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Holger StarkInstitut für Pharmazeutische ChemieBiozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität
E-Mail: [email protected]
Pharmazieforum 2012Schladming, Österreich
Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden
Restless-Legs-Syndrom
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Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Inhalt
Ø Beschwerden § Häufigkeit, Symptome, Fehldiagnosen
Ø UrsachenØ Therapie
§ symptomatische RLS§ idiopathisches RLS
Ø EmpfehlungenØ Zusammenfassung
Restless-Legs-Syndrom (RLS)„Syndrom der unruhigen Beine“
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„Die häufigste Erkrankung von der
nur wenige gehört haben.“
Ø Langsam progrediente Erkrankung (häufig ab 30. Lebensjahr)
Ø Sensorimotorische neurologische Störung
Ø Eine der häufigsten neurologischen ErkrankungenØ 3 - 15% der Bevölkerung (Kaukasier)(~Migräne, Diabetes)Ø Minderheit Behandlungsbedürftig
Modekrankheit oder tatsächlichehäufige Erkrankung
Restless-Legs-Syndrom (RLS)
Charakteristika• Bewegungszwang
• Unangenehme Gefühlsstörungen
• Unwillkürliche Bewegungen
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RLS - GeschichteThomas Willis 1685Erstbeschreibung der Krankheit (Kaffeegenuss)
Karl Axel Ekbom 1945Benennung als Restless-Legs-Syndrom(Restless limbs (Beine und Arme))
Theodor Wittmaack 1861„Wiederentdeckung“ der Krankheit(Anxietas tibiarum) in Verbindung mit Hysterie
RLS - Sensorimotorische neurologische Störung
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RLS – Symptomatik /Diagnostik
Vier essenzielle SymptomeØ Bewegungsdrang der Beine (selten Arme), begleitet oder
verursacht durch MissempfindungenØ Verschlechterung oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhe
oder bei InaktivitätØ Körperliche Aktivität (z. B. Laufen, Dehnen etc.) bessert den
BewegungsdrangØ Bewegungsdrang und Missempfindungen verschlimmern sich
abends und nachts oder treten erst dann auf (diurnaler / circadianer Verlauf)
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RLS – Symptomatik /Diagnostik
Vier essenzielle Symptome1. Missempfindungen in Beinen mit Bewegungsdrang2. Verschlechterung in Ruhe (tief lokalisierte Parästhesien) 3. Verbesserung bei körperlicher Aktivität4. Verschlechterung am Abend
Zusatzkriterien (supportiv)§ Familienanamnese (Verwandter 1.Grades à 3-5xé)§ Ansprechen auf dopaminerge Therapie (100 mg L-DOPA)
§ Periodische Beinbewegungen (PLMS; 80-90% der RLS-Patienten) (im Wach- oder besonders im Schlafzustand)
8 Bergmann et al. 2005
Subjektiv belastende RLS-Symptomatik
n = 174
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RLS – Lebensqualität (REST Studie)
Ø Schlafmangel, mangelnde SchlafqualitätØ Unfähigkeit zur EntspannungØ Schlechte KonzentrationsfähigkeitØ Eingeschränkte ArbeitsfähigkeitØ ErschöpfungØ SchmerzØ DepressionØ Beziehungsprobleme
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RLS – Auftreten(stark schwankende Zahlenwerte je nach Studie)
Berger et al. Arch Inter Med 2004, 164, 196; Cuellar et al. Diabetes Educator 2008, 34, 218.
Alter [Jahre]
Häufigkeit [%]
18-29 3
30-79 10
>80 19
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RLS bei Kindern
• ca. 1% Inzidenz bei Schulkindern• Wenig epidemiologische Daten
Motorische Unruhe zur Nachtà Fehlinterpretation als
„Wachstumsschmerzen“ oder Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)
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RLS - Einteilung
Idiopathische Form / primäres RLS• Unklare Ursache• Genetische Determinierung (30-90%)
Ø Frühes Auftreten, langsame Progression
Symptomatische Form / sekundäres RLS• Eisendefizit• Hormonschwankungen (Schwangerschaft)• Nierenfunktionsstörungen• Andere Erkrankungen (periphere Neuropathie, Fibromyalgie, RA etc.)
Ø Spätes Auftreten, schwere Symptomatik
Sensorimotorische neurologische Störung
Winkelmann et al. Nat Gen 2007, 39, 1000
autosomal-dominantMEIS1, BTBD9, PTPRD, LBXCOR1/MAP2K5
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Häufigkeit [%]
Ø Eisenmangel 43 Ø Schwangerschaft 27
Ø Rheumatoide Arthritis 25-30 Ø Niereninsuffizienz (Dialyse) 17-40 Ø Diabetes mellitus 7-17 Ø Polyneuropathie 5 Folsäure- und Vit. B12-Mangel Hyper- oder Hypothreose
Symptomatisches RLS - Mögliche Ursachen(sekundäres RLS)
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Ausschluß sekundärer RLS-Formen Laboruntersuchungen • Blutbild: Ferritin (≥50 nm/ml), Transferrin und Serumeisen
• Urämie: Nierenfunktionswerte
• Hyper/Hypo-thyreose: TSH, ggf. Schilddrüsenhormone, Diabetes m.
• Polyneuropathie: Vit. B12 und Folsäure bei klinischem Verdacht
RLS - Diagnostik
Anamnese• Klinische Symptome• Neurologische Befunde• Psychopathologische Befunde
Zusatzuntersuchungen• Elektromyografie/Elektroneurografie• Polysomnografie• Aktigrafie / Immobilisationstest• L-DOPA-Test
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Schmerzsymptome / Bewegungsstörungen • Polyneuropathie• Venöse/arterielle Erkrankungen• Chronische Schmerzsymptomatik (anderer Ätiologie)• Muskel-/Wadenkrämpfe• Einschlafmyoklonien• Psychische Erkrankungen• Neuroleptika-induzierte Akathisie
Schlafstörungen / Tagesmüdigkeit• Schlaf-Apnoe-Syndrom• Periodic Limb Movement (PLM) ohne RLS
RLS - Differenzialdiagnostik
Trenkwalder et al. DGN-Leitlinie zur Diagnose und Therapie des Restless-Legs-Syndroms (RLS)
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Übersicht medikamentöse MaßnahmenØ Eisen (oral/parenteral; langsame Antwort)Ø Dopaminerge Therapie
• L-DOPA (+DC-Inhibitoren) 60-90min Einnahmeabstand zum Essen • Dopaminagonisten
− Ergolinderivate (Pergolid, Cabergolin, Lisurid, Bromocriptin)− Nicht-Ergoline (Pramipexol, Ropinerol, Rotigotin-TTS)
§ Opiate (DihydrocCodein, Oxycodon, Tilidin, Fentanyl-TTS …)
• Antiepileptika (neuropath. Schmerz: Pregabalin/Gabapentin…)
• Benzodiazepine (+ Z-Substanzen)
ICave RLS-induzierende Arzneistoffe:Dopamin-Antagonisten (Neuroleptika, Antidepressiva, H1 …)SSRI, NSRI, MCP, Li …
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Stammganglien und A11 (dorsoposteriorer Hypothalamus)
Keine strukturellen Veränderungen
Übererregbarkeit supraspinaler SystemeKeine Neurodegeneration (vs. M. Parkinson)
RLS – Dopaminerges System
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RLS - Eisen/Dopamin-Beziehung
Zytosolisches Eisen ê
Tyrosin-Hydroxylase é
3-O-Methyl-dopa é Dopamin é
Dopamin-Transporter ê
Dopamin-D2-like-Rezeptoren (D2/3) ê
präsynaptisch
extra- zellulär
postsynaptisch
Zirkadianer RhythmusAbendliche Abnahme der Dopaminspiegelreduziert Eisenspiegel
(Körpertemperatur↓)
Salas et al. Curr Opin Neurol 2010, 23. 401
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behandlungsbedürftig(medikamentös)
Restless-Legs-Syndrom
1. Wahldopaminerge
Therapie
L-DOPA(+DC-Inh.)
Dopamin-agonist
unverträglich
alle Formen
leicht - mittel
auch
in Kombination
mittel - schwer
Medikamentöse Maßnahmen
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behandlungsbedürftig(medikamentös)
Restless-Legs-Syndrom
1. Wahldopaminerge
Therapie
L-DOPA(+DC-Inh.)
Dopamin-agonist
unverträglich
alle Formen
leicht - mittel auch in
Kombination
mittel - schwer
Medikamentöse Maßnahmen
Dopaminerge Therapie
Wirkstoff Initial [mg] Tägl. t1/2 [h]L-DOPA 50 100-200 0,5(+Carbidopa/Benserazid)
Ropinerol 0,25 0,5-3,0 6Pramipexol 0,125 0,5-1,5 8-12Rotigotin TTS 1,0 0,5-3,0 (Lagerung: 8 °C; UCB/Bayer Zweitmarke Leganto/Neupro)
Pergolid 0,025 0,5(IHerzklappenfibrose)7-16
Cabergolin 0,5 2,0-3,0 (5-HT2B “ ) 65Erg
ot
N
on-E
rgot
Gefahr AugmentationParadoxe
Therapieantwort
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Gefahr AugmentationParadoxe
Therapieantwort
Weniger EffektVerschlimmerung(„Vermehrung“)
Mehr Wirkstoff
Medikamentöse MaßnahmenDopaminerge Therapie - Augmentation
• Verstärkung der Symptomatik• Auch tagsüber• Zusätzliche Körperteile
Auftreten einer Augmentation erfordert zumeist Umstellung der Therapie (z.B. Opiate)
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behandlungsbedürftig(medikamentös)
Restless-Legs-Syndrom
1. Wahldopaminerge
Therapie
L-DOPA(+DC-Inh.)
Dopamin-agonist
unverträglich
alle Formen
leicht - mittel auch in
Kombination
mittel - schwer
Medikamentöse Maßnahmen
Dopaminerge Therapie Risiko
Wirkstoff Augmentation max. DosisL-DOPA +++ <300mg/d(+Carbidopa/Benserazid) bis 72%
Ropinerol + 4 mgPramipexol + 0-39% 0,75mgRotigotin ? 1-7% 4 mg
Pergolid + 0-27% 1,5mgCabergolin ? 4 mg
Gefahr AugmentationDosierung
So niedrig wie möglich,so hoch wie nötig!
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behandlungsbedürftig(medikamentös)
Restless-Legs-Syndrom
Kombinationstherapie
schwerste Fälle
1. Wahldopaminerge
Therapie
L-DOPA (+DC-Inh.)
Dopamin-agonist
unverträglich unverträglich
alle Formen
leicht - mittel auch in
Kombination
mittel - schwer
3. WahlAusweich-
medikamente
AntikonvulsivaGabapentin
Clonazepam↓
CarbamazepinClonidin
Valproinsäure
unverträglich
2. WahlTherapie mit
Opiaten
kurzwirkendeOpiate
langwirkendeOpiate
unverträglich
leicht - mittel schwer
Medikamentöse Maßnahmen
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Nicht-medikamentöse Maßnahmen
Präventive Maßnahmen:Ø Vermeidung von Koffein, Alkohol, NikotinØ Vermeidung begünstigender Medikamente:
Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Promethazin), Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine) tri- und tetrazykl. Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) Opiatantagonisten (z.B. Naloxon), zentrale H1-Antihistaminika (1. Generation), SSRI, Lithium+, Cimetidin, β-Blocker, Ca2+-Antagonisten,
Ø Aktive Tagesgestaltung (ohne Schlafphasen)Ø Schlafhygiene (Rituale)
Möglich:Domperidone
BupropionReboxetinDuloxetin
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Nicht-medikamentöse Maßnahmen
Symptomatische Maßnahmen:Ø Ausgefüllte TagesaktivitätØ Bewegung mit Walken/StrechingØ MassageØ Heiße/Kalte Bäder (Wandern auf kaltem Boden)Ø Vermeidung von Ruhe-Entspannungen (autogenes Training)
Ø Kognitives VerhaltenstrainingØ Akzeptanz der Erkrankung
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Gabapentin Enacarbil (Horizant®) Phase IIIGabapentin-Prodrug für 1x tägl. 600 mg Applikation1200 mg/d IRLS score 24 à 6 (1a, 80% responder)uAW: Benommenheit, Schläfrigkeit (keine Augmentation)Kein direkter Vergleich mit DA-TherapieFDA approval 4/2011 mittleres – schweres RLS
Pregabalin (Lyrica®)P/Q-Typ-Ca2+-Kanäle
Gabapentin (z.B. Neurontin®)L-Typ-Ca2+-Kanäle, glutamaterge HemmungInd.: Epilepsie und neuropathischer Schmerz
RLS - Pipeline-Substanzen
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• Verkanntes Krankheitsbild• Häufige neurologische Erkrankung (genetische Faktoren)• Vier essenzielle Kriterien
(Bewegungsdrang/Mißempfinden, Ruhe L, Bewegung J, zirkadianer Rhythmus ¿)
• Selten kausal therapierbar (symptomatisches RLS)• Symptomatische Therapie (idiopathisches RLS)
• Dopaminerge Therapie 1. Wahl (Augmentation)• Off-Label-Alternativen: Opioide, Antikonvulsiva …
RLS - Zusammenfassung
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Selbsthilfegruppe Restless-legs-SyndromRLS Dachverband, Landesstelle SteiermarkAnna Zechner Dorfstraße 1278072 Gössendorf/Graz
Du denkst, Du hast Probleme? Ich habe RLS in jedem Bein!
RLS-Zulassung Österreich:L-DOPA (Restex®, Retard)Pramipexol (Sifrol®)Cabergolin (Cabaseril®)Pergolid (Permax®)
Ropinirol (Requip®) off-label (Adartrel® nicht verfügbar)