Coffee Drinking on Subsequent Risk of HCC: A prospective study in Japan J. Natl. Cancer Inst. (2005) 97:293
Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liverMass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver
< 1 cm< 1 cm
Repeated US at 3-4months intervalsRepeated US at 3-4months intervals
Stable over 18-24 monthsStable over 18-24 months EnlargingEnlarging
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Proceedaccording tolesion size
Proceedaccording tolesion size
Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liverMass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver
< 1 cm< 1 cm
Repeated US at 3-4months intervalsRepeated US at 3-4months intervals
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
Two dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies
Typical vascularpattern with onetechnique
Typical vascularpattern with onetechnique
Atypical vascularpattern with bothtechniques
Atypical vascularpattern with bothtechniques
BiopsyBiopsy
Diagnostic of HCCDiagnostic of HCC Non diagnosticNon diagnostic Other diagnosisOther diagnosis
Treat as hepatocellular carcinomaTreat as hepatocellular carcinoma
Stable over 18-24 monthsStable over 18-24 months EnlargingEnlarging
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Proceedaccording tolesion size
Proceedaccording tolesion size
1 - 2 cm1 - 2 cm
Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liverMass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver
< 1 cm< 1 cm
Repeated US at 3-4months intervalsRepeated US at 3-4months intervals
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
Two dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies
Typical vascularpattern with onetechnique
Typical vascularpattern with onetechnique
Atypical vascularpattern with bothtechniques
Atypical vascularpattern with bothtechniques
BiopsyBiopsy
Diagnostic of HCCDiagnostic of HCC Non diagnosticNon diagnostic Other diagnosisOther diagnosis
Repeat biopsy orImaging follow-upRepeat biopsy orImaging follow-up
Change in size/profileChange in size/profile
Repeat imagingand/or biopsyRepeat imagingand/or biopsy
PositivePositiveNegativeNegative
Treat as hepatocellular carcinomaTreat as hepatocellular carcinoma
Stable over 18-24 monthsStable over 18-24 months EnlargingEnlarging
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Proceedaccording tolesion size
Proceedaccording tolesion size
1 - 2 cm1 - 2 cm
Mass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liverMass on surveillance ultrasound in a cirrhotic liver
< 1 cm< 1 cm
Repeated US at 3-4months intervalsRepeated US at 3-4months intervals
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
Coincidental typicalvascular pattern ondynamic imaging
One dynamic imaging studiesOne dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studiesTwo dynamic imaging studies
Typical vascularpattern with onetechnique
Typical vascularpattern with onetechnique
Atypical vascularpattern with bothtechniques
Atypical vascularpattern with bothtechniques
Atypical vascularpattern
Atypical vascularpattern
Typical vascularpattern on dynamicImaging or AFP >200 ng/ml
Typical vascularpattern on dynamicImaging or AFP >200 ng/ml
BiopsyBiopsy
Diagnostic of HCCDiagnostic of HCC Non diagnosticNon diagnostic Other diagnosisOther diagnosis
Repeat biopsy orImaging follow-upRepeat biopsy orImaging follow-up
Change in size/profileChange in size/profile
Repeat imagingand/or biopsyRepeat imagingand/or biopsy
PositivePositiveNegativeNegative
Treat as hepatocellular carcinomaTreat as hepatocellular carcinoma
Stable over 18-24 monthsStable over 18-24 months EnlargingEnlarging
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Return to standardsurveillance protocol(6-12 monthly)
Proceedaccording tolesion size
Proceedaccording tolesion size
1 - 2 cm1 - 2 cm > 2 cm> 2 cm
Chirirugie
SupportiveTherapie
Strahlen-therapie
Lokale Therapie
Molek./ immunol. Therapie
Chemotherapie
Therapiedes HCC
Therapiealgorithmus
Early StageSingle or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0
Intermediate Stage (B)Multinodular, PS 0
Advanced StagePortal invasion, N1,M1, PS 1-2
Curativer Treatment
Single
Resektion
PVP / bilirubin
Increased
Normal
LTx(CLT/LDLT)
PEI / RF
Associated disease
No Yes
TACE new Agents
Portal invasion, N1,M1
No Yes
BSC
TerminalStage
PST 0, Child-Pugh A PST >2, Child-Pugh C
RCT
Very Early StageSingle ≤ 2 cm
PST 0-2, Child-Pugh A-B
HCCHCC
3 nodules ≤3 cm
AASLD Guidelines 2005
Liver resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients
Bismuth et al., Ann Surg. 218:145-51, 1993
3 y OS 3 y RFS
All
Resection 50% 27%
Transplantation 47% 46%
1-2 Nodules < 3cm
Resection 18%
Transplantation 83%
p<0.05
p<0.001
LTX ist gerade für kleine HCCs in fortgeschrittener Leberzirrhose günstiger als die Resektion, da die „prämaligne Leberzirrhose“ durch die LTX entfernt wird
Liver transplantation: first series of cirrhotic patients with HCC
Authors N Tumor stage Rec 3y 5y
Ringe et al. 1991 61 80% > 5cm - 15%
15%
Iwatsuki et al 35% portal invasion1991 105 75% multinodular 43% 39%
38%
Bismuth et al. 50% symptomatic1993 60 50% > 3 nodules 54% 49% -
Moreno et al. 25% portal invasion1995 38 60% T4 32% 67%
48%
Liver transplantation for HCC: outcomes applying restrictive selection criteria
Authors N Selection criteria Rec 5y OS
Mazzaferro et al. Single < 5cmNEJM 1996 48 3 nodules < 3cm 8%
74%*
Bismuth single < 3cmSem Liv. Dis 45 3 nodules < 3cm 11 %
74%
Llovet et al.Hepatology 1999 79 single < 5cm 4 %
75%
Jonas et al single < 5cm 16 % 71 %
Hepatology 2001 120 3 nodules < 3cm
* 4y OS
HCC Tumorstadien: Indikation für eine Lebertransplantation
(Milan-Kriterien)
Keine Fern- oder Lymphknotenmetastasen
3 Tumorknoten mit jeweils 3 cm Durchmesser
1 Tumorknoten 5cm Durchmesser
Keine Infiltration in Gefäße
Therapiealgorithmus
Early StageSingle or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0
Intermediate Stage (B)Multinodular, PS 0
Advanced StagePortal invasion, N1,M1, PS 1-2
Curativer Treatment
Single
Resektion
PVP / bilirubin
Increased
Normal
LTx(CLT/LDLT)
PEI / RF
Associated disease
No Yes
TACE new Agents
Portal invasion, N1,M1
No Yes
BSC
TerminalStage
PST 0, Child-Pugh A PST >2, Child-Pugh C
RCT
Very Early StageSingle ≤ 2 cm
PST 0-2, Child-Pugh A-B
HCCHCC
3 nodules ≤3 cm
AASLD Guidelines 2005
Perkutane Ethanol Injektion
PEI- ApplikationPEI- Applikation
Perkutane Ethanol Installation alslokoregionales Therapieverfahren
Radiofrequenzthermoablation
Transkutane Therapie des HCCTranskutane Therapie des HCCRFA oder PEI?RFA oder PEI?
Rate der 2-Jahres-Lokalrezidive:
PEI versus RFA
11-45% 2-18%
Anzahl der Therapien bis zu kompletten Ansprechen RFA < PEI
Nebenwirkungsprofil RFA < PEI
Eine Studie mit besserer 5-Jahresüberlebensrate durch RFA
Lin et al, Gut 2005; Shiina et al, Gastroenterology 2005; Lin et al, Gastroenterology 2005; Lencioni Radiology 2003
HCC-Stadien in den Studien:Single HCC ≤5cm oder 3 HCC ≤3cm, keine Gefäßinvasion, 1cm Abstand vom Hilus und
Gallenblase, Child A und B, Thrombozyten >50.000, Quick>50%, nicht operable, keine VortherapieoderHCC ≤ 4cm, Tumoranzahl <3, Child A und B, keine Vortherapie, >5mm Abstand zum Hilus und DHC
Transarterielle Chemoembolisation
Leber
T. coeliacus
Aorta
TumorArt.hepatica
Art. iliaca
Katheter
Leberarterien
Embolisat / Chemotherapiegemisch
Chemoembolisation oder Embolisation vs. Supportive Care des
nicht-resezierbaren HCC*
Modifiziert nach Llovet JM, et al. Lancet 2003;362:1907–17
Studie Anzahl der Patienten Odds ratio (95% CI); Random Effects Model
Lin et al., 1998 63
GETCH., 1995 96
Bruix et al., 1998 80
Pelletier et al., 1998 73
Lo et al., 2002 79
Llovet et al., 2002 112
Gesamt 503
*Metaanalyse von RTCs
0.01 0.1 0.5 1 2 10 100
Behandlungsbenefit Benefit Kontrolle
p=0.017
Remissionsraten in den Studien ca. 30 bis 40 %
TACE: Kontraindikationen
• extrahepatisch metastasiertes HCC• schlechte Leberfunktion (CHE < 3,0)• Ejektionsfraktion < 50 % (Doxorubicin)• eingeschränkte Nierenfunktion (Cisplatin)• CHILD C• Portalvenenthrombose• Aszites, ausgeprägte port. Hypertension• Gefäßinvasion des HCC• Tumormasse > 50% der Leber
Drug eluting BeadsC
hem
oth
erap
iesp
ieg
el
Überlebensanalyse von 389 Patienten mit HCC an der MHH
0 1 2 3 4 5 6
100
50
0
Resektion
TACE + PEI
TACEPEI
BSC
Greten et al Br. J Cancer 2005
Durchgeführte Therapien an 389 Patienten
BSC 50 %
TACE 13 %
TACE + PEI 13 %
PEI 18 %OP 6 %
Greten et al Br. J Cancer 2005
Therapiealgorithmus
Early StageSingle or 3 nodules ≤ 3cm, PS 0
Intermediate Stage (B)Multinodular, PS 0
Advanced StagePortal invasion, N1,M1, PS 1-2
Curativer Treatment
Single
Resektion
PVP / bilirubin
Increased
Normal
LTx(CLT/LDLT)
PEI / RF
Associated disease
No Yes
TACE new Agents
Portal invasion, N1,M1
No Yes
BSC
TerminalStage
PST 0, Child-Pugh A PST >2, Child-Pugh C
RCT
Very Early StageSingle ≤ 2 cm
PST 0-2, Child-Pugh A-B
HCCHCC
3 nodules ≤3 cm
AASLD Guidelines 2005
El Serag and Rudolph, Gastroenterology 2007
HCC - molekulare Therapie 2005-2007
Autor Protokoll N RR PFS/TTP PFS @6M MS
Anti-EGFRO´Dwyer 06 Gefitinib 31 3,2 2,3 NA NARamanathan 06 Lapatinib 37 5% 2,3 NA 6,2Philip 05 Erlotinib 38 9 % 3,2 32% 13Grünwald 07 Cetuximab 27 0 2,0 22,2% NALouafi 07 GemOx+Cetux 37 24% 4,5 40% 9,2
AntiangiogeneseKanai 06 TSU-68 15 6% NA NA NASchwatz 06 Bevacizumab 30 10% 6,5 NA NAMalka 07 Bevacizumab 24 12,5 3,5 17% NAZhu 06 GemOx-Beva 33 20% 5,3 48% 9,6Sun 07 CapOx+Beva 30 13,3 4,5 45% 10,6
Multikinase-IAbou-Alfa 04 Sorafenib 137 5% 5,6 37% 9,5Llovet 07 Sorafenib 299* 2,3 5,5 NA 10,7Zhu 07 Sunitinib 26 3,8 4,1 35% 11,6Faiver 07 Sunitinib 37 2,7 5,2 35% 11,2
Multi-target AnsatzThomas 07 Erlotinib+Beva 29 20,6 8,8 NA 19
Sorafenib: B-RAF und VEGFR-Inhibitor
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2003;9(suppl). Abstract A78.
Tumorzelle Endothelzelle, Perizyten
antiproliferativ antiangiogenetisch
Sorafenib
Sorafenib
Sorafenib
0274 241 205 161 108 67 38 12 0Patientenanzahl
Sorafenib:0276 224 179 126 78 47 25 7 2Placebo:
299303
SorafenibMedian: 46,3 Wochen (10,7 Monate)(95% CI: 40,9–57,9)
Üb
erle
ben
swah
rsch
ein
lich
keit
Wochen
Hazard ratio (S/P): 0.69 (95% CI: 0.55–0.88)p=0.00058*
PlaceboMedian: 34,4 Wochen (7,9 Monate)(95% CI: 29,4–39,4)
1.00
0
0.75
0.50
0.25
0 808 16 24 32 40 48 56 64 72
*O’Brien–Fleming-Grenzwert für statistische Signifikanz war p=0.0077
Phase III SHARP Studie: Gesamtüberleben (Intention-to-treat)
Llovet JM, et al., ASCO 2007, Chicago, IL, USA
Hand Foot Skin Reaction
Sorafenib(Child A)
PST 0, PST 0-2 PST 2Child A, Child A-B Child COkuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3
very early stage early stage intermediate advanced terminalSingle<2cm single ≤ 5cm or >3 nodules portal invasion stage DCarcinoma in situ ≤ 3 nodules ≤3cm single >5cm N1 / M1, Performance (PST) 0 PST 0 PST 0 PST 1-2
Normal portal pressureLiver function :CHE >3,Normal Bilirubin
Yes No
Resection LTX RFA/PEI Chemoembo
Portal invasion orN1 or M1Associated disease
No Yes
Symptomatic treatment or new agents
No Yes
Dow
nstaging ? (neoadjuvant)
Stadien - adaptierte Therapie des HCC
Sorafenib für Patienten mit HCC ProErste Phase III Studie die eine signifikante Verlängerung des
Überlebens durch eine systemische Therapie zeigt
44%-ige Verbesserung des Überlebens
Relativ gute Verträglichkeit bei Patienten mit HCC und Child A
ContraSelektiertes Patientenkollektiv: Europäer, Child A
„Nur“ 2,7 Monate absolute Verlängerung des mittleren Überlebens
Zeit bis zur symptomatischen Tumorprogression nicht verändert
Einfluss auf die Lebensqualität bleibt unklar („clinical benefit?“)
Kosten: ca. 4500,- € pro Monat
Klinisch-experimentelle Ansätze an der MHH
• Identifikation von small molecules: BMBF BIOPHARMA
• Phase II Studie zur Therapie mit Cetuximab (Erbitux)
• Testung von „drug-eluting“ Beads zur TACE
• Immuntherapeutische Ansätze:
•Peptidvakzination
• Depletion von regulatorischen T-Zellen
tumor
CTL
CD8
CD4
Tumor
dendritische Zelle
Design einer Tumorvakzine zur spezifischen Stimulation des
eigenen Immunsystems gegen den Tumor
Greten et al.
Helmholtz Alliance
“Immunotherapies against Cancer”
Sorafenib
PST 0, PST 0-2 PST 2Child A, Child A-B Child COkuda 1 Okuda 1-2 Okuda 3
very early stage early stage intermediate advanced terminal
Single<2cm single ≤ 5cm or >3 nodules portal invasion stage D
Carcinoma in situ ≤ 3 nodules ≤3cm single >5cm N1 / M1
Normal portal pressureLiver function :CHE >3,Normal Bilirubin
Yes No
Resection LTX RFA/PEI Chemoembo
Associated disease
No Yes
Symptomatic treatment or new agents
Child A Child B/CD
ownstaging ? (neoadjuvant)
Stadien - adaptierte Therapie des HCC
SIRT
Radiation