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Prostaglandinas:Prostaglandinas:
Kurzrok y Lieb (1930). (EU) Goldblatt (GB) von Euler (Suecia) (1933) Samuelsson, Bergstrom (1962) Eicosanoides:
Derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos.
Vane (1971)
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Prostaglandinas:Prostaglandinas:
TxA2 (1975)
Prostaciclina (1976) Leucotrienos (1983) Misoprostol (Cytotec®)
Alprostadil (Caveryect®)
Epoprostenol (Flolan ®)
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Acido araquidónico
Acidos grasos esenciales
Fosfolípidos
LIPOOXIGENASACICLOOXIGENASA
5-HPETEPgG2
PgH2
PgF2PgE2PgD2
PgI2 TxA2
LTC4
LTD4
LTE4
LTA4
LTA4
5-HETE
CALMODULINACALCIO
FOSFOLIPASA A2
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Prostaglandinas:Prostaglandinas:PropiedadesPropiedades
Tracto gastrointestinal:
Músculo liso• PgE2 – PgF2 Contraen• LT Contraen
Secreción gástrica• PgE2 – PgI2
Inhiben la secreción de ácido clorhídrico – Vasodilatación – Aumento del moco gástrico
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Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedadesSangre:
LTC4 y LTD4 Exudado de plasma a nivel capilar PgE2 – PgD2 Inhibe agregación plaquetaria Prostaciclina Inhibe agregación plaquetaria TxA2 Inductor de la agregación Pks. LTC4 y LTD4 Quimiotaxis de PMN. PgE2 – PgI2 Inhiben la liberación de histamina
PgD2 5-HPETE Favorecen la liberación de
histaminaHETE
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Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedades
Sistema cardiovascular: PgI2 – PgE2 Vasodilatador y aumento del GC TxA2 Vasoconstrictor
Riñón: PgI2 – PgE2 Aumenta el flujo renal TxA2 Disminuye el flujo renal
Sistema Nervioso Central (SNC) PgE2 Produce fiebre a nivel del
hipotálamo
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Pgs: Pgs: PropiedadesPropiedades
Terminaciones nerviosas aferentes: PgE2 Produce dolor
Músculo liso bronquial: LTC4 y LTD4 Potentes broncoconstrictores
Útero PgF2 Contrae PgE2 Contrae --------- relaja PgI2 Relaja
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Fosfolípidos de membrana
Acido araquidónico
Fosfolipasa
Via de la ciclooxigenasa Via de la lipooxigenasa
Leucotrienos
LTA4 LTB4 LTC4 LTD4
LTE4 y HETE
Prostaciclina
Prostaglandinas Tromboxano
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Prostaglandinas y dolorProstaglandinas y dolor
Las prostaglandinas causan dolor si se inyectan por vía intradérmica
La bradiquina y la histamina dan efectos mas inmediatos e intensos
Las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas
Las prostaglandinas amplifican el dolor y tienen resultados mas duraderos
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SalicilatosSalicilatos
Corteza del sauce y del álamo contienen salicilina
Papiro Ebers (1500 ac) Hipocrates (460 - 377 a.c.)
– Alamo para enfermedades oculares– Corteza del sauce para la fiebre y los dolores del
parto. In 1763, El Reverendo Edward Stone reporta a
la Royal Society of London “el exito de la corteza del sauce en la cura de la fiebre”
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SalicilatosSalicilatos
Leroux aisla la salicina (1829)
Pina aisla el Ácido salicílico (1836)
Hoffman sintetiza el ácido acetil salicílico (1860)
Dr. Heinrich Dreser (1899)
A (acetil) spirin (Spireae ulmaria)
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SalicilatosSalicilatos
Absorción en estómago y duodeno Se unen a proteínas (Albúmina) Metabolismo hepático y excreción renal Vida media: 3 – 6 horas Dosis bajas: 1 – 2 g / dia Analgesia Dosis altas: 4 – 5 g / dia Antiinflamatorio Nivel serico: 20 – 30 mg / dl
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AINEsAINEsMecanismos de acciónMecanismos de acción
Inhibición de la enzima Ciclooxigenasa (COX). (Sir John Vane, 1971)
Inhibición de la migración y función de los leucocitos (Integrinas) (CD 11b – CD 18)
Reducción de la producción de radicales libres.
Disminución de la óxido nítrico sintetasa.
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Acido araquidónico
AINE
Protección de la mucosa gástrica
Hemostasis
COX-1“Constitutiva”
COX-2“Inducible”
Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97-120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:1131-1157.
Riñón
Mecanismos de acciMecanismos de accióón de los n de los AINEsAINEs
Prostaglandinas Prostaglandinas
CO2
XX XX
DolorFiebre
Inflamación
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ReaccionesReacciones adversasadversas
Molestias gastrointestinales Alteraciones renales Agravan asma y rinitis alérgica Alteraciones de la función plaquetaria Alteraciones hepáticas Salicismo
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Toxicidad GastrointestinalToxicidad Gastrointestinal
Las erosiones por el uso de AINEs son más comunes en el estómago.
La incidencia de hemorragias y perforación es similar.
Con frecuencia no hay síntomas previos. El riesgo aumenta con la edad y la dosis. La capa entérica ni los supositorios evitan
las erosiones. Uso de Aines selectivos COX-2.
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Síndromes renales asociados con Síndromes renales asociados con AINEsAINEs
1. Insuficiencia renal aguda
2. Daño renal crónico
3. Síndrome nefrótico
4. Nefritis intersticial
5. Alteraciones en el metabolismo del agua
6. Alteraciones en la homeostasis del sodio y del potasio
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Acido Acetilsalicílico (A.A.S.) SALICISMOSALICISMO
Tinnitus – sordera
Hipertermia – sudoración
Hiperventilación
Alcalosis respiratoria
Acidosis respiratoria y metabólica
Convulsión y coma.
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Anti inflamatorios no esteroideosAnti inflamatorios no esteroideos
AINEs No son mas efectivos que el A.A.S. Se toleran mejor Variación individual amplia Los efectos adversos gastrointestinales son los
mas frecuentes Todos tienen efectos adversos renales No hay efecto aditivo al asociarlos Esperar 2 – 3 semanas antes de comprobar
eficacia Alto costo.
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ClasificaciónClasificaciónÁcidos
Salicilatos (Ácido acetilsalicílico) Acético
• Indolacético (Indometacina-sulindaco)• Fenilacético (Diclofenaco)
Enólicos Pirazolonas (Metamizol - Fenilbutazona) Oxicams
(Piroxicam – Tenoxicam – Meloxicam)
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ClasificaciónClasificación Propiónico
(Naproxeno – Ibuprofeno - Flurbiprofeno) Antranílico (Ácido mefenámico) Nicotínico (Clonixinato de lisina)
No ácidos Sulfoanilidas (Nimesulida) Alcanonas (Nabumetona) Paraaminofenoles (Acetaminofen)
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Nuevos aines:Nuevos aines:COXIBSCOXIBS
Derivados tricíclicos de sulfona Etoricoxib (Arcoxia®) Rofecoxib (Vioxx®)
Sulfonamidas Valdecoxib (Valdure®) Celecoxib (Celebra®)
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Relación de Selectividad Relación de Selectividad COX-1/COX-2COX-1/COX-2
Relación COX-1/COX-2
Etoricoxib 106
Rofecoxib 35
Valdecoxib 30
Celecoxib 7,6
Diclofenaco 3
Meloxicam 2
Ibuprofeno 0,06
Acido acetilsalicilico 0,006
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Aines de acción breveAines de acción breve
Acción breve: 2 – 3 horas
AAS (Aspirina® – Rhonal® – Ecotrin®)
Diclofenaco (Voltaren® - Cataflam®)
Ibuprofeno (Motrín® – Advil® – Dorival®)
Indometacina (Indocid®)
Dipirona (Lisalgil® – Neomelubrina®)
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Aines de acción Aines de acción intermediaintermedia
Acción intermedia: 10 – 12 horas
Flurbiprofeno (Ansaid®)
Naproxeno (Naprosyn® – Flanax®)
Sulindaco (Clinoril®)
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Aines de acción Aines de acción prolongadaprolongada
Acción prolongada: Más de 24 horas
Piroxicam (Feldene®)
Tenoxicam (Tilcotil®)
Meloxicam (Mobicox®)
Coxibs
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InteraccionesInteracciones
Warfarina (hemorragias) Quinolonas (convulsiones) Diuréticos de asa (antagonismo) Inhibidores de ECA (hiperkalemia) β-bloqueadores Metotrexato Litio
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IbuprofenoIbuprofeno
Absorción gastrointestinal rápida Nivel plasmático máximo en 1-2 horas Vida media de 2 horas Unión a proteínas plasmáticas (99%) Excreción renal rápida y completa Molestias gastrointestinales (5-15%) Dosis antiinflamatoria 2400 mg/día
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IndometacinaIndometacina
Introducido en 1963 Potente inhibidor de la ciclooxigenasa Dosis: 75-200 mg dividido en tres dosis
Efectos adversos (25 - 50%):CefaleaMareos
Confusión mental
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SulindacoSulindaco
Prodroga Vida media de 18 horas Menor toxicidad renal Dosis:
200 mg bid VO
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DiclofenacoDiclofenaco
Al igual que otros Aines, actúa como antiinflamatorio, analgésico y antipirético.
Se absorbe bien en el tubo digestivo Tmax : 2 – 3 horas
Metabolismo acelerado de primer paso Metabolismo hepático y excreción renal VO – IM – Tópico (Gel) Dosis:
150 mg al día
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OxicamsOxicams
Piroxicam
Tenoxicam
Meloxicam
Vida media larga: 45 horas Una sola dosis diaria Mejor tolerancia que AAS o indometacina
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Derivados del Derivados del Para-aminofenolPara-aminofenol
Fenacetina (1887) – acetaminofén (1893)
Inhibidores débiles de las prostaglandinas Su mayor efecto ocurre a nivel del S.N.C. Absorción rápida y casi total del tracto
gastrointestinal Tmax de 30-60 minutos
T1/2 de 2 horas
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Efectos adversosEfectos adversos
Fenacetina • Metahemoglobinemia• Anemia hemolitica• Nefrotoxicidad
Acetaminofen• Erupciones cutáneas• Necrosis hepática (Mayor de 10 g)