ProjektverwaltungVon Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Ines Barnewitz
14.06.2019
•Antragseinreichung
•Planung / Kostenkalkulation
•Personaleinstellung
•Kostenabrechnung
Aufgaben der Drittmittelverwaltung
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Information an Forschungsdekanat und Dekanat/Drittmittelstelle
•Warum sollen Forschungsdekanat und Präsidium informiert werden?
• Forschungsdekanat: Unterstützung der Forscher/innen, indem formale Anforderungen überprüft werden
• 3M-Stelle: Beratung zum Finanzplan, Prüfung auf sachliche Richtigkeit (z.B. Personalkosten-Ansätze)
• Präsidium: Vorbereitung der Unterschrift Dekan und Geschäftsführer (zeitliche Planung)
Geplant: Antragsberatung
Ablauf Antragseinreichung
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Planung und Kostenkalkulation
• Stehen die notwendigen Arbeitsplätze zur Verfügung?
• Stehen die Räumlichkeiten zur Verfügung?
• Sind die Kosten in der richtigen Kostenart beantragt?
• Sind die angesetzten Kosten realistisch (insb. Brutto-Lohnkosten)?
• Sind Investitionen über 20.000€ geplant?• Sind keine Posten vergessen worden?
(Versicherung, Fahrtkosten, Auslandsfahrtkosten, …)
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Planung - Nach Projektgenehmigung
• Die Zeit zwischen Projektgenehmigung und Projektstart sollte unbedingt genutzt werden, um den administrativen Ablauf zu planen.
• Lesen Sie den Mittelbescheid und die ANBest!
In diese Überlegungen sollte die Drittmittelstelle einbezogen werden bzw. Beratung nachgefragt werden.Geplant: Obligatorische Erstberatung mit der Drittmittelstelle.
• Benennen Sie bitte Ihre Projekte eindeutig und unterscheidbar.
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Planung - Nach Projektgenehmigung
• Klärung der Bedingungen des Projektträgers: Fristen, Fälligkeit von Berichten, Bedingungen der Mittelverausgabung
• Zeitplan für den administrativen Ablauf
• Stellenausschreibungen
• Notwendige Absprachen mit den Kliniken
• Anschaffungen
• Vertragsschließungen
• Andere?
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Personal – Stellenbesetzung intern
MHB-intern: Neuer Vertrag, Vertragsergänzung
Klinik-intern: Reduktion Klinikvertrag, MHB-Vertrag zusätzlich
•Achtung Eingruppierung! • Forschungstätigkeit ist nicht unbedingt
ärztliche Tätigkeit.
• Beantragte Stelle muss mit MA-Profil übereinstimmen.
• Eingruppierung geschieht durch Drittmittelverwaltung nach TV-L
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Projektablauf - Bezahlung von Rechnungen (ideal)
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Projektablauf - Bezahlung von Rechnungen
Sorgen Sie bitte für vollständige Informationen auf der Rechnung:
• Anschrift: Medizinische Hochschule CAMPUS GmbH, Fehrbelliner Str. 38, 16816 Neuruppin
• Zusätzliche Informationen: Kostenstelle, -name, -ansprechpartner
Besprechen Sie Ihre Bedarfe vor der Vertragserstellung mit der Drittmittelstelle und planen Sie genug Zeit für eine Prüfung der Verträge ein.
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
19
Fragen
Von Planung über Kostenkalkulation und Personaleinstellung bis hin zur Kostenabrechnung
Interne ForschungsförderungForschungsworkshop MHB intern
Patricia Ruiz
14. Juni 2019
Forschungsbereiche
Gesundheit und Krankheit des Alterns bei populationsrelevanten Erkrankungen
09.07.2019 2
Herzkreislauf-
erkrankungen
Onkologische
Erkrankungen
Seelische
Gesundheit
Patienten-orientierte Grundlagenforschung
Klinische Forschung
Versorgungsforschung
Psychologie
7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig 3
Forschungsförderung MHB intern
Jährliches Fördervolumen 450.000 €Projektgebundene
Förderung
128.000 ۥ Ex-ante
Clinical Scientist Stellen
102.000 ۥ Ex-ante
LOM
220.000 €
• Ex-post
Publikationspreis
• Ex-post
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Projektgebundene Förderung
Jährliches Fördervolumen 128.000 €
• Ex-ante, kompetitiv, begutachtet durch FK
• Anschubfinanzierung für kleine Projekte in Vorbereitung DM-Antrag
• Max. 10.000 €/a → beantragt wird keine Pauschale sondern eine begründbare Summe• Max. 24 Monate → beantragte Laufzeit richtet sich nach dem Projekt• Evaluation des Projektabschlusses (Bericht, Publikation, Folgeanträge)
• 7-10 Projekte förderbar
• Antragsvoraussetzung:
(1) Nachwuchswissenschaftler <10 Jahre Hochschulabschluss oder < 6 Jahre nach Promotion
(cum laude)
(2) Mitarbeiter der MHB oder einer der Trägerkliniken, Lehrkrankenhäuser, kooperierenden
(3) Einordnung in einem Profilbereich
• Ein Mitarbeiter kann grundsätzlich nur einen Antrag stellen.
• Antragsunterlagen: Projektbeschreibung / Kostenkalkulation → siehe Homepage / Forschung
7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig
Stichtag 30. April
5
Clinical Scientist Stellen
7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig
Jährliches Fördervolumen 102.000 €
• Ex-ante, kompetitiv, begutachtet durch FK
• Kernelement dieses Programms ist die geschützte Zeit für Forschung:
bei 6-monatiger Laufzeit 100% bzw. bei 1-jähriger Laufzeit 50%
• Max. 38.000 € für Ärzte (max. 2 Stellen)• Max. 26.000 € für Psychologen (1 Stelle)• Verlängerung durch Trägereinrichtung möglich und bevorzugt.
• Evaluation des Projektabschlusses (Bericht, Publikation, Folgeanträge)
• Antragsvoraussetzung:
(1) Nachwuchswissenschaftler <10 Jahre Hochschulabschluss oder < 6 Jahre nach Promotion,
nach FA
(2) Mitarbeiter* der MHB oder einer der Trägerkliniken, Lehrkrankenhäuser, kooperierenden
Krankenhäuser oder Gastwissenschaftler der MHB
(3) Einordnung in einen Profilbereich
• Ein Mitarbeiter kann grundsätzlich nur einen Antrag stellen.
• Antragsunterlagen: Projektbeschreibung → siehe Homepage / Forschung
Stichtag 30. April
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Leistungsorientierte Mittel (LOM)
Jährliches Fördervolumen 220.000 €
• Ex-post
• Erfasst werden für jede Klinik/Institut/Abteilung (pro MHB-Professur):
(1) Peer reviewed Publikationen und Monographien mit MHB-Affiliation des Vorjahres
(2) Verausgabte DM über MHB des Vorjahres
• LOM stehen dem Klink-/Institutsdirektor/Psychologieprofessur zur Verfügung, frei für Forschung einsetzbar
• Abfrage der Daten erfolgt mit Erfassung des Forschungsberichtes zum 31. Januar eines jeden Jahres via FactScience und über ein entsprechendes Formular (Zusendung erfolgt am 1. November durch das PDFW)
7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig
Stichtag 31. Januar
7
Publikationspreis
Jährliches Fördervolumen ab 2020 4.000 €
• Ex-post, kompetitiv, begutachtet durch FK
• Besonders herausragende Publikationen werden einmal im Jahr durch die MHB ausgezeichnet
• Antragsberechtigung: Angehörige der MHB und assoziierte Wissenschaftler
• Peer reviewed Originalpublikation im Kalenderjahr vor Antragsstellung
• Richtlinie → siehe Homepage / Forschung
7. März 2019 Interne Forschungsförderung / Reißig
Stichtag 31. Mai
09.07.2019 8
09.07.2019 9
Servicestelle für ELektronische
ForschungsförderInformationen, ELFI
09.07.2019 10
https://elfi.info/
… Versorgungsforschung
09.07.2019 11
FHbP - Projektförderung... schwerpunktmäßig der Förderung der Versorgungsforschung widmen.
DMSG - Forschungsmittel..., Versorgungsforschung), jeweils mit klarem Bezug zur Multiplen SkleroseDDS - Projektförderung... der Versorgungsforschung. Die Förderschwerpunkte liegen auf Prävention und Versorgung des Typ-2-Diabetes...
Prof. Dr. med. Karsten Weylandt
Prof. Dr. rer. nat. Patricia Ruiz Noppinger
Dr. rer. nat. Kathrin Reißig
Dipl.-Betriebswirtin (VWA) Eileen Ulbrich
Prodekanat für Forschung und Wissenschaft
Medizinische Hochschule Brandenburg
Hochstraße 29
14770 Brandenburg an der Havel
E-Mail: [email protected]
Tel.: 03381/41-1260; -1268; -1264
Fax.: 03381/41-1269
Medizinische Hochschule Brandenburg CAMPUS GmbH (gemeinnützig)
Fehrbelliner Straße 38
16816 Neuruppin
www.mhb-fontane.de
Clinical Research Center BrandenburgKoordinierungszentrum für Klinische Studien Brandenburg (KKS-BB)
Datum: 14.06.2019
Im Aufbau
Project Management
Institut für Biometrie und Registerforschung
Professur für Pharmakologie
Mai 2019
Projektmanagement
Vorstand, QM, LeitungKKS-BB
Mai 2018 Okt 2018
Neu
KKS-BB 3
Organisation des KKS-BB
Projekt-
managementSafetyBiometrie Monitoring
& Daten-
managementQualitäts-
management
Vorstand
Kooperierende KlinikenKlinikum
BrandenburgRuppiner Kliniken
Klinikum Bernau
Klinikum Rüdersdorf
KKS-BB 4
Hier können wir Sie bereits unterstützen:
Klinische
Studie
Projekt-
management
Pharmakovigilanz
Biometrie Monitoring
Sponsorschaft
• Sponsorschaft
• Studiendesign / Fallzahlkalkulation
• Kostenkalkulation
• Unterstützung bei Fördermittelanträgen
• Erstellung von Studiendokumenten
• Ethik und Behörden
• Studienkoordination (multizentr. Studien)
• Vertragsverhandlungen
• (Datenmanagement)
• Statistische Analyse
• Medical Writing
Datenmanagement
KKS-BB 5
Ausbildung
• GCP-Kurs (Mai 2019 Brandenburg)
KKS-BB
6
Kontakte
Projektmanagement
Dr. rer. nat. Kristin Schnuppe
Phone: +49 3391 - 39 14663
E-Mail: [email protected]
Web: https://www.mhb-fontane.de/kks-bb.html
Biometrie
Prof. Dr. Michael Hauptmann
Phone: +49 3391 – 39 14580
E-Mail: [email protected]
Campus Ruppiner Kliniken
Haus O, DG, Raum 311 und 312
Fehrbelliner Straße 38
16816 Neuruppin
Systematische Literaturrecherche und Reviews Die Basis klinischer Studien
Prof. Christine Holmberg
Institut für Sozialmedizin und Epidemiologie
2. Forschungsworkshop klinische Studien - 14.06.2019
Übersicht
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 2
1. Literaturübersichten – Was gibt es?
Wann macht man was?
Was ist das Ziel?
2. Vorgehen beim Erstellen von Literaturübersichten
Narrative Reviews
Systematic Reviews
Metasynthesis
3. Zu guter Letzt
Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.
Rycroft-Malone, J., et al. (2012). "Realist synthesis: illustrating the method for implementation research." 7(1): 33..
Typen von Reviews/Literaturübersichten
3
Narrative Review Systematische Review Realist Review Metasynthese, Meta-Ethnographie
• Ist die häufigste Art eines Literaturrückblicks
• Ziel ist es zu zeigen, wie Konzepte, Theorien und Methoden in bestimmten Themenbereichen entwickelt wurden
• frühere Forschungen zu analysieren und zu synthetisieren
• wichtige Methodik in der evidenzbasierten Medizin
• fasst die Ergebnisse aller Studien zu einer medizinischen Behandlung zusammen, prüft ihre Qualität und analysiert sie nach einem festgelegten, methodisch durchdachten Prozess
• ein zunehmend populärer Ansatz für die Überprüfung und Synthese von Evidenz, die sich auf das Verständnis der Mechanismen konzentriert, nach denen eine Intervention funktioniert (oder nicht)
• Fasst qualitative Daten zusammen, um das Forschungsfeld neu zu interpretieren
• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen
Warum brauchen wir Literaturübersichten?
4
Zur Entwicklung wissenschaftsbasierter Forschungsfragen
Deshalb zwingend notwendig…..
1. als Grundstein einer Antragstellung
2. zur Synthese vorhandener Informationen
3. als Basis klinischer Studien
Warum brauchen wir Literaturübersichten?
Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane- Sommersemester 2019 5
Notwendigkeit, um wissenschaftsbasierte Fragestellungen zu entwickeln
Kritische und differenzierte Auseinandersetzung mit wissenschaftlichen Themen vor dem Hintergrund eigener Forschungsfragen
Aussagen und Argumente absichern, Neues erarbeiten und diese von bereits vorhandenem abgrenzen können
https://www.uni-muenster.de/imperia/md/content/ulb-tutor2/e-tutorials/skript_suchstrategien.pdf
Warum brauchen wir Literaturübersichten?
Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane- Sommersemester 2019 6
Ziele
Abbilden des Wissenstandes
Untersuchen der Relevanz einer Forschungsfrage
Beantwortung einer wissenschaftl. Forschungsfrage
https://www.uni-muenster.de/imperia/md/content/ulb-tutor2/e-tutorials/skript_suchstrategien.pdf
Grundstein der Antragstellung
7
Wichtige Aspekte für Geldgeber:
1. Wie bedeutend ist das Problem?
• Krankheitslast
• Vernachlässigter Forschungsbereich
2. Was wissen wir und was wissen wir bisher nicht?
3. Potentieller Impact
• Wissenschaft
• Gesundheitspolitik
• Klinische Praxis
• Öffentliche Gesundheit
Vorgehen Literaturübersicht allgemein
Medizinische Hochschule Brandenburg Theodor Fontane- Sommersemester 2019 8
Suchprofil festlegen
1. Thema definieren; Definition von Ein- und Ausschlusskriterien
2. Literaturbedarf bestimmen
3. Parameter der Suche festlegen, z.B. Sprache, Zeitraum
Was, Wo, Wie, Warum dokumentieren
Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.
Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.
Rycroft-Malone, J., et al. (2012). "Realist synthesis: illustrating the method for implementation research." 7(1): 33..
Typen von Reviews/Literaturübersichten
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Narrative Review Systematische Review Realist Review Metasynthese, Meta-Ethnographie
• Ist die häufigste Art eines Literaturrückblicks
• Ziel ist es zu zeigen, wie Konzepte, Theorien und Methoden in bestimmten Themenbereichen entwickelt wurden
• frühere Forschungen zu bewerten, zu analysieren und zu synthetisieren
• wichtige Methodik in der evidenzbasierten Medizin
• fasst die Ergebnisse aller Studien zu einer medizinischen Behandlung zusammen, prüft ihre Qualität und analysiert sie nach einem festgelegten, methodisch durchdachten Prozess
• ein zunehmend populärer Ansatz für die Überprüfung und Synthese von Evidenz, die sich auf das Verständnis der Mechanismen konzentriert, nach denen eine Intervention funktioniert (oder nicht)
• Fasst qualitative Daten zusammen, um das Forschungsfeld neu zu interpretieren
• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen
Synthese vorhandener Evidenz
10
• Das Risiko für zufällige Fehler wird geringer, falls eine große Menge an Beobachtungen zusammengefasst werden kann
• Mögliche systematische Fehler einzelner Studien können beurteilt werden, da die Güte des Designs der einzelnen Studien in der Übersicht berücksichtigt wird
• Die Generalisierbarkeit kann steigen, falls bspw. Studien aus verschiedenen Kontexten, oder bei verschiedenen Patientengruppen einfließen
• Wie ist die Evidenzlage zu einer klinischen Intervention?• Besteht ausreichend Evidenz für einen möglichen positiven Effekt?• Wurden bisher nur Beobachtungsstudien durchgeführt?• Sind Ergebnisse aus vorhandenen RCTs bereits überzeugend?
• Falls vorhandene RCTs nicht überzeugen:• Patientencharakteristika zu spezifisch (externe Validität)?• Geringe Validität der Messmethodik des klinischen Endpunkts?• Loss-to-follow-up, oder Verblindung problematisch?• Zu geringe Fallzahl?
• Bestehen Hinweise auf unerwünschte Wirkungen der Intervention?
• Wie groß ist der zu erwartende Effekt (zur Fallzahlplanung)?
Besteht kollektive Equipoise? – Darf randomisiert werden?
Basis klinischer Studien
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Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.
Rycroft-Malone, J., et al. (2012). "Realist synthesis: illustrating the method for implementation research." 7(1): 33..
Typen von Reviews/Literaturübersichten
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Narrative Review Systematische Review Realist Review Metasynthese, Meta-Ethnographie
• Ist die häufigste Art eines Literaturrückblicks
• Ziel ist es zu zeigen, wie Konzepte, Theorien und Methoden in bestimmten Themenbereichen entwickelt wurden
• frühere Forschungen zu bewerten, zu analysieren und zu synthetisieren
• wichtige Methodik in der evidenzbasierten Medizin
• fasst die Ergebnisse aller Studien zu einer medizinischen Behandlung zusammen, prüft ihre Qualität und analysiert sie nach einem festgelegten, methodisch durchdachten Prozess
• ein zunehmend populärer Ansatz für die Überprüfung und Synthese von Evidenz, die sich auf das Verständnis der Mechanismen konzentriert, nach denen eine Intervention funktioniert (oder nicht)
• Fasst qualitative Daten zusammen, um das Forschungsfeld neu zu interpretieren
• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen
Systematische Review
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A systematic review is …
“… a review which is prepared using a documented systematic approach, in order to minimisebias and random errors” (Chalmers/Altman, 1995)
Systematic Review. I. Chalmers and D. G. Altman (eds), BMJ Publishing Group, London, 1995.
• 1909 - 1988
• Studium in Cambridge
• Studium der Medizin in London
• Studium der Epidemiologie in London
• Kriegsgefangener in Deutschland
Archibald Cochrane
14
Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.Gerris J. (2008). The legacy of Archibald Cochrane: from authority based towards evidence based medicine. Facts Views Vis Obgyn. 2011; 3(4): 233–237.
“I remember at that time reading one of those propaganda pamphlets, considered suitable for POW [prisoner of war] medical officers about “clinical freedom and democracy”. I found it
impossible to understand. I had considerable freedom of choice of therapy: my trouble was
that I did not know which to use and when. (…) I knew that there was no real evidence that anything we had to offer had any effect on tuberculosis, and I was afraid that I shortened the
lives of some of my friends by unnecessary intervention.”„Poems from Prison“ (1954)
Archibald Cochrane
15Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.
Archibald Cochrane
16
"It is surely a great criticism of our profession that we have not organized a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomized controlled trials”
(1979)
Chalmers, I. (2008). Archie Cochrane (1909-1988). J R Soc Med. 2008 Jan; 101(1): 41–44.
The Cochrane Collaboration
17
1989: Entwicklung der Oxford Database of Perinatal Trials durch Iain Chalmers
1993: Weiterentwicklung der Datenbank in die Cochrane Pregnancy and Childbirth Database
1993: Gründung der Cochrane Collaboration
1993: Beginn der Arbeit am Cochrane Handbook
1995: Veröffentlichung der Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)
…2015: über 31000 Beitragende aus über 120 Ländern
www.cochrane.de, 2019
https://community.cochrane.org/handbook-sri/chapter-1-introduction/11-cochrane/112-brief-history-cochrane, 11.06.2019
Cochrane Deutschland
18
Gründung von Cochrane Deutschland im Jahr 1999
• als Regionales Zentrum der Cochrane Collaboration
• Ziel: Unterstützen der Cochrane Netzwerkmitglieder in Deutschland, sowie Öffentlichkeitsarbeit
Bis Ende 2013 Teil des Departments für Medizinische Biometrie & Medizinische Informatik der Universitätsklinik Freiburg
www.cochrane.de, 2019
https://www.cochrane.de, 11.06.2019
Cochrane Review Groups
19
Prozess von Registrierung bis Publikation einer Review
(Beispiel anhand der Brustkrebs Gruppe):
1. Einreichen eines Antragformulars für eine systematische Review an die Brustkrebs Gruppe.
• Vor dem Stellen eines Antrags unbedingt überprüfen, dass das Thema nichtmit bereits angenommenen Anträgen, Protokollen und Reviews überlappt
2. Im Falle der Annahme wird das Thema in der Cochrane Library registriert
3. Publizieren eines Protokolls in der Cochrane Library
4. Publikation und regelmäßiges Aktualisieren der Review in der Cochrane Library
www.cochrane.de, 2019
https://breastcancer.cochrane.org/whats-involved-doing-cochrane-systematic-review, 05.06.2019
Cochrane - Materialien
20
Cochrane Handbook:
http://handbook-5-1.cochrane.org/
RevMan5:
Vorbereitung von Protokollen und vollständigen Reviews, Erfassung von Studiencharakteristika, Erstellung von Tabellen und Grafiken, Meta-Analysen
https://community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman-5/revman-5-download
www.cochrane.de, 2019
Vorgehen
21
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Ziel der Literaturübersicht definieren
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Was ist eine gute Forschungsfrage?
Vorgehen
23
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Einschlusskriterien definieren
24
PICO(S) Framework:
P opulation
I ntervention (oder Exposition)
C ontrol – Vergleichs- oder Kontrollgruppe
O utcome – klinischer Endpunkt
(S tudiendesigns)
(S cope)
Einschlusskriterien definieren
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Studiendesigns:
Wann kommen zusätzlich Beobachtungsstudien infrage?
Scope:
Breit, oder eng gefasst? (geleitet durch die Forschungsfrage)
Vorgehen
26
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Literaturrecherche
27
Publikationsstatus:
- Nur im peer-review publizierte Studien?
- graue Literatur? (Konferenzabstracts, Doktorarbeiten, …)- Nicht publizierte Literatur?
(Forscher müssen kontaktiert werden; eine systematische Suche ist schwierig)
Zeit der Publikation:
- Wie weit zurück in die Vergangenheit?
Sprache:
- Englisch oder auch andere Sprachen?
Literaturrecherche
28
Datenbanken:
• Bei klinischen Fragen wenn möglich immer Medline (=Pubmed) und Embase
Literaturrecherche
29
Weitere Datenbanken sollten je nach Thema ergänzt werden:
• Cochrane Library (CENTRAL, etc.)
• Web of Science
• WHO Datenbanken (LILACS, AIM, IMEMR)
• Popline
• EconLit
• PsycINFO
• CINAHL
• …
Literaturrecherche
30
Suchstrategie:
• Meistens eine Kombination aus Thesaurus (MeSH Term) und Einzelschlagworten
• Dokumentation der Anzahl der Hits für unterschiedliche Suchstrategien (in Office oder RevMan 5)
• Festlegen auf eine Strategie
Literaturrecherche
31
Die Suche per Suchmaschine übersieht oft einzelne Studien, weshalb Literaturverzeichnisse der eingeschlossenen Studien nach Querverweisen („cross-references“) durchsucht werden sollten:
• Wenn nur wenige cross-references gefunden werden ist dies ein Qualitätsmerkmal der Suchstrategie
• Wenn viele cross-references gefunden werden, sollte die Suchstrategie überarbeitet werden
Literaturrecherche
32
Stephens G, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD011889.
Vorgehen
33
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Studien einschließen
34
Erstellen einer Liste aller in der Literaturrecherche identifizierten Studien
Bspw. Excel Tabelle: Je ein Blatt pro Datenbank mit Titel, Autor, Link zum Abstract
Studien einschließen
35
2 Personen entscheiden unabhängig voneinander über den Einschluss
Eine 3. Person entscheidet in Fällen, in denen keine Übereinstimmung herrscht
a.• screenen der Titel auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien
b.• screenen der Abstracts auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien
c.• screenen der Volltexte auf Übereinstimmung mit Einschlusskriterien
Studien einschließen
36
Dokumentation bspw. in
PRISMA flow diagram
Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(7): e1000097.
Vorgehen
37
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Datenextraktion
38
Alle extrahierten Informationen in zweiter Datenbank sammeln
• Ermöglicht schnelles Erstellen von Datensätzen für Metanalyse/Metaregression
Min. 2 Personen extrahieren die Daten im Idealfall unabhängig voneinander
Datenextraktion
39
„Good Practice Data Collection Form“ der Effective Practice and Organisation of Care Group
12 Seiten DIN A4!
Enthaltene Informationen:
Basisinformationen, Übereinstimmung mit Einschlusskriterien,
Studiendesign, risk-of-bias Assessment, Studienpopulation,
Intervention, Kontrollgruppe, Ergebnisse …
Vorlagen können als Ausgangspunkt für ein eigenes Formular verwendet werden.
https://epoc.cochrane.org/resources/epoc-resources-review-authors
Datenextraktion
40
Ausschnitt aus dem Good Practice Data Collection Form der EPOC Gruppe:
https://epoc.cochrane.org/resources/epoc-resources-review-authors
Vorgehen
41
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Literaturrecherche durchführen
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Qualität der einzelnen Studien bewerten
42
Hilfsinstrument zur Beurteilung von Interventionsstudien:
www.riskofbias.info
5 Domänen:
1. Beurteilung des Randomisierungsprozesses
2. Beurteilung von Effekten durch das Zuordnen einer Intervention
3. Beurteilung des Einflusses von fehlenden Messungen
4. Beurteilung des Einflusses von Messfehlern des klinischen Endpunktes
5. Beurteilung womöglich selektiv berichteter Ergebnisse
2 Personen bewerten die Qualiät unabhängig voneinander
Higgins JPT, et al. A revised tool for assessing risk of bias in randomized trials In: Chandler J, McKenzie J, Boutron I, Welch V (editors). Cochrane Methods. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 10 (Suppl 1). dx.doi.org/10.1002/14651858.CD201601
Qualität der einzelnen Studien bewerten
43
Stephens G, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD011889.
Qualität der einzelnen Studien bewerten
44
Hilfsinstrumente zur Beurteilung von Beobachtungsstudien:
QUIPS tool
Newcastle-Ottawa Scale for Cohort Study Quality
Hayden JA et al., Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med. 2013 Feb 19;158(4):280-6. doi: 10.7326/0003-4819-158-4-201302190-00009.
http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp
Vorgehen
45
1. Ziel der Literaturübersicht definieren
2. Einschlusskriterien der Studien definieren
3. Recherche
4. Studien identifizieren, die die Einschlusskriterien erfüllen
5. Daten der Studien extrahieren
6. Qualität der einzelnen Studien bewerten
7. Daten analysieren
8. Qualität der Literaturübersicht bewerten
9. Ergebnisse interpretieren
Daten analysieren
46
MetaanalyseKeine
Metaanalyse
Daten analysieren
47
Stephens G, Derry S, Moore RA. Paracetamol (acetaminophen) for acute treatment of episodic tension-type headache in adults. Cochrane Database ofSystematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No.: CD011889.
… und am Ende retten wir Leben …
49
“As with many interventions intended to prevent ill health, the effectiveness of parachutes has not been subjected to rigorous evaluation by using randomised controlled trials. Advocates of evidence based medicine have criticised the adoption of interventions evaluated by using only observational data. We think that everyone might benefit if the most radical protagonists of evidence based medicine organised and participated in a double blind, randomised, placebo controlled, crossover trial of the parachute.”
Gordon CS Smith & Jill P Pell (2003). Parachute use to prevent death and major trauma related to gravitational challenge: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2003; 327:1459-1461
Saks, M. and J. Allsop (2012). Researching health: Qualitative, quantitative and mixed methods, Sage.
Rycroft-Malone, J., et al. (2012). "Realist synthesis: illustrating the method for implementation research." 7(1): 33..
Typen von Reviews/Literaturübersichten
50
Narrative Review Systematische Review Realist Review Metasynthese, Meta-Ethnographie
• Ist die häufigste Art eines Literaturrückblicks
• Ziel ist es zu zeigen, wie Konzepte, Theorien und Methoden in bestimmten Themenbereichen entwickelt wurden
• frühere Forschungen zu bewerten, zu analysieren und zu synthetisieren
• wichtige Methodik in der evidenzbasierten Medizin
• fasst die Ergebnisse aller Studien zu einer medizinischen Behandlung zusammen, prüft ihre Qualität und analysiert sie nach einem festgelegten, methodisch durchdachten Prozess
• ein zunehmend populärer Ansatz für die Überprüfung und Synthese von Evidenz, die sich auf das Verständnis der Mechanismen konzentriert, nach denen eine Intervention funktioniert (oder nicht)
• Fasst qualitative Daten zusammen, um das Forschungsfeld neu zu interpretieren
• Hilft bei der Entwicklungneuer Theorien über ein Phänomen und es zu verstehen
degenerative Erkrankung der zentralen Netzhaut, der Makula Bei der fortgeschrittenen AMD unterscheidet man zwischen trockener
(geographischen) und feuchten (neovaskulären) AMD
Epidemiologie:
• Mit 50% die häufigste Ursache für Sehbehinderungen im Alter > 60 Jahre• Im Jahr 2012 geschätzte 1.608.000 AMD- Betroffene
Risikofaktoren:
• Fortgeschrittenes Alter• Erbliche Vorbelastung• Rauchen
(BVA, 2018)51
Altersbedingte Makuladegeneration (AMD)
Symptome:
Anfangsstadium: • ohne Symptome
Fortgeschrittenes Stadium:
• Verzerrungen von geraden Linien • Kreisrunder Gesichtsfeldausfall• Visusveränderungen bis hin zu Sehbehinderung bzw. Erblindung
(BVA, 2018) 52
Altersbedingte Makuladegeneration (AMD)
https://www.augenklinik.de/aktuelles/artikel/informationsabend-zur-amd-altersbedingte-makuladegeneration.html
.
• Was bedeutet eine Sehbehinderung aufgrund der AMD für Menschen im Alter ?
• Wie bewältigen die Betroffenen ihren Alltag mit Sehbehinderung?
• Wie beurteilen Betroffene mit AMD ihre medizinische Versorgung ?
Forschungsfragen einer Metasynthese zu AMD
53Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis
Protokoll
54Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis
Datenextraktion
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 55Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 56
Ergebnisse
Flow- Chart
57Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis
Being independent for a long time,
most of your life, you feel as if you
are putting your carer to an
unnecessary burden at times
Coping with vision lossLebensstil ändern
Positivität
“What I used to do by sight, I can do by feel in many cases… You figure a lot of these
things out by yourself, you have to.”
A life shaped by lossesVerlust des Sehens
Verlust von täglichen AktivitätenVerlust der Selbstständigkeit
„I can‘t read the magazines. It‘s the mainthing that changed my life completely“
The burden of medical treatmentInformationsdefizit über AMD &
HilfsangeboteNebenwirkungen der AMD
“ I received no news about the result. They said nothing. I did not get to know what
was going on..”
“ Being independent for a long time, most of your life, you feel as if you are putting your carer to an
unnecessary burden at times”
Thier, Holmberg. Under Review. The patients’ view: Age-related macular degeneration and its effects - A meta-synthesis
Back to Cochrane…..
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 59
“‘The Germans dumped a young Soviet prisoner in my ward late one night. … He had obvious gross bilateral cavitation and a severe pleural rub. I thought the latter was the cause of the pain and the screaming. I had no morphia, just aspirin, which had no effect. I felt desperate. I knew very little Russian then and there was no one in the ward who did. I finally instinctively sat down on the bed and took him in my arms, and the screaming stopped almost at once. He died peacefully in my arms a few hours later. It was not the pleurisy that caused the screaming but loneliness. It was a wonderful education about the care of the dying. I was ashamed of my misdiagnosis and kept the story secret.’”(Cochrane, Archie, L, (with Max Blythe), One man's medicine, London: British Medical Journal (Memoir Club) 1989; p 82)
Hurwitz, B. (2017). Narrative Constructs in Modern Clinical Case Reporting. Studies in History and Philosophy of Science; 62:65-73
Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
Vortrag an der MHB im Rahmen des Workshops klinische Studien
14. Juni 2019
Alexandra NoltingAbteilung Fachberatung Medizin
Gemeinsamer Bundesausschuss
Seite 2 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Antworten (in % der Befragte):35% wussten es nicht
31% Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen
24% Bundesministerium für Gesundheit
7% G-BA
Frage: Wer entscheidet über die Leistungen in der Versorgung
im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV)?
Seite 3 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Agenda
1. G-BA: Aufgaben, Strukturen und Rolle im Gesundheitswesen
2. Nutzenbewertung im G-BA und EbM
3. Klinische Studien zur Erprobung neuer Methoden
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© 2019, Alexandra Nolting
Agenda
1. G-BA: Aufgaben, Strukturen und Rolle im Gesundheitswesen
2. Nutzenbewertung im G-BA und EbM
3. Klinische Studien zur Erprobung neuer Methoden
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Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)
G-BA regelt die Leistungsansprüche, aber nicht deren Vergütung! X
• …ist das oberste Beschlussgremium der gemeinsamenSelbstverwaltung von Ärzten, Zahnärzten, Psycho-therapeuten, Krankenhäusern und Krankenkassen(„Träger“)
• …konkretisiert in Form von Richtlinien (untergesetzlicheNormen) verbindlich den Leistungskatalog der GKV für etwa70 Millionen Versicherte
• …steht unter der Rechtsaufsicht des BMG, ist aber keinenachgeordnete Behörde
• Gesetzliche Grundlage: §§ 91, 92 SGB V
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Arbeitsteilung / Rechtsstellung G-BA
• Gesetzgeber stellt grundlegende Anforderungen
• Ausgestaltung durch die sogenannte Selbstverwaltung (u.a. Gemeinsamer Bundesausschuss)
• ergänzende Maßnahmen auf Landesebene / vertragliche Regelungen der Selbstverwaltungspartner
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Zentraler Auftrag des G-BA
Gewährleistung einer ausreichenden,zweckmäßigen und wirtschaftlichen Versorgung
Konkretisierung und Ausgestaltung desLeistungskatalogs der GKV
• u.a. durch Bewertung von Methoden hinsichtlich Nutzen, medizinischer Notwendigkeit und Wirtschaftlichkeit
Verfahrensordnung des G-BA (seit 2005):
• strukturierter Verfahrensablauf für Beratungen im G-BA
• einheitliche und sektorenübergreifende Regelung der Anforderungen an die wissenschaftliche Bewertung des Nutzens und der medizinischen Notwendigkeit von Maßnahmen
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Zusammensetzung des Plenums
GKV-Spitzenverband (vertritt gesetzliche Kassen)
Patientenvertreter: Mitberatungs- und Antragsrecht,Kein Stimmrecht
DKG: Deutsche Kranken-hausgesellschaftKBV: Kassenärztliche BundesvereinigungKZBV: Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung
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Strukturen - Unterausschüssezusätzlich:
zur Zeit 126 aktive AGs
Plenum
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© 2019, Alexandra Nolting
Exkurs: Die Geschäftsstelle
Aufgaben u.a.: • inhaltliche Vor- und Nachbereitung von Sitzungen, Erstellen
der Beratungsunterlagen, Moderation, Protokollführung • juristische und methodische Beratung der Gremien sowie
wissenschaftliche Recherchen• Presse-/ Öffentlichkeitsarbeit; Beantwortung Anfragen
Vertretung des G-BA nach Außen (Vorträge, Gericht…)
Zur Neutralität verpflichtet
• neutrale und unabhängige Geschäftsführung der Gremien;
• Transparenz der Verfahren sichern
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© 2019, Alexandra Nolting
• medizinisch-(zahn)ärztliche Vorgehensweisen
• mit eigenem theoretisch-wissenschaftlichen Konzept (Kombination von Intervention und Indikation/Population)
• von anderen Verfahren unterscheidbar• systematische Anwendung in der Untersuchung
oder Behandlung bestimmter Krankheiten• ‚Methode‘ und ‚Medizinprodukt‘ und ‚Hilfsmittel‘
nicht identisch
• Hilfsmittel dient dem Behinderungsausgleich• bei Methode ärztliches Behandlungskonzept
erforderlich
Was sind Untersuchungs- oder Behandlungsmethoden?
Seite 12 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Methodenbewertung
nach Antragstellung durch
G-BA-Träger
• Früherkennung von
Krankheiten (§ 25 Abs. 3
SGB V)
• vertragsärztliche
Versorgung (§ 135 Abs. 1
SGB V)
• Krankenhausbehandlung
(§ 137c Abs. 1 SGB V)
Wege in die Methodenbewertung
Seite 13 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Wege in die Methodenbewertung
zu Lasten der GKV erbringbare Untersuchungs- und
Behandlungsmethoden
Vertragsärztliche
Versorgung
Verbot mit Erlaubnisvorbehalt
Krankenhausbehandlung
Erlaubnis mit
Verbotsvorbehalt
Seite 14 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Gemeinsamer Bundesausschuss
Unterausschuss
Arbeitsgruppe
Unterausschuss
Gemeinsamer Bundesausschuss
IQWiG
BMG
Antrag
Stellungnahmeverfahren
Auftrag
Nutzen-bewertung
untergesetzliche Norm
Nutzen
NotwendigkeitWirtschaftlichkeitQualitätskriterien
Methode
BÄK u.a.
Methode
Einschätzungen
GKV-SpitzenverbandKBV/DKG/KZBVPatientenorganisationen…
HerstellerFachgesellschaftenWissenschaftPatientenorganisationenEinzelpersonen
Seite 15 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Agenda
1. G-BA: Aufgaben, Strukturen und Rolle im Gesundheitswesen
2. Nutzenbewertung im G-BA und EbM
3. Klinische Studien zur Erprobung neuer Methoden
Seite 16 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Evidenzbasierte Medizin (EbM)
In der Praxis bedeutet das:
Integration individueller klinischer Expertise mit der bestverfügbaren externen Evidenz aus der systematischen Forschung.
Sackett D et al., British Medical Journal 1996
Evidenzbasierte Medizin ist der gewissenhafte, ausdrückliche und vernünftige Gebrauch der gegenwärtig besten externen,
wissenschaftlichen Evidenz für Entscheidungen in der medizinischen
Versorgung individueller Patienten.
Seite 17 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Anwendung der EbM im G-BA
Fragestellung
Literaturrecherche
Evidenzbewertung
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf
die Fragestellung
1.
2.
3.
4.
Seite 18 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Fragestellung: PICO-Schema
Population Genaue Beschreibung der Patienten (Krankheitsbild mit Schweregrad etc.)
Intervention Untersuchte Behandlung
Komparator Alternativmaßnahme (auch möglich: keine Behandlung)
Outcome Patientenrelevanter Endpunkt:Mortalität, Morbidität, Lebensqualität
Studientyp z.B. RCT
Fragestellung1.
Seite 19 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Suche nach wissenschaftlicher Evidenz
• Recherche sollte systematisch, nachvollziehbar und dokumentiert sein.
• Literaturdatenbanken:
• Medline/Pubmed• CENTRAL• Web of Science• Cochrane Library• OVIS (z.B. PsycINFO)• graue Literatur• Etc.
• Studienregistersuche
Literaturrecherche2.
Seite 20 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Gesamtbewertung des Nutzens im G-BA(gemäß Verfahrensordnung)
• Der Nutzen einer Methode ist durch qualitativ angemessene Unterlagen zu belegen. Soweit möglich Evidenzstufe I mit patientenrelevanten Endpunkten (z. B. Mortalität, Morbidität, Lebensqualität)
• Bei seltenen Erkrankungen, bei Methoden ohne vorhandene Alternative oder aus anderen Gründen (…) erfolgt die Nutzen-Schaden-Abwägung einer Methode mit Unterlagen niedrigerer Evidenzstufen
• zum Schutz der Patientinnen und Patienten bedarf es umso mehr einer Begründung, je weiter von der Evidenzstufe I abgewichen wird
Evidenzbewertung3.
Seite 21 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Fallserien und andere nicht-vergleichende Studien
Physiologische ÜberlegungenExpertenmeinungen, usw.
Die Stufen der Evidenztreppe (vereinfacht)
• kein Vergleich mit einer unbehandelten Gruppe oder einer Gruppe mit einem Alternativpräparat
• daher kein Rückschluss auf den kausalen Zusammenhang von Behandlung und Ergebnis (niedrige Evidenz)
Seite 22 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Prospektiv vergleichende Kohortenstudien
Retrospektiv vergleichende Studien
Die Stufen der Evidenztreppe (vereinfacht)
Der Werdegang der Patienten wird beobachtet: finden wir in der Gruppe mit dem neuen Medikament mehr Patienten mit Therapieerfolg?
Seite 23 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Die Stufen der Evidenztreppe (vereinfacht)
Randomisierte kontrollierte Studie (RCT)
• Zufällige Zuordnung der Gruppenteilnehmer (Randomisierung)
• Verblindung
Seite 24 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Interventionsgruppe
Zeit
krank
krank
gesund
gesund
randomisiert, prospektiv
Randomisiert kontrollierte Studie
Kontrollgruppe
Seite 25 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Evidenztreppe: Therapieverfahren (vollst.)
II a Sys. Übersichtsarbeiten v. Studien der Evidenzstufe IIbb Prospektiv vergleichende Kohortenstudien; nicht random.
III Retrospektiv vergleichende Studien
IV Fallserien und andere nicht-vergleichende Studien
VPhysiologische ÜberlegungenExpertenmeinungen, usw.
ISys. Übersichtsarbeiten v. Studien der Evidenzstufe IbRandomisierte kontrollierte Studie
ab
Seite 26 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Gütekriterien einer Studie
Wesentliche Qualitätsmerkmale guter Studien:• Geplant (a priori festgelegtes Studiendesign)
• Ausreichender Stichprobenumfang (Fallzahlschätzung)
• Klare Hypothesen
• Randomisierung und Randomisierungszuweisung
• Min. eine Kontrollgruppe (wenn möglich verblindet)
• Korrekte Durchführung des Studienprotokolls
• Adäquate statistische Methoden (z.B. ITT-Analysen)
• Niedrige Drop-out-Raten
• Etc.
Seite 27 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Herabsteigen auf der Evidenztreppe
• der G-BA hat verschiedene Möglichkeiten, um auch bei fehlender oder schwacher Evidenz zu begründeten (auch positiven) Entscheidungen zu gelangen
• die Anerkennung einer Methode aufgrund Unterlagen niedriger Evidenzstufe ist besonders begründungspflichtig
• im Vordergrund steht dabei der Patientenschutz• besondere Nutzen/Risiko-Abwägung
erforderlich
Seite 28 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Beantwortung der Fragestellung
Übertragbarkeit der Studienergebnisse auf die Fragestellung4.
InterneValidität
ExterneValidität
Vermeidung von möglichen Fehlern bei der Planung, Durchführung, Analyseund Präsentation
Generalisierbarkeit und Übertragbarkeit der Ergebnisse (Ein- und Ausschlusskriterien)
Abwägungsprozess mit u.a. epidemiologischen, ökonomischen, ethischen, versorgungspraktischen Überlegungen
und Evidenzbelegen
Seite 29 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Agenda
1. G-BA: Aufgaben, Strukturen und Rolle im Gesundheitswesen
2. Nutzenbewertung im G-BA und EbM
3. Klinische Studien zur Erprobung neuer Methoden
Seite 30 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Regelungsinstrumente des G-BA in der Methodenbewertung (vor 2012)
Nutzen Beratung nach §135 (ambulant)
Beratung nach §137c (stationär)
Nutzenbeleg Anerkennung Verbleib
kein Nutzenbeleg keine Anerkennung Ausschluss
kein Nutzenbeleg, aber Studien erwartet
Aussetzung Aussetzung
Evidenzlage unzureichend aber: Hinweise auf möglichen Nutzen jedoch keine Studien erwartet oder geplant
? ?
Seite 31 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Regelungsinstrumente des G-BA in der Methodenbewertung (seit 2012)
Nutzen Beratung nach §135 (ambulant)
Beratung nach §137c (stationär)
Nutzenbeleg Anerkennung Verbleib
kein Nutzenbeleg + kein
„Potenzial“keine Anerkennung Ausschluss
kein Nutzenbeleg, aber Studien erwartet
Aussetzung Aussetzung
Evidenzlage unzureichend aber: Hinweise auf möglichen Nutzen und keine Studien erwartet oder geplant
= „Potenzial“
Erprobung nach §137e Erprobung nach §137e
Seite 32 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
• durch MP-Hersteller,
auf dessen Einsatz die
zu erprobende
Methode maßgeblich
beruht oder durch
• einen Anbieter der zu
erprobenden Methode
antragsgesteuerte
Methodenbewertung
gemäß §137e SGB V
Methodenbewertung
nach Antragstellung durch
G-BA-Träger
• Früherkennung von
Krankheiten (§ 25 Abs. 3
SGB V)
• vertragsärztliche
Versorgung (§ 135 Abs. 1
SGB V)
• Krankenhausbehandlung
(§ 137c Abs. 1 SGB V)
Wege in die Methodenbewertung seit 2012
Erprobung nur wenn Potenzial vorhanden
Seite 33 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Voraussetzung 1
• Aufwändigere, für den Patienten invasivere oder bei bestimmtenPatienten nicht erfolgreich einsetzbare Methoden können ersetztwerden,
• die Methode hat weniger Nebenwirkungen,• die Methode bietet eine Optimierung der Behandlung oder• die Methode kann in sonstiger Weise eine effektivere Behandlung
ermöglichen.
Voraussetzung 2
Es liegen so aussagefähige wissenschaftliche Unterlagen vor, dass aufdieser Grundlage eine Studie (i.d.R. randomisierte kontrollierte Studie)geplant werden kann, die eine Bewertung des Nutzens der Methode aufeinem ausreichend sicheren Erkenntnisniveau erlaubt.
Wann hat eine Methode Potenzial?
Seite 34 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
• Antragsteller reicht Unterlagen beim G-BA ein
• formale Prüfung durch Geschäftsstelle (Vollständigkeit), ggf.Nachbesserungen
• IQWiG prüft und bewertet die vorgelegten Unterlagen innerhalbvon 6 Wochen (keine Nachbesserung und Ergänzung)
Bescheid an Antragssteller innerhalb einer Frist von 3 Monaten,nachdem Vollständigkeit festgestellt wurde.
Wichtig: Die positive Feststellung des Potenzials begründet keinenAnspruch des Antragstellers auf eine Erprobung nach §137e SGB V.
Potenzialbewertung bei Antrag nach § 137e
Seite 35 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Welche Aussagesicherheit muss vorliegen?
Potenzialbeleg Nutzenbeleg
• RCTs oder systematische Übersichtsarbeiten von RCTs(LoE I)
• mindestens kleine Effekte bei geringer Ergebnissicherheit (LoE II: prospektive vergleichende Kohortenstudie mit Confounder-Kontrolle)
• niedrigere Evidenzstufen bei seltenen Erkrankungen, bei Methoden ohne vorhandene Alternative oder aus anderen Gründen (z. B. medizinische Notwendigkeit)
• mindestens mittlere Effekte bei sehr geringer Ergebnissicherheit (LoE III: sonstige Vergleichsstudien)
• große Effekte bei minimaler Ergebnissicherheit (LoE IV: nicht-vergleichende Studien, z. B. Fallserien)
• Surrogatendpunkte (RR, BZ, Lungenfunktion) und/oder patientenrelevante Endpunkte (Morbidität, Mortalität, Lebensqualität)
• grundsätzlichpatientenrelevante Endpunkte
Evidenzlücke
Seite 36 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Bewertung von
Methoden mit
Medizinprodukten hoher
Risikoklasse
gemäß §137h SGB V
• durch MP-Hersteller, auf dessen Einsatz die zu erprobende Methode maßgeblich beruht oder durch
• einen Anbieter der zu erprobenden Methode
antragsgesteuerte
Methodenbewertung
gemäß §137e SGB V
Methodenbewertung
nach Antragstellung durch G-BA-Träger
• Früherkennung von Krankheiten (§ 25 Abs. 3 SGB V)
• vertragsärztliche Versorgung (§ 135 Abs. 1 SGB V)
• Krankenhausbehandlung (§ 137c Abs. 1 SGB V)
Wege in die Methodenbewertung seit 2016
• MP Klasse IIb oder III, besonders invasiv
• neues theoretisch-wissenschaftliches Konzept
• erstmaliger NUB-Antrag und noch kein OPS (Stichtag 23.7.2015)
Seite 37 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
• in der Krankenhausbehandlung sollen Methoden, derentechnische Anwendung maßgeblich auf dem Einsatz eines Medizinprodukts mit Risikoklasse IIb oder III
beruht ODER von Medizinprodukten, die den aktivenimplantierbaren Medizinprodukten zuzuordnen sind
und
deren Anwendung einen besonders invasiven Charakteraufweist
• mit Blick auf Potenzial bzw. Nutzen vom G-BA geprüftwerden
• Begründung: Herstellung von Versorgungssicherheitaufgrund des besonders invasiven Charakters dieserEingriffe
Bewertung von Methoden mit Hochrisiko-
Medizinprodukten gemäß §137h SGB V
Seite 38 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Ablauf des Verfahrens
im Vorfeld
Benehmen mit MP-Hersteller
KrankenhausInEK
G-BA
Ergänzung weiterer Informationen
(weitere KH und MP-Hersteller)
Nutzen ist als belegt
anzusehen
Kein Potenzial einer
erforderlichen Be-
handlungsalternative
Nutzen nicht als hin-
reichend belegt anzu-
sehen, aber Potenzial
Prüfung, ob QS-M
nach § 136 nötig
Entscheidung über
Ausschluss Methode
2 Wochen
1 Monat
3 Monate
Informationen über Stand wissenschaftliche
Erkenntnisse der Methode
Beratung hinsichtlich der Erfüllung der Voraussetzung(verbindlich und kostenlos)
Bewertung
Entscheidung über
Erprobungs-RL
erstmalige NUB-Anfrage zu Methode mit
MP „hoher Risikoklasse“
Eingangsbestätigung
Entscheidung über
Voraussetzungen
Bewertungsergebnis
Plausibilitätsprüfung
Voraussetzungenu. a. neues theor.-wiss. Konzept
MP „hoher Risikoklasse“
Bekanntmachung der
Informationen
Seite 39 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Ablauf des Verfahrens
im Vorfeld
Benehmen mit MP-Hersteller
KrankenhausInEK
G-BA
Ergänzung weiterer Informationen
(weitere KH und MP-Hersteller)
Nutzen ist als belegt
anzusehen
Kein Potenzial einer
erforderlichen Be-
handlungsalternative
Nutzen nicht als hin-
reichend belegt anzu-
sehen, aber Potenzial
Prüfung, ob QS-M
nach § 136 nötig
Entscheidung über
Ausschluss Methode
2 Wochen
1 Monat
3 Monate
Informationen über Stand wissenschaftliche
Erkenntnisse der Methode
Beratung hinsichtlich der Erfüllung der Voraussetzung(verbindlich und kostenlos)
Bewertung
Entscheidung über
Erprobungs-RL
erstmalige NUB-Anfrage zu Methode mit
MP „hoher Risikoklasse“
Eingangsbestätigung
Entscheidung über
Voraussetzungen
Bewertungsergebnis
Plausibilitätsprüfung
Voraussetzungenu. a. neues theor.-wiss. Konzept
MP „hoher Risikoklasse“
Ve
röffe
ntlich
un
ge
n
Bekanntmachung der
Informationen
Seite 40 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
„zugleich“ mit NUB-Anfrage• ist das Krankenhaus verpflichtet, dem G-BA Informationen
über den Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse überdie angefragte Methode zu übermitteln
• dazu muss Formular nach Anlage V d. 2. Kapitels VerfOvollständig ausgefüllt und von Krankenhaus unterschriebenan G-BA gesandt werden
Möglicher Zeitraum
• entsprechend zeitl. begrenzter Zulässigkeit der NUB-Anfragen auch hier der Zeitraum vom 01.09. bis 31.10.jedes Jahres
Informationspflicht des Krankenhauses
Seite 41 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
• alleinige Bewertungsgrundlage sind die übermittelten
Informationen des Krankenhauses bzw. weiterer
Krankenhäuser und MP-Hersteller
• keine Amtsermittlungspflicht des G-BA; die
Einbeziehung etwaiger eigener Recherchen ist damit nichtausgeschlossen
• herkömmliche Kriterien zur Bewertung von Nutzen und
Potenzial gelten auch hier
• keine Richtlinienqualität der Beschlüsse, also kein
Nichtbeanstandungsverfahren durch BMG; dennoch
Veröffentlichung im BAnz und Tragende Gründe auf
www.g-ba.de
Was entscheidet der G-BA?
Seite 42 | 8. Juli 2019 |Nutzenbewertung von Untersuchungs- und Behandlungsmethoden im G-BA – neuere Entwicklungen. Jahrestreffen der DFGMA© 2016, Alexandra Nolting; Abteilung Fachberatung Medizin in der Geschäftsstelle des G-BA
Wesentliche Unterschiede der Verfahren
Prozessschritt Verfahren nach §137e Verfahren nach §137h
Antragstellung Antragsteller = Hersteller des MP oder Unternehmen, die als Anbieter einer neuen Methode einwirtschaftliches Interesse haben
„Antragsteller“ = Krankenhäuser (im Benehmen mit dem MP-Hersteller)
- Zeitpunkt Jederzeit „zugleich“ mit einer NUB- Anfrage beim InEK
- Inhalt Neue Methoden und Methoden mit maßgeblichem MP
Methoden mit maßgeblichem MP hoher Risikoklasse gem. MeMBV
Evidenzlücke aufzeigen! Studien zum Nutzen können schon vorliegen
- Ausgang Methoden mit Potenzial können
erprobt werdenMethoden mit Potenzial und ohne Nutzennachweis müssen erprobt werden; Methoden ohne Potenzial sind auszuschießen
Seite 43 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Kontaktdaten:
Seite 44 | 14. Juni 2019 | Forschungsworkshop klinische Studien. Klinische Studien als Grundlage für Systementscheidungen
© 2019, Alexandra Nolting
Literatur
• Bertelsmann, H., Roters, D., & Bronner, D. (2007). Vom Nutzen der Nutzenbewertung: Die Prinzipien der evidenzbasierten Medizin und des Health Technology assessments als Entscheidungsgrundlage des Gemeinsamen Bundesausschusses. Zeitschrift für ärztliche Fortbildung und Qualität im Gesundheitswesen, 101(7), 455-462.
• IQWiG. Allgemeine Methoden, Version 5.0, 2017
• G-BA: https://www.g-ba.de/
• G-BA Geschäftsbericht 2016. https://www.g-ba.de/institution/service/publikationen/geschaeftsberichte/
• SGB V: Fünftes Buch Sozialgesetzbuch
Fallzahlplanung und Randomisierung
in klinischen Studien
Prof. Dr. Michael Hauptmann
Institut für Biometrie und Registerforschung
14.6.2019
2
Methode Ziel Beobachtungsstudien Clinical Trials
Verblindung Bias ↓(Design)
− Falls möglich
Randomisierung Bias ↓(Design)
− + (≥ Phase 2)
Adjustieren, Propensity
Bias ↓(Analyse)
+ (+)
Fallzahlplanung Precision ↑(Design)
+ +
Methodische Aspekte klinischer Studien
3
Stichprobe versus Grundgesamtheit
4
• Zufällige Zuordnung zu Behandlungsarmen
• Nach Überprüfung der Einschluss-/Ausschlusskriterien
• Zur Vermeidung von confounding bias (Störgrössen-Verzerrung)
• Randomisierung keine Garantiefür Gleichverteilung (bei kleinenStichproben)
Randomisierung
5
Blockrandomisierung
• Um Gleichverteilung zu erzwingen1
• Gleichverteilung anderer Variablen?
1https://www.bmj.com/content/343/bmj.d7139
6
Stratifizierte Randomisierung
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 7
Randomisierung & Power
8
Schätzen und Testen
• Präzision einer Schätzung (Standardabweichung, Konfidenzintervall) steigt mit Stichprobenumfang
• Relevant für Schätzung absoluter Werte und für Vergleich (Hypothesentest)
Non-inferiority/superiority testing
• H0: parameter ≤ -δ• H1: parameter >-δ
Equivalence testing
• H0: parameter ≤ −δ or parameter ≥ δ• H1: −δ < parameter < δ
Equality/inequality testing
• H0: parameter = δ• H1: parameter ≠ δ
• (or parameter >δ,
• or parameter <δ)
δ: non-inferiority/superiority/equivalence margin
Hypothesen-Tests
10
Klinische Studien sind Messgeräte mit Fehlern
1-β = Statistische Powerhttps://www.bmj.com/content/348/bmj.g3557https://www.bmj.com/content/347/bmj.f6282
• Nullhypothese: Neue Behandlung ist gleich gut wie Standard• Alternative: Neue Behandlung ist besser als Standard• Wahrheit unbekannt: Neue Behandlung besser oder schlechter• Daten sammeln & statistisch analysieren um Nullhypothese zu verwerfen• Testresultat signifikant oder nicht (Nullhypothese verwerfen oder nicht)
11
Statistische Power & Stichprobenumfang
• Fehler 1. und 2. Art können gewählt werden• Je grösser Fehler 1. Art, um so kleiner Fehler 2. Art (und umgekehrt)• Traditionell: Fehler 1. Art α < 5%
Fehler 2. Art β <20% (d.h. Power = 1 – β > 80%) • Stichprobenumfang ist Funktion von
αβ
VerteilungsannahmenErwarteter (unbekannter) Effekt/UnterschiedStatistisches Testverfahren
• Power zu niedrig (zu wenig Patienten) → wahrer Effekt wird übersehen• Power zu hoch (zu viele Patienten) → kleiner irrelevanter Effekt wird
entdeckt• Mehr Power erhöht
die Chance eines signifikanten Ergebnisses die Replikation früherer Ergebnisse, falls wahr das Vertrauen in nicht-signifikante Ergebnisse
12
Beispiel
• Arztkarriere: 100 RCTs mit 80% Power und α=5%
• Neue Behandlung besser als Standard in 50 RCTs (Equipoise)
• Erwartung 10 der 50 überlegenen
Behandlungen nicht signifikant 2-3 der 50 unterlegenen
Behandlungen signifikant
13
Zutaten der Fallzahlberechnung
• Outcome• Type of a test (e.g., independent t -test, paired t-test, ANOVA, regression, etc.)• Significance level (5%)• Power (80% or 90%)• Expected effect size (e.g., HR=0.5, fold change in response rate)• Absolute outcome rate (e.g., median survival in placebo group, response rate in
untreated)• Justification for each of them (pilot data, previous studies, convention)• Based on assumptions and educated guesses, the analyses give a "best case
scenario" estimate of necessary sample size• Good strategy is to compute the required sample size for different levels of effect
size, α, power, and present N in a range instead of a single number
14
Breast cancer: QoL after mastectomy compared to
QoL after breast conserving surgery
Hypothesis: QoL maybe better after breastconserving surgery vsmastectomy
Assumptions: yM = 15yBCT = 25σM=σBCS=13
Question: How manywomen are needed todetect the differencewith 90% power?
http://gpower.hhu.de/
Difference in two independent proportions,
example
Example sarcoma patients:
Standard treatment 25x2Gy radiotherapy without chemotherapy New treatment 25x2Gy radiotherapy with chemotherapy
New treatment may increase proportion of patients with necrosisƸ𝑝𝑐= 30% , Ƹ𝑝𝐸 = 45% , 𝑛𝑐= 50 , 𝑛𝑐 = 50
→ What power do we have?
http://www.gpower.hhu.de
J.Zavrakidis Sample and Power Calculations May 28, 2018
Difference in two independent proportions,
example
Example sarcoma patients:
Standard treatment 25x2Gy radiotherapy without chemotherapy New treatment 25x2Gy radiotherapy with chemotherapy
New treatment may increase proportion of patients with necrosisƸ𝑝𝑐= 30% , 𝑛𝑐= 50 , 𝑛𝑐 = 50
→ W hich effect size can we detect with 80% power?
http://www.gpower.hhu.de
J.Zavrakidis Sample and Power Calculations May 28, 2018
17
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 18
Randomisierung & Power
19
Ergebnis
20
Adjustments of Sample Size Analysis
• Loss to follow-up: participants withdraw from the study, are lost to follow-up, increase sample size by, e.g., 10%
• Multiple regression: testing multiple hypotheses since many effect sizes are estimated, N > 10 ∗ ( # prognostic factors), adjustment of α for multiple testing
• Interaction: subgroup analyses require at least four times larger sample size than analyses of overall association
• In small studies (5-30 patients)• Only large effects can be detected• Fewer options with respect to appropriate statistical procedure, e.g.
correlations, logistic regression, multilevel modeling are not appropriate• Generalizability of the results may also be questionable• Precision of the point estimation is low, wide CIs
21
Methode Ziel Beobachtungs-
studien
Clinical Trials
Verblindung Bias ↓ − Falls möglich
Randomisierung Bias ↓ − + (≥ Phase 2)
Adjustieren,
Propensity
Bias ↓ + (+)
Fallzahlplanung Precision ↑ + +
Zusammenfassung
http://statpages.info/http://gpower.hhu.de/http://dceg.cancer.gov/tools/design/power
• Gutes Design Klare Endpunktdefinition − Verblindung Ausreichende Power − Clevere Methode Gute statistische Analyse − Blockrandomisation→ starke Schlussfolgerungen (bei positivem oder negativem Ergebnis)
Prof. Dr. Michael HauptmannLehrstuhl für Biometrie und Registerforschung+49 3391 [email protected]
Medizinische Hochschule Brandenburg CAMPUS GmbH (gemeinnützig)Fehrbelliner Straße 3816816 Neuruppinwww.mhb-fontane.de
23
• Binär → Kontingenztafel, logistische Regressionz. B. Survival at one year ja/nein
• Einmaliger stetiger Wert → T-Test, lineare Regression, ANOVAz. B. Score eines kognitiven Tests
• Einmalige Anzahl → T-Test, Poisson-Regressionz. B. Häufigkeit nächtlicher Wadenkrämpfe innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn
• Unterschied zwischen 2 Werten → T-Test, lineare Regressionz. B. Vorher-nachher, rechts-links
• Survival → Kaplan-Meier, Logrank-Test, Cox-Regressionz. B. Time to progression
Endpunkte und statistische Analysemethoden
Forschungsworkshop Klinische Studien
Aufbau eines Forschungsbereichs - Erfahrungsbericht
Prof. Dr. Martin Heinze
14.06.2019
BAUER ET AL. (2009) Efficacy of an algorithm-guided treatment compared with treatment as usual: a randomized, controlled study of inpatients with depression. J Clin Psychopharmacol 29:327-33.
RESULTS:
Patients receiving SSTR had a significantly shorter time to remission (7.0 +/- 0.9 weeks vs 12.3 +/- 1.8 weeks for TAU). Compared with that in remitters in SSTR, the number of strategy changes was significantly higher in TAU remitters (3.0 +/- 2.7 and 1.0 +/- 1.5) and had more psychotropic medications (fix agents: 3.0 +/- 1.5 and 1.9 +/- 1.1; optional agents: 1.5 +/- 1.0 and 0.9 +/- 0.7). Although more patients dropped out of the SSTR group (33 of SSTR, 12 of TAU), the probability of remission tended to be higher in SSTR.
CONCLUSIONS:
Algorithm-guided treatment produces better outcomes and less frequent medication changes than TAU. A systematic, stepwise, measurement-based approach to the treatment of depressed inpatients is warranted.
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 2
Aufbau eines Forschungsbereichs - Strategie
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 3
• Ausgangsproblematik
• Analyse der Ist-Situation
• Eigene klinische Stärken
• Entwicklung des Forschungsprogramms
• Bildung von Arbeitsgruppen
• Projektmanagement
• Anträge
• Partner finden
Entwicklungsprozess Rüdersdorf
Januar 2015: Gründung einer klinikinternen Projektgruppe „Aufbau Hochschulklinik“ unterEinbeziehung der an Forschung interessierten Kollegen, Geschäftsführung, Controlling, QM, IT,Personalabteilung
bis Juni 2015: Konzepterstellung, Definition von Schwerpunkten & internen Zielen
Personalakquise, Gründung zweier Forschungsgruppen
Strategiebildung: Schaffung von Vorarbeiten, Antragsfähigkeit herstellen
Entwicklung externer Kooperationen
Verwaltung: Investitionsplanung, Raumplanung
zweimal jährlich Projektsitzungen und Auswertungen
Evaluation
Datum 2019
• also kurze Zeit
Vorteil: Kriterien des Wissenschaftsrat sind bekannt
• Kriterien
In der Regel Versorgungsklinik
Ltd. Arzt und wenige Mitarbeitende mit Forschungserfahrung
Keine forschungsfördernde Motivation
„alles zusätzliche Arbeit“
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 6
Ausgangsproblematik
Bisher kaum Studienerfahrung
Wenig Interessierte bei Ärzten und Psychologen
Arbeitszeitprobleme
> Regelungen für Freistellungen, Schutz der Forschungsaktivitäten, Räume
Welche Forschungsaktivitäten bestehen schon?
Wer kann was? (Inhalte, Methoden)
Welche Voraussetzungen bestehen (Schwerpunkte, Patientengut, technische Ausstattung)?
>> Zielsetzung entwickeln
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 7
Analyse der Ist-Situation
„Die Hochschulklinik verfügt schon … über wissenschaftliche Expertise erstens in der Evaluation von sektorübergreifenden Versorgungsmodellen für die Psychiatrie, zweitens im Bereich pharmakologischer Studien inklusive der besonderen Betonung der Psychopharmakovigilanz und drittens im Bereich der philosophischen Grundlagen der Psychiatrie und Psychotherapie.“„Die Forschungstätigkeit muss so angelegt sein, dass sie mit den in Rüdersdorf zur Verfügung stehenden Mitteln (Schwerpunkte, Patientengut, technische Ausstattung) in der Zeit bis zur Evaluierung der Professur durch den Wissenschaftsrat (2019) ausreichende Publikationsergebnisse erbringt und Drittmittelanträge erfolgreich erstellt werden können.“.
Aufbau
Klinische
Forschung
Grundlagen-
forschung
Versorgung
FG 1 FG 2
Theorie der Psychiatrie
Evaluation innovativer Therapie
Umsetzung im Klinikalltag
Pharmakokinetik und -genetik
Arzneimittelanwendung und -sicherheit
Gibt es besondere Stärken in der klinischen Versorgung?
Lässt sich dies beforschen?
Was gibt es dazu in der deutschen Forschungslandschaft?
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 9
Eigene klinische Stärken
„Neben der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung ist unsere Klinik durch das besondere Engagement für die soziale Psychiatrie gekennzeichnet. Dies stellt im Vergleich zu anderen Universitätskliniken in Deutschland eher eine Besonderheit dar. Wir betonen die sektorübergreifende Versorgung. …Wir haben innovative Versorgungsprojekte realisiert, die für unser Bundesland jeweils ein Alleinstellungsmerkmal darstellen: Die Abteilung verfügt über das einzige Brandenburgische Modellprojekt gemäß § 64b SGB V. Es besteht die einzige Akuttagesklinik des Landes.
Die gewählte Patientenvertretung wird auch auf organisatorischen Ebenen einbezogen, so auch in die Planung und Steuerung von wissenschaftlichen Projekten.“
Aus den klinischen Stärken Forschungsschwerpunkte entwickeln
Abgleich mit klinischen Synergien (Motivation)
Verschriftlichen und in der Klinik diskutieren
In Klinikkonzept/ Homepage verankern
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 10
Entwicklung des Forschungsprogramms
„Die Inhalte der Forschungsprojekte werden darüber hinaus so angelegt, dass die in der psychiatrischen Klinik (und anderen Teilen der Immanuel Klinik Rüdersdorf) laufenden und geplanten strategischen Projekte durch wissenschaftliche Begleitforschung gestärkt werden, so dass der zusätzliche Aufwand der Abteilung insgesamt zu Gute kommt.“
Wenn es verschiedene Themen gibt: kann man Personen identifizieren, die den jeweiligen Bereich koordinieren?
Nicht zu wenig, nicht zu viel
Zu wenig: keine interne Konkurrenz
Zu viel: nicht mehr effizient und übersichtlich
Über allen AGs einheitliche „Marken“bildung
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 11
Bildung von Arbeitsgruppen
2015: Start mit 2 AGs
• Psychiatrische Versorgungsforschung
• Klinische Psychopharmakologie
2017 plus AG Paradigmen der Psychiatrie
2019 plus AG Alterspsychiatrische Forschung
Alleinstellungsmerkmal „Marke“„Alle Arbeitsgruppen vereinen übergreifende Prinzipien:
Alle Arbeitsgruppen zeichnet aus, dass sie in ihrer Forschung kritische Ansätze nutzen. Viele unserer Projekte gehen selbst-und institutionskritisch vor oder verwenden kritische Wissensbestände beziehungsweise kritische Theorien. …Eine zweite Besonderheit unserer Arbeitsgruppen ist der Einsatz partizipativer und kollaborativer Forschungsansätze. …Drittens vereint die Arbeitsgruppen ein transdisziplinärer Anspruch. …Unter Berücksichtigung dieser Prinzipien wollen wir ein praxisrelevantes, innovatives und multiperspektivisch abgesichertes Wissen produzieren, das national und international anschlussfähig ist. Wir wollen dadurch das System verändern, das wir derzeit als „Psychiatrie“ bezeichnen und kennen. Angestrebte Veränderungen reichen aber auch darüber hinaus und betreffen gesellschaftliche Strukturen, die eng mit seelischen Krisen verbunden sind, bzw. mit dem, was als psychische Erkrankungen diagnostiziert wird. Dabei versuchen wir in unseren Arbeitsgruppen, reflektiert mit Hierarchien und den Bedingungen unserer Wissenschaftskulturen umzugehen.“
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 12
Länge des Aufbauprojektes bestimmen
Projektmanagement etablieren
Kennzahlen definieren• Publikationen (progressiv)• Drittmittel (progressiv)• Anträge (degressiv)• Mitarbeitende
Regelmäßige Überprüfungen des Projektstandes und der Kennzahlen
Kommunikation und Zielgespräche
Regelmäßige Sitzungen der AGs und Gesamt
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 13
Projektmanagement für den Aufbauzeitraum
5 Jahre 2015-2019
Projektmanagement durch Prof. unterstützt durch Stabsstelle Projektmanagement IKR
Publikationen: Ziel 2/ VK WiMi (1 - 1,5)
Drittmittel: bis 2019 1,5 Mio.
Anträge: 20 > 15 > nach Bedarf
Mitarbeitende: 5,5 VK (Start 2,5 VK)
Halbjährliche Projektgruppensitzungen
AGs mindestens dreimonatlich, einmal pro Jahr Wissenschaftsvollversammlung und Ergebnisse vorstellen
Über Themen
Über Anträge
Biometrie
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 14
Partner finden
Für alle AGs relevante Forscher in diesem Bereich – systematische Analyse und Ansprache
Anfänglich nicht Konsortialführer
Feste vertraglich geregelte Partnerschaft mit biometrischem Institut Universität Bremen (Prof. Timm)
Monitoring der Ausschreibungen aller relevanter Förderorganisationen
• BMBF
• Innovationsfond
• EFRE (STAF, InfraFEI)
• DFG
• Land
• Spezifische
Anstreben, alle Förderinstrumente vertreten zu haben
19. Oktober 2017 Präsentationstitel/Name 15
Anträge
Annahmequote 15 % (am geringsten MHB-intern)
Relevanteste Förderung bei uns durch :
• Innovationsfond und BMBF
• Kleinerer Anteil InfraFEI
• Eher mehr Sonstige (KV BB, Landeswohlfahrtsverband, VW)
• Bisher kein erfolgreicher DFG-Antrag
Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Prof. Dr. Martin HeinzeHochschulklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der MHB,Immanuel Klinik Rü[email protected]
Einwerbung von Fördergeldern -Erfahrungsbericht 14. Juni 2019
Forschungsworkshop der MHB
• Was machen wir?
• Was kann ich/können wir?
• Was finde ich spannend?
• Beginn weit vor der klinischen Studie…
• Beobachtungen aus dem Alltag der Klinik?
• Etwas, worüber man einen Vortrag gehört hat.
• Dinge, die Studierende oder Mitarbeiter spannend finden
• Was tun wir, warum tun wir‘s?
Was?
Abb. 2 Caravaggio, Der ungläubige Thomas, nach 1601, Öl auf Lein-
• Lesen – Pubmed, Google – vieles ist verfügbar
• Literatur sammeln - Endnote
Plus:
- Gibt es etwas, das ich messen/auswerten kann?
- Bereits jetzt direkt?
Hypothese formulieren:
• Schreiben
Wie? Stand 03.2019
MHB Endnote
Die Clarivate Analytics Lizenzierung der MHB bietet Studierenden und Mitarbeitern die Möglichkeit
zur kostenlosen Nutzung des kommerziellen Literaturverwaltungsprogramms „EndNote x9“.
Diese Anleitung beschreibt den Bezug des Produkts für Alle, die keinen Zugriff auf einen MHB
Domänen Rechner/Laptop mit installiertem Endnote haben.
Voraussetzungen
Systemvorrausetzungen des Herstellers: https://endnote.com/product-details/compatibility/
Bestehendes Arbeitsverhältnis mit der MHB (Studierende & (wissenschaftliche/forschende)
Mitarbeiter)
Ein mit der MHB E-Mail registrierter Microsoft Account
o https://www.mhb-fontane.de/files/Dateien/IT/Anleitung_Office2016_Einrichtung.pdf
Das Beenden des Arbeitsverhältnisses oder die Exmatrikulation verpflichtet zur Deinstallation der Software.
Download der Software Endnote für Windows und MAC wird in Microsoft OneDrive bereitgestellt und jeder registrierte MHB
Microsoft Account ist berechtigt zum Download:
Windows Version:
o https://mhbfontanede-my.sharepoint.com/:u:/g/personal/it_mhb_microsoft_mhb-
fontane_de/EfJ31mXfHw9DuqGTk_kNZiEBN433A95r0CHizLkEX_P5uQ?e=DbX9zN
o Aus technischen Gründen musste diese Datei im 7-zip Format bereitgestellt werden.
Das kostenlose Programm 7-zip ist zum entpacken notwendig. Bitte nutzen das
Passwort MHB zum Entpacken, wenn die Passwortabfrage beim entpacken erscheint.
MAC Version:
o https://mhbfontanede-my.sharepoint.com/:u:/g/personal/it_mhb_microsoft_mhb-
fontane_de/ERAcb7F4otRDm1MYajt76jkB9rJfx0tSi-CnQwgJ2gOxtw?e=n1yl4r
Installation der Software Windows:
o Zur Installation von Endnote müssen sich die MSI und DAT Datei im selben Verzeichnis
befinden. Dies geschieht jedoch schon automatisch, wenn die Windows Datei nach dem
Download entpackt wird.
Ist dies nicht der Fall, wird die Lizenz nicht korrekt ausgelesen und Endnote wird nicht mit der
MHB Lizenz installiert.
MAC:
o Keine besonderen Hinweise
• Hypothese:
- 1 (– 3) Behauptungen aufstellen
- Diese müssen testbar sein – diese Fragen/Behauptungen gilt es zu untersuchen
- 1 Satz pro Hypothese
- Wie kann die Hypothese getestet/unterstützt/bewiesen/verneint werden?
• Abstract - „Elevator pitch“
- 1 Seite
- 200 - 300 Wörter
- Mit Literaturangaben (Endnote!)
Hypothese – Abstract – Elevator pitch
• In anderen (MHB-) Kliniken?
• In ForschungsinsPtuten in BRB oder B
(Unmet Medical) Need:
• Die Klinik ist gut zum Fragen stellen
• Diese sollten ruhig zunächst kleinteilig sein
• Nicht zu groß fragen
• Auch Sammeln ist ein guter Startpunkt
• Von Dingen die man sowieso macht (Laborwerte, Infos zur Medika_on, Infos zum Status etc.)
KooperaPonspartner, Medical Need?
• Implementing a Science track for all our medical students
- 48 students /year
- i.e. 48 projects per year
Startpunkt Wissenschaftspraktikum
Abstract-Band
2. Posterkongress
Wissenschaftspraktikum
Brandenburger Modellstudiengang Medizin
01. Februar 2019
Campus Brandenburg an der Havel
• Lesen – Pubmed, Google – vieles ist verfügbar
• Literatur sammeln - Endnote
Schreiben:
- State of the art, Review paper.
- Muss kein systematischer Review sein!
- (Paper kostet häufig Geld…)
Kollegen begeistern mitzuschreiben:
• Macht mehr Spass
• Schafft mehr Momentum
Schreiben! – Review paper, PerspecPve, Hypothesis
International Journal of
Molecular Sciences
Review
A Role for Lipid Mediators in AcuteMyeloid Leukemia
Andreas Loew 1,†, Thomas Köhnke 2,†, Emma Rehbeil 1, Anne Pietzner 1 and
Karsten-H. Weylandt 1,3,*
1 Department of Medicine B, Ruppin General Hospital, Brandenburg Medical School, 16816 Neuruppin,
Germany; [email protected] (A.L.); [email protected] (E.R.);
[email protected] (A.P.)2 Department of Internal Medicine III, University of Munich, 81377 Munich, Germany;
[email protected] Medical Department, Campus Virchow Klinikum, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 13353 Berlin,
Germany
* Correspondence: [email protected] or [email protected]; Tel.: +49-3391-39-3200
† These authors contributed equally to this work.
Received: 12 March 2019; Accepted: 6 May 2019; Published: 16 May 2019!"#!$%&'(!!"#$%&'
Abstract: In spite of therapeutic improvements in the treatment of different hematologic malignancies,
the prognosis of acute myeloid leukemia (AML) treated solely with conventional induction and
consolidation chemotherapy remains poor, especially in association with high risk chromosomal
or molecular aberrations. Recent discoveries describe the complex interaction of immune effector
cells, as well as the role of the bone marrow microenvironment in the development, maintenance
and progression of AML. Lipids, and in particular omega-3 as well as omega-6 polyunsaturated
fatty acids (PUFAs) have been shown to play a vital role as signaling molecules of immune processes
in numerous benign and malignant conditions. While the majority of research in cancer has been
focused on the role of lipid mediators in solid tumors, some data are showing their involvement also
in hematologic malignancies. There is a considerable amount of evidence that AML cells are targetable
by innate and adaptive immune mechanisms, paving the way for immune therapy approaches in
AML. In this article we review the current data showing the lipid mediator and lipidome patterns in
AML and their potential links to immune mechanisms.
Keywords: AML; immune therapy; PGE2; omega-3; omega-6; lipidomics
• Lesen – Pubmed, Google – vieles ist verfügbar
• Literatur sammeln - Endnote
Poster:
- Orientieren an Paperformat
- Introduction / Methods / Results / Discussion / Literature
Schreiben! – Poster
Schreiben! – Sachbeihilfe DFG
Last year researchers at one biotech firm, Amgen, found they could reproduce just six of 53
“landmark” studies in cancer research. Earlier, a group at Bayer, a drug company, managed to
repeat just a quarter of 67 similarly important papers.
Verlieren Sie die Ehrfurcht!
10/20/13 Problems with scientific research: How science goes wrong | The Economist
www.economist.com/news/leaders/21588069-scientific-research-has-changed-world-now-it-needs-change-itself-how-science-goes-wrong/print 1/3
Problems with scientific research
How science goes wrongScientific research has changed the world. Now it needs to change itself
Oct 19th 2013 | From the print edition
A SIMPLE idea underpins science: “trust, but
verify”. Results should always be subject to
challenge from experiment. That simple but
powerful idea has generated a vast body of
knowledge. Since its birth in the 17th century,
modern science has changed the world beyond
recognition, and overwhelmingly for the better.
But success can breed complacency. Modern scientists are doing too much trusting and not
enough verifying—to the detriment of the whole of science, and of humanity.
Too many of the findings that fill the academic ether are the result of shoddy experiments or
poor analysis (see article (http://www.economist.com/news/briefing/21588057scientists
thinkscienceselfcorrectingalarmingdegreeitnottrouble) ). A rule of thumb among
biotechnology venturecapitalists is that half of published research cannot be replicated.
Even that may be optimistic. Last year researchers at one biotech firm, Amgen, found they
could reproduce just six of 53 “landmark” studies in cancer research. Earlier, a group at
Bayer, a drug company, managed to repeat just a quarter of 67 similarly important papers. A
leading computer scientist frets that threequarters of papers in his subfield are bunk. In
200010 roughly 80,000 patients took part in clinical trials based on research that was later
retracted because of mistakes or improprieties.
What a load of rubbish
Even when flawed research does not put people’s lives at risk—and much of it is too far from
the market to do so—it squanders money and the efforts of some of the world’s best minds.
The opportunity costs of stymied progress are hard to quantify, but they are likely to be vast.
And they could be rising.
One reason is the competitiveness of science. In the 1950s, when modern academic research
took shape after its successes in the second world war, it was still a rarefied pastime. The
entire club of scientists numbered a few hundred thousand. As their ranks have swelled, to
Publizieren kostet auch in guten Journals Geld
11
864 Journal of Lipid Research Volume 59, 2018
Copyright © 2018 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
This article is available online at http://www.jlr.org
Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer worldwide (1). Numerous epidemiological and ob-servational studies show that long-term low-dose acetylsali-cylic acid (ASA) intake reduces the incidence of CRC and that postdiagnosis ASA therapy exerts positive effects on CRC overall survival (2, 3). Prostaglandin (PG)E2, one of the main cyclooxygenase (COX) products suppressed by the COX-inhibitor, ASA, has a well-established pro-tumori-genic role in CRC development (4–6) and oral treatment with ASA was found to decrease colonic tissue PGE2 levels in individuals suffering from CRC (7). Several studies have shown that treatment with ASA or other COX-inhibitors (8, 9) can suppress the development of colonic neoplasia by suppressing the formation of colon polyps (10–12), which are neoplastic precursor lesions leading to most CRCs (13, 14). The preventive effect of ASA might thus occur within normal (neither neoplastic nor inflamed) colon mucosa. The protection from CRC in individuals treated with aspi-rin becomes visible in the rates of CRC incidence 8–10 years after the beginning of aspirin administration (15). This observation also supports the thesis of an early effect of aspirin treatment on healthy colonic mucosa.
In addition, a role in colon tumorigenesis chemopre-vention has been postulated for statins (hydroxymethylgl-utaryl-CoA reductase inhibitors), which are widely used
Abstract Eicosanoids, including prostaglandins (PGs) and thromboxanes, are broadly bioactive lipid mediators and in-crease colon tumorigenesis possibly through chronic inflam-matory mechanisms. Epidemiological and experimental data suggest that acetylsalicylic acid (ASA) helps prevent colorectal cancer (CRC), possibly through cyclooxygenase (COX)-mediated suppression of eicosanoid, particularly PGE2, formation. Recent studies suggest that statins prevent CRC and improve survival after diagnosis. We identified pa-tients on ASA and/or statin treatment undergoing routine colonoscopy and measured eicosanoid levels in colonic mu-cosa with targeted metabolomics technology (LC-MS/MS). ASA-treated individuals (n = 27) had significantly lower tis-sue eicosanoid levels of most COX-derived metabolites than untreated individuals (n = 31). In contrast, COX-derived lipid metabolites tended to be higher in patients with statin treatment (n = 7) as compared with those not receiving statins (n = 24). This effect was not discernible in subjects treated with ASA and statins (n = 11): Individuals treated with both drugs showed a pronounced suppression of COX-derived eicosanoids in colon tissue, even compared with sub-jects treated with ASA alone. Our data from a routine clinical setting support the hypothesis that ASA and statins could in-hibit CRC development via lipid mediator modification. Further studies should directly investigate the effect of dual ASA and statin treatment on colon tumorigenesis in humans.—Gottschall, H., C. Schmöcker, D. Hartmann, N. Rohwer, K. Rund, L. Kutzner, F. Nolte, A. I. Ostermann, N. H. Schebb, and K. H. Weylandt. Aspirin alone and com-bined with a statin suppresses eicosanoid formation in human colon tissue. J. Lipid Res. 2018. 59: 864–871.
Supplementary key words colorectal cancer • lipidomics • cyclooxy-genase • arachidonic acid • acetylsalicylic acid
This work was supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft Grants WE 2908 and SCHE 1801. The authors declare no conflicts of interest.
Manuscript received 22 June 2017 and in revised form 10 February 2018.
Published, JLR Papers in Press, February 14, 2018DOI https://doi.org/10.1194/jlr.M078725
Aspirin alone and combined with a statin suppresses
eicosanoid formation in human colon tissue
Heike Gottschall,1,* Christoph Schmöcker,
1,*
,† Dirk Hartmann,* Nadine Rohwer,
§
Katharina Rund,** Laura Kutzner,** Fabian Nolte,** Annika I. Ostermann,**,††
Nils Helge Schebb,**
,†† and Karsten H. Weylandt
2,†,§
Department of Gastroenterology,* Sana Klinikum Lichtenberg, Berlin, Germany; Medical Department,† Division of Gastroenterology, Oncology, Hematology, Rheumatology, and Diabetes, Ruppiner Kliniken, Brandenburg Medical School, Neuruppin, Germany; Medical Department,§ Division of Hepatology and Gastroenterology, Campus Virchow-Klinikum, Charité University Medicine, Berlin, Germany; Institute for Food Toxicology,** University for Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Germany; and Chair of Food Chemistry,†† Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Wuppertal, Wuppertal, Germany
ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)
Abbreviations: AA, arachidonic acid; ASA, acetylsalicylic acid; COX, cyclooxygenase; CRC, colorectal cancer; DGLA, dihommo !-linolenic acid; HDHA, hydroxydocosahexaenoic acid; HEPE, hydroxyeicosapen-taenoic acid; LA, linoleic acid; LOQ, limit of quantitation; LOX, lipoxy-genase; LT, leukotriene; PG, prostaglandin; Tx, thromboxane.
1 H. Gottschall and C. Schmöcker contributed equally to this work as first authors.
2 To whom correspondence should be addressed. e-mail: [email protected] The online version of this article (available at http://www.jlr.org)
contains a supplement.
patient-oriented and epidemiological research
.html http://www.jlr.org/content/suppl/2018/02/14/jlr.M078725.DC1Supplemental Material can be found at:
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864 Journal of Lipid Research Volume 59, 2018
Copyright © 2018 by the American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.
This article is available online at http://www.jlr.org
Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer worldwide (1). Numerous epidemiological and ob-servational studies show that long-term low-dose acetylsali-cylic acid (ASA) intake reduces the incidence of CRC and that postdiagnosis ASA therapy exerts positive effects on CRC overall survival (2, 3). Prostaglandin (PG)E2, one of the main cyclooxygenase (COX) products suppressed by the COX-inhibitor, ASA, has a well-established pro-tumori-genic role in CRC development (4–6) and oral treatment with ASA was found to decrease colonic tissue PGE2 levels in individuals suffering from CRC (7). Several studies have shown that treatment with ASA or other COX-inhibitors (8, 9) can suppress the development of colonic neoplasia by suppressing the formation of colon polyps (10–12), which are neoplastic precursor lesions leading to most CRCs (13, 14). The preventive effect of ASA might thus occur within normal (neither neoplastic nor inflamed) colon mucosa. The protection from CRC in individuals treated with aspi-rin becomes visible in the rates of CRC incidence 8–10 years after the beginning of aspirin administration (15). This observation also supports the thesis of an early effect of aspirin treatment on healthy colonic mucosa.
In addition, a role in colon tumorigenesis chemopre-vention has been postulated for statins (hydroxymethylgl-utaryl-CoA reductase inhibitors), which are widely used
Abstract Eicosanoids, including prostaglandins (PGs) and thromboxanes, are broadly bioactive lipid mediators and in-crease colon tumorigenesis possibly through chronic inflam-matory mechanisms. Epidemiological and experimental data suggest that acetylsalicylic acid (ASA) helps prevent colorectal cancer (CRC), possibly through cyclooxygenase (COX)-mediated suppression of eicosanoid, particularly PGE2, formation. Recent studies suggest that statins prevent CRC and improve survival after diagnosis. We identified pa-tients on ASA and/or statin treatment undergoing routine colonoscopy and measured eicosanoid levels in colonic mu-cosa with targeted metabolomics technology (LC-MS/MS). ASA-treated individuals (n = 27) had significantly lower tis-sue eicosanoid levels of most COX-derived metabolites than untreated individuals (n = 31). In contrast, COX-derived lipid metabolites tended to be higher in patients with statin treatment (n = 7) as compared with those not receiving statins (n = 24). This effect was not discernible in subjects treated with ASA and statins (n = 11): Individuals treated with both drugs showed a pronounced suppression of COX-derived eicosanoids in colon tissue, even compared with sub-jects treated with ASA alone. Our data from a routine clinical setting support the hypothesis that ASA and statins could in-hibit CRC development via lipid mediator modification. Further studies should directly investigate the effect of dual ASA and statin treatment on colon tumorigenesis in humans.—Gottschall, H., C. Schmöcker, D. Hartmann, N. Rohwer, K. Rund, L. Kutzner, F. Nolte, A. I. Ostermann, N. H. Schebb, and K. H. Weylandt. Aspirin alone and com-bined with a statin suppresses eicosanoid formation in human colon tissue. J. Lipid Res. 2018. 59: 864–871.
Supplementary key words colorectal cancer • lipidomics • cyclooxy-genase • arachidonic acid • acetylsalicylic acid
This work was supported by Deutsche Forschungsgemeinschaft Grants WE 2908 and SCHE 1801. The authors declare no conflicts of interest.
Manuscript received 22 June 2017 and in revised form 10 February 2018.
Published, JLR Papers in Press, February 14, 2018DOI https://doi.org/10.1194/jlr.M078725
Aspirin alone and combined with a statin suppresses
eicosanoid formation in human colon tissue
Heike Gottschall,1,* Christoph Schmöcker,
1,*
,† Dirk Hartmann,* Nadine Rohwer,
§
Katharina Rund,** Laura Kutzner,** Fabian Nolte,** Annika I. Ostermann,**,††
Nils Helge Schebb,**
,†† and Karsten H. Weylandt
2,†,§
Department of Gastroenterology,* Sana Klinikum Lichtenberg, Berlin, Germany; Medical Department,† Division of Gastroenterology, Oncology, Hematology, Rheumatology, and Diabetes, Ruppiner Kliniken, Brandenburg Medical School, Neuruppin, Germany; Medical Department,§ Division of Hepatology and Gastroenterology, Campus Virchow-Klinikum, Charité University Medicine, Berlin, Germany; Institute for Food Toxicology,** University for Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Germany; and Chair of Food Chemistry,†† Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Wuppertal, Wuppertal, Germany
ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)
Abbreviations: AA, arachidonic acid; ASA, acetylsalicylic acid; COX, cyclooxygenase; CRC, colorectal cancer; DGLA, dihommo !-linolenic acid; HDHA, hydroxydocosahexaenoic acid; HEPE, hydroxyeicosapen-taenoic acid; LA, linoleic acid; LOQ, limit of quantitation; LOX, lipoxy-genase; LT, leukotriene; PG, prostaglandin; Tx, thromboxane.
1 H. Gottschall and C. Schmöcker contributed equally to this work as first authors.
2 To whom correspondence should be addressed. e-mail: [email protected] The online version of this article (available at http://www.jlr.org)
contains a supplement.
patient-oriented and epidemiological research
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International Journal of
Molecular Sciences
Review
A Role for Lipid Mediators in AcuteMyeloid Leukemia
Andreas Loew 1,†, Thomas Köhnke 2,†, Emma Rehbeil 1, Anne Pietzner 1 and
Karsten-H. Weylandt 1,3,*
1 Department of Medicine B, Ruppin General Hospital, Brandenburg Medical School, 16816 Neuruppin,
Germany; [email protected] (A.L.); [email protected] (E.R.);
[email protected] (A.P.)2 Department of Internal Medicine III, University of Munich, 81377 Munich, Germany;
[email protected] Medical Department, Campus Virchow Klinikum, Charité-Universitätsmedizin Berlin, 13353 Berlin,
Germany
* Correspondence: [email protected] or [email protected]; Tel.: +49-3391-39-3200
† These authors contributed equally to this work.
Received: 12 March 2019; Accepted: 6 May 2019; Published: 16 May 2019!"#!$%&'(!"#$%&'
Abstract: In spite of therapeutic improvements in the treatment of different hematologic malignancies,
the prognosis of acute myeloid leukemia (AML) treated solely with conventional induction and
consolidation chemotherapy remains poor, especially in association with high risk chromosomal
or molecular aberrations. Recent discoveries describe the complex interaction of immune effector
cells, as well as the role of the bone marrow microenvironment in the development, maintenance
and progression of AML. Lipids, and in particular omega-3 as well as omega-6 polyunsaturated
fatty acids (PUFAs) have been shown to play a vital role as signaling molecules of immune processes
in numerous benign and malignant conditions. While the majority of research in cancer has been
focused on the role of lipid mediators in solid tumors, some data are showing their involvement also
in hematologic malignancies. There is a considerable amount of evidence that AML cells are targetable
by innate and adaptive immune mechanisms, paving the way for immune therapy approaches in
AML. In this article we review the current data showing the lipid mediator and lipidome patterns in
AML and their potential links to immune mechanisms.
Keywords: AML; immune therapy; PGE2; omega-3; omega-6; lipidomics
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Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*
Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200
Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,
Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and
Alessandro Sardini‡ ‡‡
From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.
Forschung ist Diskurs
Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*
Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200
Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,
Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and
Alessandro Sardini‡ ‡‡
From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.
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Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*
Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200
Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,
Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and
Alessandro Sardini‡ ‡‡
From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.
Nature © Macmillan Publishers Ltd 1997
letters to nature
NATURE | VOL 390 | 27 NOVEMBER 1997 417
40 ng ml−1 pCAGGS-mbax followed by incubation for 4 h. Total DNA
concentrations were adjusted to 200 ng ml−1 with DNA of the vector, pUC-
CAGGS. BSA (5.8 mg ml−1) labelled with RITC was always co-injected to
identity the injected cells. After the indicated periods, cells were fixed with 3.7%
formaldehyde for 20 min, stained with 10 mM Hoechst 33342 (Calbiochem) for
5 min, and examined under a fluorescence microscope (Olympus BX-50,
Japan) with excitation at 530 nm for RITC and at 360 nm for Hoechst 33342.
Apoptotic cells were identified by condensed and fragmented nuclei stained
with Hoechst 33342.
Received 17 June; accepted 28 August 1997.
1. Lefebvre, S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.
Cell 80, 155–165 (1995).
2. Roy, N. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals withspinal muscular atrophy. Cell 80, 167–178 (1995).
3. Liston, P. et al. Suppression of apoptosis in mammalian cells by NAIP and a related family of IAP
genes. Nature 379, 349–353 (1996).
4. Gajewski, T. F. & Thompson, C. B. Apoptosis meets signal transduction: elimination of a BADinfluence. Cell 87, 589–592 (1996).
5. Yang, E. et al. Bad, a heterodimeric partner for Bcl-xL and Bcl-2, displaces Bax and promotes cell death.
Cell 80, 285–291 (1995).
6. Liu, Q. & Dreyfuss, G. A novel nuclear structure containing the survival of motor neuron proteins.
EMBO J. 15, 3555–3565 (1996).7. Krajewski, S. et al. Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in
the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes. Cancer Res. 53,
4701–4714 (1993).
8. Akao, Y., Otsuki, Y., Kataoka, S., Itoh, Y. & Tsujimoto, Y. Multiple subcellular localization of bcl-2:
detection in nuclear outer membrane, endoplasmic reticulum membrane, and mitochondrialmembranes. Cancer Res. 54, 2468–2471 (1994).
9. Deckwerth, T. L. et al. Bax is required for neuronal death after trophic factor deprivation and during
development. Neuron 17, 401–411 (1996).
10. Bussaglia, E. et al. A frameshift deletion in the survival motor neurons gene in Spanish spinal muscular
atrophy patients. Nature Genet. 11, 335–337 (1995).11. Gennarelli, M. et al. Survival motor neurons gene transcript analysis in muscles from spinal muscular
atrophy patients. Biochem. Biophys. Res. Commun. 213, 342–348 (1995).
12. Eguchi, Y., Ewert, D. L. & Tsujimoto, Y. Isolation and characterization of the chicken bcl-2 gene:
expression in a variety of tissues including lymphoid and neuronal organs in adult and embryo.
Nucleic Acids Res. 20, 4187–4192 (1992).13. Muchmore, S. W. et al. X-ray and NMR structure of human Bcl-xL, an inhibitor of programmed cell
death. Nature 381, 335–341 (1996).
14. Chang, B. S., Minn, A. J., Muchmore, S. W., Fesik, S. W. & Thompson, C. B. Identification of a novel
regulatory domain in Bcl-xL and Bcl-2. EMBO J. 16, 968–977 (1997).
15. Burlet, P. et al. Large scale deletions of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffmann disease. J.
Med. Genet. 33, 281–283 (1996).
16. Michaelidis, T. M. et al. Inactivation of bcl-2 results in progressive degeneration of motoneurons,
sympathetic and sensory neurons during early postnatal development. Neuron 17, 75–89 (1996).
17. Merry, D. E., Veis, D. J., Hickey, W. F. & Korsmeyer, S. J. Bcl-2 protein expression is widespread in the
developing nervous system and retained in the adult PNS. Development 120, 301–311 (1994).
Acknowledgements. We thank J. Miyazaki, A. Shinohara and D. Y. Mason for their kind gifts of pCAGGS-BMG plasmid, pBTM116-RAD51 and anti-hBcl-2 mAb, respectively; T. Hachiya and M. Ikeda for theirhelp in generating antibodies; and M. Hoffman for editorial assistance. This work was supported in partby grants for Scientific Research on Priority Areas and for COE Research from the Ministry of Education,Science, and Culture of Japan.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Y.T. (e-mail: [email protected]).
Molecular identificationof a
volume-regulatedchloride
channelDayue Duan, Cathy Winter, Suzanne Cowley,Joseph R. Hume & Burton Horowitz
Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of
Medicine, Reno, Nevada 89557-0046, USA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A volume-regulated chloride current (ICl.vol) is ubiquitously pre-sent in mammalian cells, and is required for the regulation ofelectrical activity, cell volume, intracellular pH, immunologicalresponses, cell proliferation and differentiation. However, themolecule responsible for ICl.vol has yet to be determined1–3.Although three putative chloride channel proteins expressedfrom cloned genes (P-glycoprotein4, pICln (ref. 5) and ClC-2 (ref.6)) have been proposed to be the molecular equivalent of ICl.vol,neither P-glycoprotein nor pICln is thought to be a chloridechannel or part thereof 7,8, and the properties of expressed ClC-2channels differ from native ICl.vol (refs. 3, 6). Here we report thatfunctional expression in NIH/3T3 cells of a cardiac clone of
another member of the ClC family, ClC-3, results in a large basallyactive chloride conductance, which is strongly modulated by cellvolume and exhibits many properties identical to those of ICl.vol innative cells1–3,9–13. A mutation of asparagine to lysine at position579 at the end of the transmembrane domains of ClC-3 abolishesthe outward rectification and changes the anion selectivity fromI 2 . Cl 2 to Cl 2 . I 2 but leaves swelling activation intact.Because ClC-3 is a channel protein belonging to a large genefamily of chloride channels3,14, these results indicate that ClC-3encodes ICl.vol in many native mammalian cells.
The channel protein encoded by the gene for ClC-3 clonedpreviously from rat kidney14, mouse liver and human fetal brain15,has a similar hydropathy profile (12 putative transmembrane-spanning domains) to other ClC family members3, but uniquely,Cl− currents expressed from rat ClC-3 in Xenopus oocytes areoutwardly rectifying, more permeable to I− than Cl−, and inhibitedby protein kinase C (PKC) and stilbene derivatives such as 4,49-diisothiocyanostilbene-2,29-disulphonate (DIDS)14. These proper-ties are strikingly similar to those of ICl.vol in heart10–13, but thepossible regulation of ClC-3 by cell volume has not been tested. Wecloned the full-length ClC-3 cDNA from guinea-pig heart using amodified reverse transcription–polymerase chain reaction (RT–PCR) technique16, with the objective of assigning molecular com-ponents to cardiac Cl− channels. Nucleotide sequence homologyand amino-acid sequence identity of the resulting guinea-pigcardiac clone (gpClC-3) were 91.5% and 98.4% with rat kidneyClC-3 (rClC-3), respectively (GenBank accession no. U83464).
The expression of ClC-3 in guinea-pig heart was confirmed bynorthern blot analysis. A ClC3-specific probe hybridized to twotranscripts (5.1 kb and 3.0 kb) from both atrial and ventriculartissues (Fig. 1A). The RT–PCR reaction of total RNA prepared fromthe isolated single guinea-pig atrial and ventricular myocytes andspecific primers designed to amplify a 712-nucleotide product ofgpClC-3 also confirmed the transcriptional expression of ClC-3 inboth atrial and ventricular myocytes (Fig. 1B). PCR performed oncDNA from an RT reaction in which no reverse transcriptase wasincluded did not generate any amplification product. Full-lengthgpClC-3 cDNA was then stably transfected into NIH/3T3 cells.Northern hybridization of total RNA isolated from NIH/3T3 cellsprobed with a gpClC-3 cDNA specific probe is shown in Fig. 1C;hybridization to a 2.3-kb transcript is apparent in the gpClC3-transfected cells but not in the untransfected cells.
The tight-seal, whole-cell voltage-clamp and the cell-attachedpatch-clamp techniques17 were used to examine the functionalexpression of ClC-3 channels in these cells. To eliminate possiblecontamination from endogenous Cl− currents18,19, parallel controlexperiments were carefully performed on untransfected NIH/3T3cells under identical conditions. Under isotonic (300 mOsm per kgH2O) symmetrical Cl− (135 mM) conditions, ClC3-transfectedcells from four of six independently isolated transfected clonesgenerated large outwardly rectifying whole-cell currents (Fig. 1D, a,d) with current densities of 484 6 52 pA pF 2 1 at +80 mV and2 300 6 36 pA pF 2 1 at −80 mV (n ¼ 22). The currents inactivatedat positive potentials (.+80 mV) and reversed ( 2 1:9 6 6 mV,n ¼ 22) near the estimated equilibrium potential of Cl−
(ECl ¼ 0 mV with symmetrical Cl−, 135 mM). In contrast, onlysmall endogenous whole-cell currents could be detected fromuntransfected NIH/3T3 cells under the same conditions(13:4 6 4 pA pF 2 1 at +80 mV and 2 24 6 6 pA pF 2 1 at −80 mV,n ¼ 35, P , 0:001 versus ClC3-transfected cells) (Fig. 1E, a). Theseresults indicate that there is stable and functional expression of thegpClC3 cDNA in the transfected cells.
Because the basally active Cl− current (ICl.b) in heart is regulatedby cell volume10,11, the possible regulation by volume of basallyactive IClC-3 in transfected NIH/3T3 cells was examined by changingthe extracellular osmolarity. When the same ClC-3-transfected cellwas further superfused with hypotonic solution (250 mOsm per kg
Forschung ist Diskurs
Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*
Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200
Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,
Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and
Alessandro Sardini‡ ‡‡
From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.
Nature © Macmillan Publishers Ltd 1997
letters to nature
NATURE | VOL 390 | 27 NOVEMBER 1997 417
40 ng ml−1 pCAGGS-mbax followed by incubation for 4 h. Total DNA
concentrations were adjusted to 200 ng ml−1 with DNA of the vector, pUC-
CAGGS. BSA (5.8 mg ml−1) labelled with RITC was always co-injected to
identity the injected cells. After the indicated periods, cells were fixed with 3.7%
formaldehyde for 20 min, stained with 10 mM Hoechst 33342 (Calbiochem) for
5 min, and examined under a fluorescence microscope (Olympus BX-50,
Japan) with excitation at 530 nm for RITC and at 360 nm for Hoechst 33342.
Apoptotic cells were identified by condensed and fragmented nuclei stained
with Hoechst 33342.
Received 17 June; accepted 28 August 1997.
1. Lefebvre, S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene.
Cell 80, 155–165 (1995).
2. Roy, N. et al. The gene for neuronal apoptosis inhibitory protein is partially deleted in individuals withspinal muscular atrophy. Cell 80, 167–178 (1995).
3. Liston, P. et al. Suppression of apoptosis in mammalian cells by NAIP and a related family of IAP
genes. Nature 379, 349–353 (1996).
4. Gajewski, T. F. & Thompson, C. B. Apoptosis meets signal transduction: elimination of a BADinfluence. Cell 87, 589–592 (1996).
5. Yang, E. et al. Bad, a heterodimeric partner for Bcl-xL and Bcl-2, displaces Bax and promotes cell death.
Cell 80, 285–291 (1995).
6. Liu, Q. & Dreyfuss, G. A novel nuclear structure containing the survival of motor neuron proteins.
EMBO J. 15, 3555–3565 (1996).7. Krajewski, S. et al. Investigation of the subcellular distribution of the bcl-2 oncoprotein: residence in
the nuclear envelope, endoplasmic reticulum, and outer mitochondrial membranes. Cancer Res. 53,
4701–4714 (1993).
8. Akao, Y., Otsuki, Y., Kataoka, S., Itoh, Y. & Tsujimoto, Y. Multiple subcellular localization of bcl-2:
detection in nuclear outer membrane, endoplasmic reticulum membrane, and mitochondrialmembranes. Cancer Res. 54, 2468–2471 (1994).
9. Deckwerth, T. L. et al. Bax is required for neuronal death after trophic factor deprivation and during
development. Neuron 17, 401–411 (1996).
10. Bussaglia, E. et al. A frameshift deletion in the survival motor neurons gene in Spanish spinal muscular
atrophy patients. Nature Genet. 11, 335–337 (1995).11. Gennarelli, M. et al. Survival motor neurons gene transcript analysis in muscles from spinal muscular
atrophy patients. Biochem. Biophys. Res. Commun. 213, 342–348 (1995).
12. Eguchi, Y., Ewert, D. L. & Tsujimoto, Y. Isolation and characterization of the chicken bcl-2 gene:
expression in a variety of tissues including lymphoid and neuronal organs in adult and embryo.
Nucleic Acids Res. 20, 4187–4192 (1992).13. Muchmore, S. W. et al. X-ray and NMR structure of human Bcl-xL, an inhibitor of programmed cell
death. Nature 381, 335–341 (1996).
14. Chang, B. S., Minn, A. J., Muchmore, S. W., Fesik, S. W. & Thompson, C. B. Identification of a novel
regulatory domain in Bcl-xL and Bcl-2. EMBO J. 16, 968–977 (1997).
15. Burlet, P. et al. Large scale deletions of the 5q13 region are specific to Werdnig-Hoffmann disease. J.
Med. Genet. 33, 281–283 (1996).
16. Michaelidis, T. M. et al. Inactivation of bcl-2 results in progressive degeneration of motoneurons,
sympathetic and sensory neurons during early postnatal development. Neuron 17, 75–89 (1996).
17. Merry, D. E., Veis, D. J., Hickey, W. F. & Korsmeyer, S. J. Bcl-2 protein expression is widespread in the
developing nervous system and retained in the adult PNS. Development 120, 301–311 (1994).
Acknowledgements. We thank J. Miyazaki, A. Shinohara and D. Y. Mason for their kind gifts of pCAGGS-BMG plasmid, pBTM116-RAD51 and anti-hBcl-2 mAb, respectively; T. Hachiya and M. Ikeda for theirhelp in generating antibodies; and M. Hoffman for editorial assistance. This work was supported in partby grants for Scientific Research on Priority Areas and for COE Research from the Ministry of Education,Science, and Culture of Japan.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Y.T. (e-mail: [email protected]).
Molecular identificationof a
volume-regulatedchloride
channelDayue Duan, Cathy Winter, Suzanne Cowley,Joseph R. Hume & Burton Horowitz
Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of
Medicine, Reno, Nevada 89557-0046, USA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A volume-regulated chloride current (ICl.vol) is ubiquitously pre-sent in mammalian cells, and is required for the regulation ofelectrical activity, cell volume, intracellular pH, immunologicalresponses, cell proliferation and differentiation. However, themolecule responsible for ICl.vol has yet to be determined1–3.Although three putative chloride channel proteins expressedfrom cloned genes (P-glycoprotein4, pICln (ref. 5) and ClC-2 (ref.6)) have been proposed to be the molecular equivalent of ICl.vol,neither P-glycoprotein nor pICln is thought to be a chloridechannel or part thereof 7,8, and the properties of expressed ClC-2channels differ from native ICl.vol (refs. 3, 6). Here we report thatfunctional expression in NIH/3T3 cells of a cardiac clone of
another member of the ClC family, ClC-3, results in a large basallyactive chloride conductance, which is strongly modulated by cellvolume and exhibits many properties identical to those of ICl.vol innative cells1–3,9–13. A mutation of asparagine to lysine at position579 at the end of the transmembrane domains of ClC-3 abolishesthe outward rectification and changes the anion selectivity fromI 2 . Cl 2 to Cl 2 . I 2 but leaves swelling activation intact.Because ClC-3 is a channel protein belonging to a large genefamily of chloride channels3,14, these results indicate that ClC-3encodes ICl.vol in many native mammalian cells.
The channel protein encoded by the gene for ClC-3 clonedpreviously from rat kidney14, mouse liver and human fetal brain15,has a similar hydropathy profile (12 putative transmembrane-spanning domains) to other ClC family members3, but uniquely,Cl− currents expressed from rat ClC-3 in Xenopus oocytes areoutwardly rectifying, more permeable to I− than Cl−, and inhibitedby protein kinase C (PKC) and stilbene derivatives such as 4,49-diisothiocyanostilbene-2,29-disulphonate (DIDS)14. These proper-ties are strikingly similar to those of ICl.vol in heart10–13, but thepossible regulation of ClC-3 by cell volume has not been tested. Wecloned the full-length ClC-3 cDNA from guinea-pig heart using amodified reverse transcription–polymerase chain reaction (RT–PCR) technique16, with the objective of assigning molecular com-ponents to cardiac Cl− channels. Nucleotide sequence homologyand amino-acid sequence identity of the resulting guinea-pigcardiac clone (gpClC-3) were 91.5% and 98.4% with rat kidneyClC-3 (rClC-3), respectively (GenBank accession no. U83464).
The expression of ClC-3 in guinea-pig heart was confirmed bynorthern blot analysis. A ClC3-specific probe hybridized to twotranscripts (5.1 kb and 3.0 kb) from both atrial and ventriculartissues (Fig. 1A). The RT–PCR reaction of total RNA prepared fromthe isolated single guinea-pig atrial and ventricular myocytes andspecific primers designed to amplify a 712-nucleotide product ofgpClC-3 also confirmed the transcriptional expression of ClC-3 inboth atrial and ventricular myocytes (Fig. 1B). PCR performed oncDNA from an RT reaction in which no reverse transcriptase wasincluded did not generate any amplification product. Full-lengthgpClC-3 cDNA was then stably transfected into NIH/3T3 cells.Northern hybridization of total RNA isolated from NIH/3T3 cellsprobed with a gpClC-3 cDNA specific probe is shown in Fig. 1C;hybridization to a 2.3-kb transcript is apparent in the gpClC3-transfected cells but not in the untransfected cells.
The tight-seal, whole-cell voltage-clamp and the cell-attachedpatch-clamp techniques17 were used to examine the functionalexpression of ClC-3 channels in these cells. To eliminate possiblecontamination from endogenous Cl− currents18,19, parallel controlexperiments were carefully performed on untransfected NIH/3T3cells under identical conditions. Under isotonic (300 mOsm per kgH2O) symmetrical Cl− (135 mM) conditions, ClC3-transfectedcells from four of six independently isolated transfected clonesgenerated large outwardly rectifying whole-cell currents (Fig. 1D, a,d) with current densities of 484 6 52 pA pF 2 1 at +80 mV and2 300 6 36 pA pF 2 1 at −80 mV (n ¼ 22). The currents inactivatedat positive potentials (.+80 mV) and reversed ( 2 1:9 6 6 mV,n ¼ 22) near the estimated equilibrium potential of Cl−
(ECl ¼ 0 mV with symmetrical Cl−, 135 mM). In contrast, onlysmall endogenous whole-cell currents could be detected fromuntransfected NIH/3T3 cells under the same conditions(13:4 6 4 pA pF 2 1 at +80 mV and 2 24 6 6 pA pF 2 1 at −80 mV,n ¼ 35, P , 0:001 versus ClC3-transfected cells) (Fig. 1E, a). Theseresults indicate that there is stable and functional expression of thegpClC3 cDNA in the transfected cells.
Because the basally active Cl− current (ICl.b) in heart is regulatedby cell volume10,11, the possible regulation by volume of basallyactive IClC-3 in transfected NIH/3T3 cells was examined by changingthe extracellular osmolarity. When the same ClC-3-transfected cellwas further superfused with hypotonic solution (250 mOsm per kg
Abb. 2 Caravaggio, Der ungläubige Thomas, nach 1601, Öl auf Lein-
Forschung ist Diskurs
Human ClC-3 Is Not the Swelling-activated Chloride ChannelInvolved in Cell Volume Regulation*
Received for publication, December 26, 2000, and in revised form, January 24, 2001Published, JBC Papers in Press, February 22, 2001, DOI 10.1074/jbc.M011667200
Karsten-Henrich Weylandt‡§, Miguel Angel Valverde¶, Muriel Nobles‡, Selina Raguz‡,
Joanna S. Amey‡, Mario Diaz!, Candida Nastrucci‡, Christopher F. Higgins‡, and
Alessandro Sardini‡ ‡‡
From the ‡Medical Research Council Clinical Sciences Centre, Imperial College School of Medicine, HammersmithHospital Campus, Du Cane Rd., London W12 0NN, United Kingdom, the ¶Cell Signaling Unit, Department de CienciesExperimentals i de la Salut, Universitat Pompeu Fabra, C/Dr Aiguader 80, Barcelona 08003, Spain, and the!Departamento de Biologıa Animal, Universidad de la Laguna, Tenerife 38206, Spain
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY Vol. 276, No. 20, Issue of May 18, pp. 17461–17467, 2001© 2001 by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc. Printed in U.S.A.
Nature © Macmillan Publishers Ltd 1997
letters to nature
NATURE | VOL 390 | 27 NOVEMBER 1997 417
40 ng ml−1 pCAGGS-mbax followed by incubation for 4 h. Total DNA
concentrations were adjusted to 200 ng ml−1 with DNA of the vector, pUC-
CAGGS. BSA (5.8 mg ml−1) labelled with RITC was always co-injected to
identity the injected cells. After the indicated periods, cells were fixed with 3.7%
formaldehyde for 20 min, stained with 10 mM Hoechst 33342 (Calbiochem) for
5 min, and examined under a fluorescence microscope (Olympus BX-50,
Japan) with excitation at 530 nm for RITC and at 360 nm for Hoechst 33342.
Apoptotic cells were identified by condensed and fragmented nuclei stained
with Hoechst 33342.
Received 17 June; accepted 28 August 1997.
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17. Merry, D. E., Veis, D. J., Hickey, W. F. & Korsmeyer, S. J. Bcl-2 protein expression is widespread in the
developing nervous system and retained in the adult PNS. Development 120, 301–311 (1994).
Acknowledgements. We thank J. Miyazaki, A. Shinohara and D. Y. Mason for their kind gifts of pCAGGS-BMG plasmid, pBTM116-RAD51 and anti-hBcl-2 mAb, respectively; T. Hachiya and M. Ikeda for theirhelp in generating antibodies; and M. Hoffman for editorial assistance. This work was supported in partby grants for Scientific Research on Priority Areas and for COE Research from the Ministry of Education,Science, and Culture of Japan.
Correspondence and requests for materials should be addressed to Y.T. (e-mail: [email protected]).
Molecular identificationof a
volume-regulatedchloride
channelDayue Duan, Cathy Winter, Suzanne Cowley,Joseph R. Hume & Burton Horowitz
Department of Physiology and Cell Biology, University of Nevada School of
Medicine, Reno, Nevada 89557-0046, USA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
A volume-regulated chloride current (ICl.vol) is ubiquitously pre-sent in mammalian cells, and is required for the regulation ofelectrical activity, cell volume, intracellular pH, immunologicalresponses, cell proliferation and differentiation. However, themolecule responsible for ICl.vol has yet to be determined1–3.Although three putative chloride channel proteins expressedfrom cloned genes (P-glycoprotein4, pICln (ref. 5) and ClC-2 (ref.6)) have been proposed to be the molecular equivalent of ICl.vol,neither P-glycoprotein nor pICln is thought to be a chloridechannel or part thereof 7,8, and the properties of expressed ClC-2channels differ from native ICl.vol (refs. 3, 6). Here we report thatfunctional expression in NIH/3T3 cells of a cardiac clone of
another member of the ClC family, ClC-3, results in a large basallyactive chloride conductance, which is strongly modulated by cellvolume and exhibits many properties identical to those of ICl.vol innative cells1–3,9–13. A mutation of asparagine to lysine at position579 at the end of the transmembrane domains of ClC-3 abolishesthe outward rectification and changes the anion selectivity fromI 2 . Cl 2 to Cl 2 . I 2 but leaves swelling activation intact.Because ClC-3 is a channel protein belonging to a large genefamily of chloride channels3,14, these results indicate that ClC-3encodes ICl.vol in many native mammalian cells.
The channel protein encoded by the gene for ClC-3 clonedpreviously from rat kidney14, mouse liver and human fetal brain15,has a similar hydropathy profile (12 putative transmembrane-spanning domains) to other ClC family members3, but uniquely,Cl− currents expressed from rat ClC-3 in Xenopus oocytes areoutwardly rectifying, more permeable to I− than Cl−, and inhibitedby protein kinase C (PKC) and stilbene derivatives such as 4,49-diisothiocyanostilbene-2,29-disulphonate (DIDS)14. These proper-ties are strikingly similar to those of ICl.vol in heart10–13, but thepossible regulation of ClC-3 by cell volume has not been tested. Wecloned the full-length ClC-3 cDNA from guinea-pig heart using amodified reverse transcription–polymerase chain reaction (RT–PCR) technique16, with the objective of assigning molecular com-ponents to cardiac Cl− channels. Nucleotide sequence homologyand amino-acid sequence identity of the resulting guinea-pigcardiac clone (gpClC-3) were 91.5% and 98.4% with rat kidneyClC-3 (rClC-3), respectively (GenBank accession no. U83464).
The expression of ClC-3 in guinea-pig heart was confirmed bynorthern blot analysis. A ClC3-specific probe hybridized to twotranscripts (5.1 kb and 3.0 kb) from both atrial and ventriculartissues (Fig. 1A). The RT–PCR reaction of total RNA prepared fromthe isolated single guinea-pig atrial and ventricular myocytes andspecific primers designed to amplify a 712-nucleotide product ofgpClC-3 also confirmed the transcriptional expression of ClC-3 inboth atrial and ventricular myocytes (Fig. 1B). PCR performed oncDNA from an RT reaction in which no reverse transcriptase wasincluded did not generate any amplification product. Full-lengthgpClC-3 cDNA was then stably transfected into NIH/3T3 cells.Northern hybridization of total RNA isolated from NIH/3T3 cellsprobed with a gpClC-3 cDNA specific probe is shown in Fig. 1C;hybridization to a 2.3-kb transcript is apparent in the gpClC3-transfected cells but not in the untransfected cells.
The tight-seal, whole-cell voltage-clamp and the cell-attachedpatch-clamp techniques17 were used to examine the functionalexpression of ClC-3 channels in these cells. To eliminate possiblecontamination from endogenous Cl− currents18,19, parallel controlexperiments were carefully performed on untransfected NIH/3T3cells under identical conditions. Under isotonic (300 mOsm per kgH2O) symmetrical Cl− (135 mM) conditions, ClC3-transfectedcells from four of six independently isolated transfected clonesgenerated large outwardly rectifying whole-cell currents (Fig. 1D, a,d) with current densities of 484 6 52 pA pF 2 1 at +80 mV and2 300 6 36 pA pF 2 1 at −80 mV (n ¼ 22). The currents inactivatedat positive potentials (.+80 mV) and reversed ( 2 1:9 6 6 mV,n ¼ 22) near the estimated equilibrium potential of Cl−
(ECl ¼ 0 mV with symmetrical Cl−, 135 mM). In contrast, onlysmall endogenous whole-cell currents could be detected fromuntransfected NIH/3T3 cells under the same conditions(13:4 6 4 pA pF 2 1 at +80 mV and 2 24 6 6 pA pF 2 1 at −80 mV,n ¼ 35, P , 0:001 versus ClC3-transfected cells) (Fig. 1E, a). Theseresults indicate that there is stable and functional expression of thegpClC3 cDNA in the transfected cells.
Because the basally active Cl− current (ICl.b) in heart is regulatedby cell volume10,11, the possible regulation by volume of basallyactive IClC-3 in transfected NIH/3T3 cells was examined by changingthe extracellular osmolarity. When the same ClC-3-transfected cellwas further superfused with hypotonic solution (250 mOsm per kg
Abb. 2 Caravaggio, Der ungläubige Thomas, nach 1601, Öl auf Lein-
Resolvine und Protectine
Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3)
17S-H(p)DHA 17R-H(p)DHA
17S-Resolvin D1-4
17S-(Neuro)Protectin D1
17R-Resolvin D1-4
17R-Protectin D1
COOH
OH
COOH
OH
COOH
O(O)H
COOH
O(O)H
COOH
Acetylated COX-2 15-LOX
Eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3)
18S-H(p)EPE 18R-H(p)EPE
18S-Resolvin E1-2 18R-Resolvin E1-2
COOH
COOH
OH
COOH
OH
COOH
O(O)H O(O)H
COOH
Acetylated COX-2/P450 Acetylated COX-2/P450
Resolvine und Protectine
Docosahexaenoic acid (DHA, 22:6 n-3)
17S-H(p)DHA 17R-H(p)DHA
17S-Resolvin D1-4
17S-(Neuro)Protectin D1
17R-Resolvin D1-4
17R-Protectin D1
COOH
OH
COOH
OH
COOH
O(O)H
COOH
O(O)H
COOH
Acetylated COX-2 15-LOX
Eicosapentaenoic acid (EPA, 20:5 n-3)
18S-H(p)EPE 18R-H(p)EPE
18S-Resolvin E1-2 18R-Resolvin E1-2
COOH
COOH
OH
COOH
OH
COOH
O(O)H O(O)H
COOH
Acetylated COX-2/P450 Acetylated COX-2/P450
Kooperieren!
Gomolka et al. POLM 2011
Kooperieren!
Gomolka et al. POLM 2011
Kooperieren!
Gottschall et al. JLR 2018
Kooperieren!
Aspirin alone and combined with a statin suppresses
eicosanoid formation in human colon tissue
Heike Gottschall,1,* Christoph Schmöcker,
1,*
,† Dirk Hartmann,* Nadine Rohwer,
§
Katharina Rund,** Laura Kutzner,** Fabian Nolte,** Annika I. Ostermann,**,††
Nils Helge Schebb,**
,†† and Karsten H. Weylandt
2,†,§
Department of Gastroenterology,* Sana Klinikum Lichtenberg, Berlin, Germany; Medical Department,† Division of Gastroenterology, Oncology, Hematology, Rheumatology, and Diabetes, Ruppiner Kliniken, Brandenburg Medical School, Neuruppin, Germany; Medical Department,§ Division of Hepatology and Gastroenterology, Campus Virchow-Klinikum, Charité University Medicine, Berlin, Germany; Institute for Food Toxicology,** University for Veterinary Medicine Hannover, Hannover, Germany; and Chair of Food Chemistry,†† Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Wuppertal, Wuppertal, Germany
ORCID ID: 0000-0002-7334-2154 (H.G.)
Gottschall et al. JLR 2018
ClC-3
Resolvins
Bild Caravaggio
Forschung ist Diskurs
Strategieprozess 2025 - zur Diskussion 2410.05.2019
Strategieprozess 2025 - zur Diskussion 2510.05.2019
Kliniker sind oft weniger weniger materiell abhängig von ihrer
Forschung als reine Naturwissenschaftler.
Das gibt auch mehr Freiheit bei Themenauswahl, Bewertung von
Ergebnissen – und Formulieren von Meinungen und
Bewertungen!
Freie Forschung ist ein tolles Privileg des Klinikers!
Strategieprozess 2025 - zur Diskussion 2610.05.2019
• MHB
„Fragt nicht, was euer Land für euch tun kann -fragt, was ihr für euer Land tun könnt.“
• MHB
• =
• Charité
„Fragt nicht, was euer Land für euch tun kann -fragt, was ihr für euer Land tun könnt.“
Vielen [email protected]
Abb. 2 Caravaggio, Der ungläubige Thomas, nach 1601, Öl auf Lein-